Composition

Principes actifs
Paricalcitol.
Excipients
Capsules molles 1 µg: triglycérides à chaîne moyenne, butylhydroxytoluène (E321), éthanol anhydre (0.71 mg/capsule molle), gélatine, glycérole, dioxyde de titane (E 171), oyxde de fer noir (E 172), eau purifiée, encre d'impression: propylèneglycol (E1520), oxyde de fer noir (E 172), polyvinylacétate phtalate, macrogol 400, solution d'hydroxyde d'ammonium 28%.
Capsules molles 2 µg: triglycérides à chaîne moyenne, butylhydroxytoluène (E321), éthanol anhydre (1.42 mg/capsule molle), gélatine, glycérole, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172), oyxde de fer jaune (E 172), eau purifiée, encre d'impression: propylèneglycol (E1520), oxyde de fer noir (E 172), polyvinylacétate phtalate, macrogol 400, solution d'hydroxyde d'ammonium 28%.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique en phase de pré-dialyse (stades 3 et 4 de l'insuffisance rénale chronique (IRC), traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale (stade 5 de l'IRC) et traitement chronique par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes
Insuffisance rénale chronique (IRC des stades 3 et 4)
Les Zemplar capsule molles doivent être prises une fois par jour tous les jours ou trois fois par semaine, c'est-à-dire tous les deux jours.
Les Zemplar capsule molles peuvent être prises au moment des repas ou en dehors des repas.
Dose initiale
La dose initiale de Zemplar capsules molles dépend de la concentration sérique initiale d'hormone parathyroïdienne intacte (PTHi) en unités métriques (pg/ml). Lorsque la concentration de PTHi est donnée en unités SI, ou pour convertir les unités métriques en unités internationales, utiliser le facteur de conversion ci-dessous:
PTHi (pg/ml) = PTHi (pmol/l)/0,11.

Détermination de la dose
La posologie de Zemplar capsules molles doit être adaptée individuellement en fonction de la concentration sérique et plasmatique d'hormone parathyroïdienne. La concentration sérique de calcium et de phosphore doit être étroitement surveillée.
Le tableau 2 présente le processus de détermination de la dose:

Au début du traitement avec Zemplar capsules molles ou pendant les phases d'adaptation de la dose, en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs forts du CYP 3A, la concentration sérique de calcium doit être étroitement surveillée. En cas d'apparition d'une hypercalcémie cliniquement significative ou d'une augmentation prolongée du produit calcium x phosphore (Ca x P) à un niveau supérieur à 55 mg²/dl2 (plus de 4,4 mmol²/l²), la dose de chélateur du phosphate doit être réduite en fonction du calcium, ou l'administration du chélateur du phosphate doit être interrompue. Il est également possible de diminuer la dose de Zemplar capsules molles ou d'interrompre provisoirement leur administration. Le passage à un chélateur du phosphate ne contenant pas de calcium peut aussi être envisagé. En cas d'interruption de l'administration de Zemplar capsules molles, le traitement doit être recommencé à une dose plus faible jusqu'à ce que la concentration sérique de calcium et le produit calcium x phosphore se trouvent à nouveau dans une plage de valeurs normale.
Insuffisance rénale chronique (IRC de stade 5)
Les Zemplar capsule molles doivent être prises chaque jour ou trois fois par semaine (c'est-à-dire tous les deux jours).
Les Zemplar capsule molles peuvent être prises au moment des repas ou en dehors des repas.
Dose initiale
La dose initiale de Zemplar capsules molles dépend de la concentration sérique initiale d'hormone parathyroïdienne intacte (PTHi) (pg/ml)/60 [(pmol/l)7]. Lorsque la concentration de PTHi est donnée en unités SI, ou pour convertir les unités métriques en unités internationales, utiliser le facteur de conversion ci-dessous:
PTHi (pg/ml) = PTHi (pmol/l)/0,11.
Détermination de la dose
La posologie de Zemplar capsules molles doit être adaptée individuellement en fonction des concentrations sériques d'hormone parathyroïdienne, de calcium et de phosphore. Les recommandations pour la détermination de la dose de Zemplar capsules molles s'appuient sur la formule suivante:

Au début du traitement avec Zemplar capsules molles, pendant les phases d'adaptation de la dose ou lors d'une administration concomitante d'inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A, les concentrations sériques de calcium et de phosphore doivent être étroitement surveillées. En présence d'une augmentation du taux de calcium hors de la normale ou d'une augmentation du produit des taux sériques de calcium et de phosphore (Ca x P) à un niveau accru, chez les patients qui prennent des chélateurs du phosphate à base de calcium, la dose de chélateur du phosphate doit être réduite, ou l'administration doit être suspendue. Le passage à un chélateur du phosphate ne contenant pas de calcium peut aussi être envisagé. Si le taux sérique de calcium (plus de 11 mg/dl [>2,8 mmol/l]), la concentration de phosphore ou le produit Ca x P (>70 mg2/dl2 [5,6 mmol2/l2 ]) sont élevés, la dose de Zemplar capsules molles doit être réduite de 2 à 4 microgrammes sous la dose calculée en fonction de la concentration actuelle de PTHi (PTHi/60 (pg/ml) ou [PTHi/7 (pmol/l)]). Si des ajustements supplémentaires de la posologie sont nécessaires, il faut encore réduire la dose de Zemplar capsules molles ou suspendre son administration jusqu'à ce que les paramètres en questions soient revenus à la normale visée.
Lorsque les taux de PTHi se rapprochent des valeurs normales souhaitées, de petites adaptations individuelles de la dose peuvent être nécessaires pour stabiliser le taux de PTHi. Si les taux sériques de PTHi, de calcium et de phosphore sont contrôlés moins d'une fois par semaine, il est éventuellement indiqué de choisir une plus faible dose initiale et de procéder à une adaptation plus progressive de la dose.
Dans les études cliniques, la posologie moyenne du paricalcitol pendant la première semaine de traitement a été de 3 x 11,2 µg. La posologie moyenne de la semaine suivante a été de 6,3 µg par dose. La dose maximale administrée et tolérée a été de 32 µg.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.
Patients âgés
Aucune différence générale n'a pu être constatée en matière de sécurité ni d'efficacité d'un traitement par Zemplar capsules molles chez le patient âgé. On ne peut cependant pas exclure que les sujets âgés puissent être plus sensibles au médicament.
Enfants
L'efficacité et la sécurité de Zemplar capsules molles n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 10 ans.
IRC de stades 3 et 4 (patients de 10 à 16 ans ou plus âgés)
Dose initiale
La dose initiale recommandée de Zemplar capsules molles est de 1 µg trois fois par semaine, sans dépasser une fréquence d'administration d'une prise tous les deux jours.
Détermination de la dose
Les posologies suivantes doivent être adaptées au cas par cas en fonction des concentrations de PTHi et des taux sériques de calcium et de phosphate, de sorte à atteindre une concentration de PTHi comprise entre 35 et 70 pg/ml (IRC de stade 3) ou comprise entre 70 et 110 pg/ml (IRC de stade 4).
La dose de paricalcitol peut être augmentée par paliers de 1 µg à intervalles de 4 semaines en maintenant le rythme d'administration d'une dose 3 fois par semaine. La dose peut être réduite de 1 µg à tout moment et le traitement des patients recevant une dose de 1 µg peut être arrêté à tout moment. La dose maximale administrée dans le cadre de l'étude clinique était de 7 µg par prise.
IRC de stade 5 (patients de 10 à 16 ans ou plus âgés)
Dose initiale
La dose initiale recommandée de Zemplar capsules molles en microgrammes dépend du taux initial de PTHi; elle est calculée selon la formule (pg/ml)/120 en arrondissant le résultat vers la bas au nombre entier le plus proche. La dose est administrée trois fois par semaine sans dépasser une fréquence d'administration d'une dose tous les deux jours.
Détermination de la dose
Les posologies suivantes doivent être adaptées au cas par cas en fonction des concentrations de PTHi et des taux sériques de calcium et de phosphate, de sorte à atteindre une concentration de PTHi comprise entre 150 et 300 pg/ml.
La dose de paricalcitol peut être augmentée par paliers de 1 µg à intervalles de 4 semaines en maintenant le rythme d'administration d'une dose 3 fois par semaine. En fonction des besoins du patient, on peut à tout moment réduire la dose par paliers de 2 µg ou arrêter le traitement. La dose maximale administrée dans le cadre de l'étude clinique était de 13 µg par prise.

Contre-indications

Zemplar ne doit pas être administré aux patients atteints d'hypercalcémie ou présentant des signes de toxicité liée à la vitamine D.
Une hypersensibilité à l'une des substances actives ou à l'un des excipients cités dans la composition constitue également une contre-indication.

Mises en garde et précautions

Un surdosage aigu de paricalcitol peut entraîner une hypercalcémie et nécessite une prise en charge d'urgence.
Une inhibition excessive de l'hormone parathyroïdienne peut entraîner hypercalcémie, hypercalciurie ou hyperphosphatémie et provoquer une ostéopathie liée à un faible renouvellement osseux. Une hypercalcémie aiguë peut favoriser des troubles du rythme cardiaque et des crises convulsives. L'hypercalcémie chronique peut avoir pour conséquence une calcification généralisée dans les vaisseaux et le tissu conjonctif. Il est important de surveiller les patients et de procéder à une adaptation individuelle de la dose.
Si l'on observe, chez un patient recevant un chélateur du phosphate contenant du calcium, une hypercalcémie cliniquement significative, il convient de réduire la dose du chélateur du phosphate ou d'en interrompre l'administration.
Chez les patients encore non dialysés, le paricalcitol peut augmenter la créatinine sérique, comme d'autres activateurs du récepteur de la vitamine D. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) s'en trouvera diminué sans modification du DFG absolu.
Aucune étude à long terme n'a été réalisée pour examiner l'impact du paricalcitol sur l'évolution de l'insuffisance rénale. Il n'existe pas d'études contrôlées à long terme utilisant des critères d'évaluation cliniques robustes comme la mortalité ou l'ostéose parathyroïdienne.
Une Zemplar capsule molle 1 µg contient 0.71 mg d'alcool (éthanol) et une Zemplar capsule molle 2 µg contient 1.42 mg d'alcool (éthanol). La quantité en une capsule molle de ce médicament équivaut à moins de 1 ml de bière ou 1 ml de vin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.

Interactions

Le paricalcitol ne devrait pas inhiber la clairance des substances métabolisées par le CYP1A2, le CYP2A6, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2D6, le CYP2E1 ou le CYP3A ni augmenter la clairance des substances métabolisées par le CYP2B6, le CYP2C9 ou le CYP3A.
Une étude d'interaction portant sur des doses multiples de kétoconazole et de capsules de paricalcitol a montré que le kétoconazole double approximativement l'ASC0-∞ du paricalcitol. Comme le paricalcitol est partiellement métabolisé par le CYP3A et que le kétoconazole est connu comme étant un inhibiteur fort du CYP3A, il convient d'être prudent lors de l'administration simultanée de paricalcitol et de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs forts du CYP3A.
Les médicaments contenant du phosphate ou les préparations analogues à la vitamine D ne doivent pas être pris en même temps que Zemplar capsules molles, car il existe un risque accru d'hypercalcémie et d'une élévation du produit Ca x P.
La toxicité des digitaliques étant renforcée par l'hypercalcémie, quelle qu'en soit la cause, il convient d'être prudent lorsque l'on prescrit des préparations contenant des digitaliques en même temps que Zemplar capsules molles.
L'administration simultanée de fortes doses de médicaments contenant du calcium ou de diurétiques thiazidiques avec Zemplar capsules molles peut augmenter le risque d'hypercalcémie.
Les médicaments à base de magnésium (notamment les antiacides) ne doivent pas être pris en même temps que Zemplar capsules molles, car une hypermagnésémie peut survenir.
Les médicaments à base d'aluminium (notamment les antiacides et chélateurs du phosphate) ne devraient pas être pris constamment avec Zemplar capsules molles, car il peut en résulter une hyperaluminémie sanguine et une toxicité osseuse liée à l'aluminium.
Les médicaments qui influencent l'absorption intestinale des vitamines liposolubles, tels que la cholestyramine, peuvent interférer avec l'absorption de Zemplar capsules molles.

Grossesse, allaitement

Aucune donnée clinique concernant l'administration de ce médicament aux femmes enceintes n'est disponible.
Des études expérimentales réalisées sur l'animal ont montré des signes de toxicité indirecte à des doses maternotoxiques avec des effets sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement du fœtus et/ou le développement post-natal. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Zemplar ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf dans le cas où le traitement est absolument nécessaire.
En l'absence de données concernant le passage du paricalcitol dans le lait maternel, il convient de ne pas allaiter pendant un traitement par Zemplar capsules molles.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude pertinente n'a été réalisée. On peut cependant supposer que la prise de paricalcitol n'aura pas d'effet considérable sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

IRC des stades 3 et 4
Études pivots chez les adultes
La sécurité de Zemplar capsules molles a été étudiée sur 220 patients atteints d'IRC de stade 3 et 4 au cours de trois études cliniques multicentriques en double aveugle, contrôlées par placebo, durant chacune 24 semaines.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le groupe de patients traités par le paricalcitol et le groupe placebo en matière d'incidence d'hypercalcémie (Zemplar capsules molles 2/106 (2 %) contre placebo 0/111 (0 %), p = 0,237) ni en matière d'incidence d'élévation du produit calcium x phosphate (Zemplar capsules molles 13/16 (12 %) contre placebo 7/111 (6 %), p = 0,161).
L'événement indésirable le plus souvent observé en relation avec Zemplar a été une éruption cutanée (chez 2 % des patients).
Tous les effets indésirables (cliniques et biologiques) pouvant être liés à l'administration du paricalcitol sont présentés dans le tableau 3 par fréquence.
Fréquence: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (< 1/10, ≥ 1/100); occasionnel (< 1/100, ≥ 1/1000); rare (< 1/1000, ≥ 1/10'000); très rare (< 1/10'000, cas isolés inclus).

Étude réalisée chez les enfants et les adolescents
La sécurité des capsules de paricalcitol a été évaluée dans une étude clinique multicentrique chez des patients âgés de 10 à 16 ans qui présentaient une IRC de stade 3 ou 4. Au cours de la phase en aveugle de 12 semaines, 18 patients au total ont reçu des capsules de paricalcitol et 18 patients ont reçu un placebo. Cette phase a été suivie d'une phase en ouvert au cours de laquelle 29 patients au total ont reçu du paricalcitol.
Le tableau 4 présente tous les effets indésirables (cliniques ou biologiques) pour lesquels un lien avec le paricalcitol a été considéré comme étant au moins possible. Les effets indésirables sont indiqués par fréquences et par classes de systèmes d'organes selon la classification MedDRA. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: Fréquence: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); occasionnel (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10'000, < 1/1000); très rare (< 1/10'000, cas isolés inclus).

*Une hypercalcémie a été observée chez 5,6 % (1/18) des patients traités par le paricalcitol au cours de la phase en aveugle de l'étude clinique et chez 10,3 % (3/29) des patients traités par le paricalcitol au cours de la phase en ouvert. L'hypercalcémie était définie comme une élévation du taux sérique de calcium de >10,2 mg/dl (2,55 mmol/l) s'étant produite au moins deux fois de suite.
IRC de stade 5
Études pivots chez les adultes
La sécurité de Zemplar capsules molles a été étudiée chez 88 patients atteints d'IRC de stade 5 dans une étude clinique multicentrique de 12 semaines effectuée en double aveugle avec contrôle contre placebo.
Aucune différence statistiquement significative n'a été constatée entre le groupe sous paricalcitol et le groupe sous placebo en ce qui concerne l'incidence d'hypercalcémie (Zemplar capsules molles 1/61 (2 %) versus placebo 0/26 (0%), p = 0,999) ou l'incidence d'une valeur accrue du produit Ca x Ph des taux de calcium et de phosphore (Zemplar capsules molles 6/61 (10%) versus placebo 1/26 (4%), p = 0,669).
Aucune différence statistiquement ou cliniquement significative n'a été constatée entre Zemplar capsules molles et le placebo pour l'incidence ou la nature des effets indésirables. La proportion de patients ayant quitté l'étude prématurément en raison d'effets indésirables a été de 7 % aussi bien dans le groupe sous paricalcitol que dans le groupe sous placebo.
Tous les effets indésirables (cliniques et biologiques) pouvant être liés à l'administration du paricalcitol sont présentés dans le tableau 5 par fréquence.
Fréquence: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (< 1/10, ≥ 1/100); occasionnel (< 1/100, ≥1/1000); rare (< 1/1000, ≥ 1/10'000); très rare (< 1/10'000, cas isolés inclus).

Étude réalisée chez les enfants et les adolescents
La sécurité des capsules de paricalcitol a été évaluée dans une étude clinique multicentrique de 12 semaines, réalisée en ouvert avec un seul bras d'étude, chez 13 patients âgés de 10 à 16 ans qui présentaient une IRC de stade 5 et étaient traités par dialyse péritonéale ou par hémodialyse.
Le tableau 6 présente tous les effets indésirables (cliniques ou biologiques) pour lesquels un lien avec le paricalcitol a été considéré comme étant au moins possible. Les effets indésirables sont indiqués par fréquences et par classes de systèmes d'organes selon la classification MedDRA. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); occasionnel (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10'000, < 1/1000); très rare (< 1/10'000, cas isolés inclus).

*Une hypercalcémie – définie comme une élévation du taux sérique de calcium de >10,2 mg/dl (2,55 mmol/l) s'étant produite au moins deux fois de suite – a été observée chez 23 % (3/13) des patients.
Effets indésirables issus de l'expérience post-marketing et des études cliniques post-marketing
Les effets indésirables additionnels suivants ont été observés dans le cadre de l'expérience post-marketing. Les effets indésirables sont présentés par classes d'organes.

Dans une étude clinique hors indication au cours de laquelle du paricalcitol a été administré à doses élevées, une incidence plus élevée de l'hypercalcémie (p = 0,002) ainsi qu'une élévation plus prononcée du produit calcium x phosphore par rapport à la valeur initiale (p < 0,001) ont été rapportées dans le bras paricalcitol par rapport au bras placebo.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage aigu de paricalcitol peut provoquer hypercalcémie, hypercalciurie, hyperphosphatémie et inhibition excessive de l'hormone parathyroïdienne. La prise de fortes doses de calcium et de phosphate avec les Zemplar capsules molles peut avoir des effets similaires.
Le traitement d'un surdosage accidentel aigu de Zemplar capsules molles inclut principalement des mesures de soutien. Lorsqu'un surdosage de paricalcitol est détecté rapidement, la poursuite de l'absorption du médicament peut être limitée en faisant vomir le patient ou par un lavage d'estomac. Lorsque le médicament a déjà passé l'estomac, on peut tenter d'accélérer l'élimination du médicament dans les selles en administrant une huile minérale. Il est recommandé de pratiquer une évaluation continue des électrolytes sériques (entre autres le calcium), d'évaluer le taux d'excrétion rénale du calcium et d'évaluer d'éventuelles modifications à l'électrocardiogramme liées à une hypercalcémie. Cette surveillance revêt une importance décisive pour les patients sous digitaliques.
Une éventuelle supplémentation en calcium doit être interrompue et un régime pauvre en calcium doit être prescrit. En raison de l'action pharmacologique relativement courte du paricalcitol, il n'est généralement pas nécessaire de prendre d'autres mesures.
Une hypercalcémie grave peut être traitée par administration de phosphate et de corticostéroïdes ainsi que par une diurèse forcée.
La dialyse n'élimine toutefois pas complètement le paricalcitol.

Propriétés/Effets

Code ATC
H05BX02
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le paricalcitol est un analogue synthétique biologiquement actif de la vitamine D de calcitriol, présentant des modifications chimiques de la chaîne latérale (D2) et du cycle A (19-nor). Des études précliniques et in vitro ont montré que l'action biologique du paricalcitol est fondée sur la liaison au récepteur de la vitamine D (RVD) qui entraîne une activation sélective des processus dépendant de la vitamine D. Il a été montré que la vitamine D et le paricalcitol diminuent la concentration de PTH par inhibition de la synthèse et de la sécrétion de la PTH.
L'hyperparathyroïdie secondaire se caractérise par une augmentation de l'hormone parathyroïdienne (PTH) liée à des concentrations insuffisantes de vitamine D active. Pour se lier aux récepteurs de la vitamine D (RVD) et les activer, la vitamine D doit subir deux hydroxylations successives dans le foie et dans les reins. L'activateur endogène du RVD, le calcitriol (vitamine D activée), est une hormone qui se lie aux RVD à proximité de la glande surrénale, de l'intestin, du rein et des os, ce qui maintient la fonction de la PTH ainsi que l'homéostasie du calcium et du phosphate; le calcitriol se lie aussi à des RVD présents dans de nombreux autres tissus: prostate, endothélium, cellules du système immunitaire, etc.
L'activation des RV D est essentielle au bon développement et à l'entretien des os. Dans les maladies rénales, l'activation de la vitamine D est réduite. L'élévation de la PTH qui en résulte entraîne une hyperparathyroïdie secondaire et un trouble de l'homéostasie du calcium et du phosphate. La diminution de la concentration de calcitriol et l'élévation de la PTH qui en résulte, qui précèdent souvent un trouble des concentrations de calcium et de phosphate, ont un impact sur la vitesse de renouvellement osseux et peuvent entraîner une ostéodystrophie rénale.
Efficacité clinique
Stade 3 et 4 de l'IRC
Études pivots chez les adultes
La sécurité et l'efficacité de Zemplar capsules molles ont été étudiées chez 220 patients aux stades 3 et 4 d'IRC dans trois essais cliniques multicentriques de 24 semaines chacun en double aveugle contrôlés contre placebo.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le groupe de patients sous paricalcitol et le groupe placebo, ni quant à l'incidence d'hypercalcémie (Zemplar capsules molles 2/106 (2%) contre placebo 0/111 (0%), p=0,237) ni concernant l'incidence d'une élévation du produit calcium x phosphore (Zemplar capsules 13/106 (12%) contre placebo 7/111 (6%), p=0,161).
Études réalisées chez les enfants et les adolescents
La sécurité et l'efficacité des capsules de paricalcitol ont été évaluées dans une étude multicentrique de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez des enfants et des adolescents de 10 à 16 ans qui présentaient une IRC de stade 3 ou 4. Au cours de la phase en aveugle de cette étude, 18 patients au total ont reçu des capsules de paricalcitol et 18 patients ont reçu un placebo. L'âge moyen des patients était de 13,6 ans, 69% étaient des garçons, 86% étaient d'origine caucasienne et 8% d'origine asiatique. 72% des patients du groupe traité par le paricalcitol et 89% du groupe placebo ont suivi la phase de traitement en aveugle de 12 semaines jusqu'à son terme.
La dose initiale de capsules de paricalcitol était de 1 µg trois fois par semaine. Les taux de PTHi, de calcium et de phosphate ont été déterminés toutes les 2 à 4 semaines afin de maintenir les valeurs dans la plage de valeurs cibles KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives) pour les patients atteints d'IRC de stade 3 ou 4. À partir de la 4e semaine de traitement, la dose pouvait être augmentée par paliers de 1 µg à intervalles de 4 semaines en fonction des données de sécurité et de la biochimie sanguine du patient. En fonction des besoins du patient, on pouvait à tout moment réduire la dose de 1 µg ou arrêter le traitement si le patient recevait la dose de 1 µg. La dose maximale autorisée était de 3 µg trois fois par semaine.
Après la phase de 12 semaines en aveugle, 13 des patients traités jusque-là par le paricalcitol et 16 des patients traités jusque-là par le placebo ont reçu des capsules de paricalcitol en ouvert pour la suite du traitement. Bien que la dose maximale autorisée était de 16 µg trois fois par semaine, la dose maximale administrée a été de 7 µg trois fois par semaine.
Le critère primaire d'efficacité était défini comme le pourcentage de patients atteints d'IRC de stade 3 ou 4 chez lesquels une réduction ≥30% du taux de PTHi par rapport à la valeur initiale était constatée lors de deux contrôles consécutifs. On a également examiné si le dernier taux de PTHi mesuré se situait dans la plage de valeurs cibles KDOQI. Les résultats sont présentés dans le tableau 8.

Parmi les patients traités par le paricalcitol, 16/34 (47,1%) au total présentaient une réduction d'au moins 30% du taux de PTHi par rapport aux valeurs initiales lors de deux contrôles consécutifs et 10/34 (29,4%) avaient un taux de PTHi situé dans la marge des valeurs cibles KDOQI lors du dernier contrôle.
Lors de la phase en aveugle, la différence entre les groupes de traitement concernant la variation moyenne du taux de PTHi par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative à chaque contrôle effectué après l'examen initial (p < 0,05). De même, la différence entre les groupes de traitement concernant la variation moyenne en % par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative à chaque contrôle effectué après l'examen initial (p < 0,05). Aucune des autres analyses secondaires d'efficacité n'a révélé une différence statistiquement significative entre les groupes.
IRC stade 5
Études pivots chez les adultes
La sécurité et l'efficacité de Zemplar capsules molles ont été étudiées chez 88 patients au stade 5 d'IRC dans un essai clinique multicentrique de 12 semaines en double aveugle contrôlé contre placebo.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le groupe de patients sous paricalcitol et le groupe placebo, ni quant à l'incidence d'hypercalcémie (Zemplar capsules molles 1/61 (2%) contre placebo 0/26 (0%), p=0,999) ni concernant l'incidence d'une élévation du produit calcium x phosphore (Zemplar capsules molles 6/61 (10%) contre placebo 1/26 (4%), p=0,669).
Étude réalisée chez les enfants et les adolescents
La sécurité des capsules de paricalcitol a été évaluée dans une étude multicentrique de 12 semaines, réalisée en ouvert avec un seul bras d'étude, chez des enfants et des adolescents de 10 à 16 ans qui présentaient une IRC de stade 5 et étaient traités par dialyse péritonéale ou par hémodialyse. 13 enfants et adolescents au total ont reçu des capsules de paricalcitol. L'âge moyen des patients était de 14,5 ans, 62% étaient des filles, 62% étaient d'origine caucasienne et 15% d'origine afro-américaine. 85% des patients au total ont suivi l'étude de 12 semaines jusqu'à son terme.
La dose initiale recommandée de paricalcitol dépendait du taux initial de PTHi; elle a été calculée selon la formule (pg/ml)/120 en arrondissant le résultat vers la bas au nombre entier le plus proche. Les taux de PTHi, de calcium et de phosphate ont été déterminés toutes les 2 à 4 semaines afin de maintenir les valeurs dans la marge de valeurs cibles KDOQI pour les patients atteints d'IRC de stade 5. À partir de la 4e semaine de traitement, la dose pouvait être augmentée par paliers de 1 µg à intervalles de 4 semaines. Si une réduction de la dose était nécessaire, quelle qu'en soit la raison, elle devait être effectuée par paliers de 2 µg. Alors que la dose maximale autorisée était de 16 µg trois fois par semaine, la dose maximale administrée a été de 13 µg trois fois par semaine.
L'efficacité n'a pas fait l'objet d'une évaluation systématique, mais 8/13 patients (61,5%) présentaient une réduction d'au moins 30% du taux de PTHi par rapport à la valeur initiale à deux contrôles consécutifs (IC à 95%: 31,6 à 86,1). Chez 5/13 patients (38,5%) le taux de PTHi se situait dans la marge des valeurs cibles KDOQI lors de deux contrôles consécutifs (IC à 95%: 13,9 à 68,4).
Une hypercalcémie – définie comme un taux de calcium >10,2 mg/dl (2,55 mmol/l) constaté lors de 2 contrôles consécutifs au moins – a été observée chez 2/13 patients (15%) (IC à 95%: 1,9% à 45,4%).

Pharmacocinétique

Absorption
Le paricalcitol est bien résorbé. Après administration orale de 0,24 µg de paricalcitol/kg à des sujets adultes sains, la biodisponibilité absolue moyenne s'est élevée à environ 72 %, la concentration plasmatique maximale (Cmax), le temps avant obtention de la Cmax (tmax) et l'aire sous la courbe concentration – temps (ASC0-∞) ont été respectivement de 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml), 3 heures et 5,25 ng x h/ml (12,60 pmol x h/ml).
La biodisponibilité absolue moyenne du paricalcitol chez les patients sous hémodialyse et sous dialyse péritonéale est de 79 % et 86 % respectivement, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance 95 % de 93 % et 112 % respectivement. Une étude de l'impact de l'ingestion d'aliments, réalisée sur des sujets sains, a montré l'absence de modification de la Cmax et de l'ASC0-∞ en cas d'administration de paricalcitol avec un repas riche en lipides comparativement à l'administration à jeun. Les Zemplar capsule molles peuvent donc être prises au moment des repas ou en dehors des repas.
La Cmax et l'ASC0-∞ du paricalcitol ont augmenté proportionnellement à la dose dans une plage de doses de 0,06 à 0,48 µg/kg chez des sujets sains. Après plusieurs administrations à des sujets sains tous les jours ou trois fois par semaine, la concentration à l'état d'équilibre a été atteinte en sept jours et elle est restée constante dans le temps.
Distribution
Le paricalcitol présente une forte liaison, non saturable, aux protéines plasmatiques dans la plage des doses (>99 %). Le volume de distribution à l'état d'équilibre chez le sujet adulte sain est d'environ 34 l après administration de 0,24 µg/kg. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale exigeant une hémodialyse et une dialyse péritonéale, le volume de distribution moyen atteint environ 31 à 35 l après une dose de 0,24 µg/kg de paricalcitol administrée par voie intraveineuse.
Métabolisme
Après administration orale d'une dose de 0,48 µg/kg de 3H-paricalcitol, la substance initiale subit un métabolisme important, seulement 2 % de la dose administrée étant excrétée sous forme intacte dans les fèces et la substance initiale n'étant pas détectée dans l'urine. Environ 70 % de la radioactivité a été excrétée via les fèces et 18 % dans l'urine. L'exposition systémique est majoritairement due à la substance initiale. Deux métabolites non significatifs comparativement au paricalcitol ont pu être détectés dans le plasma humain. L'un des métabolites est le 24(R)-hydroxyparicalcitol; l'autre n'a pas pu être identifié. Le 24(R)-hydroxyparicalcitol a présenté une activité pharmacologique moins importante que le paricalcitol du point de vue de l'inhibition de la PTH dans un modèle in vivo de rat.
Les données in vitro montrent que le paricalcitol est métabolisé par différentes enzymes hépatiques et non hépatiques, y compris le CYP24 et le CYP3A4 mitochondriaux et UGT1A4. Les métabolites détectés incluent les produits de la 24-R-hydroxylation ainsi que de la 24,28-dihydroxylation et de la glucuronidation directe.
Élimination
Chez des sujets adultes sains, la demi-vie d'élimination du paricalcitol a été de 5 à 7 heures dans une plage de doses de 0,06 à 0,48 µg/kg. Les procédés d'hémodialyse n'ont pas d'impact important sur l'élimination du paricalcitol.
Cinétique pour certains groupes de patients
Groupes d'âge
Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible à ce jour pour les patients de plus de 65 ans.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique d'une dose unique de 3 µg de paricalcitol a été examinée chez des enfants et des adolescents de 10 à 16 ans atteints d'IRC de stade 3 (n = 6) et de stade 4 (n = 6). Chez les enfants et les adolescents atteints d'IRC de stade 3, la Cmax était de 0,12 ± 0,06 ng/ml et l'ASC0-∞ de 2,63 ± 0,76 ng•h/ml. Chez les enfants et les adolescents atteints d'IRC de stade 4, la Cmax était de 0,14 ± 0,05 ng/ml et l'ASC0-∞ de 3,12 ± 0,91 ng•h/ml. La t1/2 du paricalcitol était de 13,3 ± 4,3 heures chez les enfants et les adolescents atteints d'IRC de stade 3 et de 15,2 ± 4,4 heures chez ceux qui étaient atteints d'IRC de stade 4.
Les valeurs Cmax, ASC et t1/2 du paricalcitol étaient similaires chez les enfants et les adolescents de 10 à 16 ans atteints d'IRC de stade 3 ou 4. Une analyse pharmacocinétique de population montre que la pharmacocinétique du paricalcitol chez les enfants et les adolescents atteints d'IRC de stade 5 semble comparable à celle observée chez les enfants et les adolescents atteints d'IRC de stade 3 ou 4.
Sexe
Dans la plage de doses comprise entre 0,06 et 0,48 µg de paricalcitol par kilogramme de poids corporel, aucune différence n'a pu être constatée concernant les paramètres pharmacocinétiques entre l'homme et la femme.
Insuffisance hépatique
Au cours d'une étude réalisée avec Zemplar solution pour injection, la disponibilité du paricalcitol à une dose de 0,24 µg/kg de poids corporel a été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (n = 5) ainsi que chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (n = 5) et chez des patients sains ayant une fonction hépatique normale (n = 10).
La fraction de paricalcitol non lié, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, est approximativement identique à celle observée chez les sujets sains. Il n'est donc pas nécessaire d'adapter la dose pour ce groupe de patients. Il n'existe aucune donnée de pharmacocinétique pour les patients atteints d'insuffisance hépatique grave.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du paricalcitol après administration d'une seule dose par voie orale a été étudiée dans les groupes de patients suivants: patients atteints d'IRC de stade 3 ou d'une limitation modérée de la fonction rénale (n = 15, VFG = 36,9 à 59,1 ml/min/1,73m²) et d'IRC de stade 4 ou de limitation importante de la fonction rénale (n = 14, VFG = 13,1 à 29,4 ml/min/1,73m²). Comme pour la 1,25-dihydroxy-vitamine D3 endogène, les paramètres pharmacocinétiques du paricalcitol après administration orale ont été influencés de manière significative par l'insuffisance rénale. Voir tableau 9. Comparativement aux sujets sains, les patients atteints d'IRC de stade 3 ou 4 ont présenté une clairance rénale réduite et une demi-vie plus longue du paricalcitol.

Après administration de Zemplar capsules molles, le profil pharmacocinétique du paricalcitol est comparable chez les patients atteints d'IRC de stade 3 et de stade 4. En dehors des recommandations posologiques, aucune autre adaptation supplémentaire de la dose n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Dans le cadre d'études toxicologiques impliquant l'administration répétée du médicament à des rongeurs et à des chiens, l'observation marquante est l'effet hypercalcémique du paricalcitol. Les effets du médicament qui n'ont pas pu être clairement mis en relation avec une hypercalcémie incluent une diminution du nombre de lymphocytes ainsi qu'une atrophie du thymus chez le chien et une modification du temps de prothrombine partielle activée (augmentation chez le chien et diminution chez le rat). Aucune modification du nombre de lymphocytes n'a été observée au cours d'études cliniques réalisées sur l'homme.
Le paricalcitol n'a pas de potentiel génotoxique. Cette affirmation est la conclusion de plusieurs études de génotoxicité in vitro et in vivo.
Les études de carcinogénicité réalisées sur des rongeurs n'ont révélé aucun risque d'aucune sorte pour l'homme.
Aucune influence du paricalcitol sur la fertilité des rats n'a pu être constatée. Aucun signe d'effet tératogène n'a été observé non plus chez le rat et le lapin. Il a été montré que le paricalcitol a une influence sur la survie du fœtus et entraîne une augmentation significative de la mortalité périnatale et post-natale chez les rats nouveau-nés lorsque la substance a été administrée à des doses maternotoxiques.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Aucune influence de Zemplar sur des méthodes diagnostiques n'est connue.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

57'989 (Swissmedic)

Présentation

Les Zemplar capsule molles, 1 µg de paricalcitol par capsule molle, existent en boîtes de 28 capsules molles (B).
Les Zemplar capsule molles, 2 µg de paricalcitol par capsule molle, existent en boîtes de 28 capsules molles (B).

Titulaire de l’autorisation

AbbVie AG, 6330 Cham

Mise à jour de l’information

Décembre 2024