PharmacocinétiqueAbsorption
Le paricalcitol est bien résorbé. Après administration orale de 0,24 µg de paricalcitol/kg à des sujets adultes sains, la biodisponibilité absolue moyenne s'est élevée à environ 72 %, la concentration plasmatique maximale (Cmax), le temps avant obtention de la Cmax (tmax) et l'aire sous la courbe concentration – temps (ASC0-∞) ont été respectivement de 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml), 3 heures et 5,25 ng x h/ml (12,60 pmol x h/ml).
La biodisponibilité absolue moyenne du paricalcitol chez les patients sous hémodialyse et sous dialyse péritonéale est de 79 % et 86 % respectivement, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance 95 % de 93 % et 112 % respectivement. Une étude de l'impact de l'ingestion d'aliments, réalisée sur des sujets sains, a montré l'absence de modification de la Cmax et de l'ASC0-∞ en cas d'administration de paricalcitol avec un repas riche en lipides comparativement à l'administration à jeun. Les Zemplar capsule molles peuvent donc être prises au moment des repas ou en dehors des repas.
La Cmax et l'ASC0-∞ du paricalcitol ont augmenté proportionnellement à la dose dans une plage de doses de 0,06 à 0,48 µg/kg chez des sujets sains. Après plusieurs administrations à des sujets sains tous les jours ou trois fois par semaine, la concentration à l'état d'équilibre a été atteinte en sept jours et elle est restée constante dans le temps.
Distribution
Le paricalcitol présente une forte liaison, non saturable, aux protéines plasmatiques dans la plage des doses (>99 %). Le volume de distribution à l'état d'équilibre chez le sujet adulte sain est d'environ 34 l après administration de 0,24 µg/kg. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale exigeant une hémodialyse et une dialyse péritonéale, le volume de distribution moyen atteint environ 31 à 35 l après une dose de 0,24 µg/kg de paricalcitol administrée par voie intraveineuse.
Métabolisme
Après administration orale d'une dose de 0,48 µg/kg de 3H-paricalcitol, la substance initiale subit un métabolisme important, seulement 2 % de la dose administrée étant excrétée sous forme intacte dans les fèces et la substance initiale n'étant pas détectée dans l'urine. Environ 70 % de la radioactivité a été excrétée via les fèces et 18 % dans l'urine. L'exposition systémique est majoritairement due à la substance initiale. Deux métabolites non significatifs comparativement au paricalcitol ont pu être détectés dans le plasma humain. L'un des métabolites est le 24(R)-hydroxyparicalcitol; l'autre n'a pas pu être identifié. Le 24(R)-hydroxyparicalcitol a présenté une activité pharmacologique moins importante que le paricalcitol du point de vue de l'inhibition de la PTH dans un modèle in vivo de rat.
Les données in vitro montrent que le paricalcitol est métabolisé par différentes enzymes hépatiques et non hépatiques, y compris le CYP24 et le CYP3A4 mitochondriaux et UGT1A4. Les métabolites détectés incluent les produits de la 24-R-hydroxylation ainsi que de la 24,28-dihydroxylation et de la glucuronidation directe.
Élimination
Chez des sujets adultes sains, la demi-vie d'élimination du paricalcitol a été de 5 à 7 heures dans une plage de doses de 0,06 à 0,48 µg/kg. Les procédés d'hémodialyse n'ont pas d'impact important sur l'élimination du paricalcitol.
Cinétique pour certains groupes de patients
Groupes d'âge
Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible à ce jour pour les patients de plus de 65 ans.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique d'une dose unique de 3 µg de paricalcitol a été examinée chez des enfants et des adolescents de 10 à 16 ans atteints d'IRC de stade 3 (n = 6) et de stade 4 (n = 6). Chez les enfants et les adolescents atteints d'IRC de stade 3, la Cmax était de 0,12 ± 0,06 ng/ml et l'ASC0-∞ de 2,63 ± 0,76 ng•h/ml. Chez les enfants et les adolescents atteints d'IRC de stade 4, la Cmax était de 0,14 ± 0,05 ng/ml et l'ASC0-∞ de 3,12 ± 0,91 ng•h/ml. La t1/2 du paricalcitol était de 13,3 ± 4,3 heures chez les enfants et les adolescents atteints d'IRC de stade 3 et de 15,2 ± 4,4 heures chez ceux qui étaient atteints d'IRC de stade 4.
Les valeurs Cmax, ASC et t1/2 du paricalcitol étaient similaires chez les enfants et les adolescents de 10 à 16 ans atteints d'IRC de stade 3 ou 4. Une analyse pharmacocinétique de population montre que la pharmacocinétique du paricalcitol chez les enfants et les adolescents atteints d'IRC de stade 5 semble comparable à celle observée chez les enfants et les adolescents atteints d'IRC de stade 3 ou 4.
Sexe
Dans la plage de doses comprise entre 0,06 et 0,48 µg de paricalcitol par kilogramme de poids corporel, aucune différence n'a pu être constatée concernant les paramètres pharmacocinétiques entre l'homme et la femme.
Insuffisance hépatique
Au cours d'une étude réalisée avec Zemplar solution pour injection, la disponibilité du paricalcitol à une dose de 0,24 µg/kg de poids corporel a été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (n = 5) ainsi que chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (n = 5) et chez des patients sains ayant une fonction hépatique normale (n = 10).
La fraction de paricalcitol non lié, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, est approximativement identique à celle observée chez les sujets sains. Il n'est donc pas nécessaire d'adapter la dose pour ce groupe de patients. Il n'existe aucune donnée de pharmacocinétique pour les patients atteints d'insuffisance hépatique grave.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du paricalcitol après administration d'une seule dose par voie orale a été étudiée dans les groupes de patients suivants: patients atteints d'IRC de stade 3 ou d'une limitation modérée de la fonction rénale (n = 15, VFG = 36,9 à 59,1 ml/min/1,73m²) et d'IRC de stade 4 ou de limitation importante de la fonction rénale (n = 14, VFG = 13,1 à 29,4 ml/min/1,73m²). Comme pour la 1,25-dihydroxy-vitamine D3 endogène, les paramètres pharmacocinétiques du paricalcitol après administration orale ont été influencés de manière significative par l'insuffisance rénale. Voir tableau 9. Comparativement aux sujets sains, les patients atteints d'IRC de stade 3 ou 4 ont présenté une clairance rénale réduite et une demi-vie plus longue du paricalcitol.
Tableau 9: Comparaison des moyennes ± écart-types des paramètres pharmacocinétiques chez des patients présentant une insuffisance rénale à divers degrés de gravité et chez des sujets sains
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Paramètre
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Sujets sains
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IRC stade 3
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IRC stade 4
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n
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25
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15
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14
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Dose (µg/kg)
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0,240
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0,047
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0,036
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Cl/F (l/h)
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3,6 ± 1,0
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1,8 ± 0,5
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1,5 ± 0,4
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t½(h)
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5,9 ± 2,8
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16,8 ± 2,6
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19,7 ± 7,2
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fu* (%)
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0,06 ± 0,01
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0,06 ± 0,01
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0,07 ± 0,02
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* Mesure effectuée à une concentration de 15 nM de paricalcitol.
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Après administration de Zemplar capsules molles, le profil pharmacocinétique du paricalcitol est comparable chez les patients atteints d'IRC de stade 3 et de stade 4. En dehors des recommandations posologiques, aucune autre adaptation supplémentaire de la dose n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
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