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Composition

Principe actif: Vinorelbinum ut Vinorelbini tartras.
Excipients: Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour injection/perfusion intraveineuse.
Flacon-ampoule de 10 mg/1 ml et de 50 mg/5 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules en association avec un dérivé du platine (par ex. cisplatine).
Traitement du carcinome mammaire métastatique avancé, résistant aux anthracyclines, en monothérapie.

Posologie/Mode d’emploi

Vinorelbin Cancernova ne doit être utilisé que par des médecins ayant l’expérience en chimiothérapie.
Vinorelbin Cancernova est administré par voie intraveineuse après dilution en bolus lent ou en perfusion de courte durée (voir aussi «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Cancer bronchique non à petites cellules (i.v.)
La dose habituelle est de 30 mg/m² par semaine sur 6 cycles.

Cancer du sein
La dose habituelle est de 25–30 mg/m² par semaine, généralement sur 6 cycles (i.v.).

Dose maximale (i.v.)
Dose maximale tolérée: 35,4 mg/m².
Dose maximale par administration: 60 mg.

Instructions spéciales pour le dosage
Hématologie: le traitement doit être effectué sous contrôle hématologique rigoureux du patient avant chaque administration. En cas de granulopénie (neutrophiles <1’500/mm³) et/ou de thrombopénie (plaquettes <75’000/mm³), l’administration doit être retardée jusqu’à la normalisation de ces paramètres et le patient doit être surveillé en conséquent.
Insuffisance hépatique: chez des patients avec un taux de bilirubine >2 fois la valeur normale et de transaminases >5 fois la valeur normale, il est conseillé de réduire la dose d’un tiers (voir «Pharmacocinétique»). Le dosage doit être particulièrement prudent en cas de prise d’inhibiteurs du CYP3A4.
Insuffisance rénale: étant donné que seule une faible partie de la vinorelbine est éliminée par voie rénale, une adaptation de la dose ne semble pas indiquée en cas d’insuffisance rénale. En l’absence de résultats d’études cliniques disponibles, la vinorelbine est à administrer avec prudence en cas d’insuffisance rénale.
Gériatrie: le traitement doit être prudent chez les patients âgés.
Pédiatrie: étant donné qu’il n’existe aucune expérience concernant l’efficacité et la sécurité chez les enfants et les adolescents, l’utilisation n’est pas recommandée.

Contre-indications

Hypersensibilité à la vinorelbine, à d’autres vinca-alcaloïdes ou à l’un des excipients,
nombre de neutrophiles <1’500/mm³, infections sévères (aiguës ou au cours des 2 dernières semaines), thrombopénie (<75’000/mm³),
insuffisance hépatique sévère,
grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»),
cancer bronchique non à petites cellules non opérable et nécessitant une oxygénothérapie à long terme.

Mises en garde et précautions

Le traitement doit être effectué sous contrôle hématologique strict du patient (détermination du taux d’hémoglobine, du nombre de leucocytes, de granulocytes et de plaquettes avant chaque administration; voir «Posologie/Mode d’emploi»).
En raison de la neurotoxicité potentielle de la vinorelbine, le traitement doit être effectué avec prudence chez les patients souffrant de maladies du système nerveux central et périphérique.
La vinorelbine ne doit pas être administrée en même temps qu’une radiothérapie où la zone irradiée inclut le foie.
En cas de signes d’infection, des examens diagnostiques doivent être immédiatement entrepris.
Des précautions particulières doivent être prises en cas de traitement de patients ayant des antécédents de cardiopathie ischémique.
Vinorelbin Cancernova solution pour injection/perfusion intraveineuse doit être administrée par voie intraveineuse stricte (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Interactions

L’association de la vinorelbine à d’autres médicaments connus pour leur toxicité médullaire est susceptible d’aggraver la myélosuppression.
Le métabolisme de la vinorelbine s’effectue par le CYP3A4. Une interaction pharmacocinétique avec les inhibiteurs du CYP3A4 tels que troléandomycine, kétoconazole, itraconazole et fluconazole est décrite. Des inducteurs (y compris les préparations à base de millepertuis) ou des substrats du CYP3A4 peuvent exercer une influence.
L’association de la vinorelbine et du cisplatine n’influence pas les paramètres pharmacocinétiques. Des granulopénies sont toutefois plus fréquentes qu’avec la vinorelbine en monothérapie.
Une interaction avec des antagonistes de la vitamine K (par ex. phenprocoumone, acénocoumarol) est possible et peut diminuer le temps de prothrombine.

Grossesse/Allaitement

Lors de l’expérimentation animale, la vinorelbine s’est révélée embryofoetolétale et tératogène. En l’absence d’études cliniques contrôlées, la vinorelbine est contre-indiquée pendant la grossesse.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement. Un recours à une consultation génétique s’impose en cas de survenue d’une grossesse au cours du traitement.

Allaitement
On ne sait pas si la vinorelbine passe dans le lait maternel. C’est pourquoi l’allaitement doit être arrêté lorsque la vinorelbine doit absolument être utilisée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude spécifique n’a été réalisée concernant les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Compte tenu des effets indésirables possibles, il convient toutefois d’être prudent lors de la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

Effets indésirables

La toxicité limitante est la dépression médullaire. Elle aboutit principalement à une neutropénie avec un nadir situé entre le 5e et le 7e jour. Des anémies et des thrombopénies peuvent également survenir.
Des nausées sévères et des vomissements peuvent survenir après l’administration intraveineuse (G3–4: 2,2%). L’incidence de ces réactions est plus élevée lorsque la vinorelbine est utilisée en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques.
Les effets indésirables sont classés ci-dessous par système de classes d’organes:

Infections
Très fréquents: infections bactériennes, virales ou fongiques localisées sur différents sites comme les infections bronchopulmonaires, gastro-intestinales, urologiques et opportunistes (12,4%).

Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (77%; G3: 24,3%, G4: 27,8%), anémie (68,6%; G3–4: 7,4%).
Fréquent: thrombopénie (G3–4: 2,5%).

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare: hyponatrémie sévère.

Système nerveux
Très fréquents: paresthésies (20,6%), neuropathies périphériques (23,4%; G3–4: 2,7%).
Fréquents: disparition des réflexes ostéo-tendineux, faiblesses des membres inférieurs après utilisation prolongée.
Occasionnels: paresthésies sévères avec symptômes sensoriels et moteurs.
Ces effets sont généralement légers et réversibles.

Affections cardiaques
Rares: cardiopathies ischémiques (angine de poitrine, infarctus du myocarde).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: détresse respiratoire et bronchospasme (mono- et polychimiothérapie).
Rare: pneumonie interstitielle, particulièrement en association avec la mitomycine.

Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées et vomissements (30,4%; G3–4: 2,2%), constipation (24,5%; G3–4: 2,7%).
Fréquents: stomatite, diarrhée.
Rares: pancréatite, iléus paralytique.

Affections hépato-biliaires
Très fréquent: élévation de la SGOT (27,6%) et de la SGPT (29,3%).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: alopécie (25,1%; G3–4: 4,1%).
Rare: réactions cutanées généralisées.

Troubles musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: arthralgies incluant douleurs de la mâchoire, myalgie, douleurs thoraciques.

Troubles généraux et anomalies au site d’application
Fréquents: épuisement, fièvre. Après administration intraveineuse répétée, brûlures au site d’injection, décoloration veineuse et phlébite locale (G3–4: 3,7%). Cet effet indésirable semble pouvoir être réduit en administrant la solution diluée en bolus lent (5 à 10 min) ou en perfusion de courte durée (20 à 30 min), puis en effectuant un rinçage de la veine (250 ml de solution de chlorure de sodium physiologique pendant 15 à 30 min). Un cathéter veineux central doit éventuellement être posé.

Surdosage

Des cas de surdosage accidentel ont été rapportés chez l’homme; ils se manifestent par une aplasie médullaire, parfois fébrile, associée à des complications infectieuses et éventuellement un iléus paralytique. Les complications infectieuses seront traitées par des antibiotiques à large spectre et l’iléus paralytique par aspiration à l’aide d’une sonde naso-gastrique.
Étant donné qu’il n’existe aucun antidote connu, des mesures symptomatiques sont indiquées en cas de surdosage, entre autres:
un contrôle continu des signes vitaux et une surveillance particulièrement étroite du patient,
la numération globulaire quotidienne, pour pouvoir anticiper la nécessité d’une transfusion sanguine ou d’une intervention médicale intensive ainsi que pour évaluer le risque d’infection,
les mesures de prévention et de traitement d’un iléus,
la surveillance du système cardiovasculaire, le contrôle de la fonction hépatique.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01CA04
La vinorelbine est un cytostatique de la classe des vinca-alcaloïdes.
Au niveau moléculaire, elle agit sur l’équilibre dynamique entre la tubuline et les microtubules. La vinorelbine inhibe la polymérisation de la tubuline dans la mitose. Son pouvoir spiralisant de la tubuline est moins prononcé que celui de la vincristine. La vinorelbine bloque la mitose en phase G2 à M, ce qui provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.

Pharmacocinétique

Le taux plasmatique augmente de manière proportionnelle jusqu’à la dose de 45 mg/m² après administration intraveineuse.

Distribution
Le principe actif est largement distribué dans l’organisme; le volume de distribution est supérieur à 21,2 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5%); la vinorelbine est par contre fortement liée aux thrombocytes (78%).
Les concentrations atteintes dans les tissus pulmonaires sont 300 fois supérieures à celles dans le plasma. La vinorelbine n’a pas été détectée dans le système nerveux central.

Métabolisme
La vinorelbine est faiblement métabolisée dans le foie par le CYP3A4. Parmi les métabolites formés, seul le métabolite principal, le 4-O-désacétyl-vinorelbine, est actif. On n’a pas constaté de glucuroconjugaison ou de sulfoconjugaison.

Élimination
Les concentrations sanguines de la vinorelbine diminuent de manière triexponentielle après administration intraveineuse. La demi-vie terminale est d’environ 38 heures. La clairance totale de la vinorelbine est élevée (0,72 l/h/kg) et correspond à la circulation hépatique. La vinorelbine est surtout excrétée par voie biliaire, principalement sous forme inchangée et une faible proportion sous forme de métabolites. L’élimination rénale est faible (<20% de la dose) et s’effectue principalement sous forme de vinorelbine inchangée.

Cinétique pour certains groupes de patients
L’incidence de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la vinorelbine n’a pas été étudiée.

Insuffisance hépatique
Des études chez des patients présentant des métastases hépatiques ont montré qu’en cas d’administration intraveineuse une réduction de la clairance de la vinorelbine est uniquement constatée en cas de métastases hépatiques massives (75%). Chez les patients présentant un taux de bilirubine >2 fois la valeur normale et des transaminases >5 fois la valeur normale, la clairance totale moyenne est pratiquement la même que chez les patients avec fonction hépatique normale. Il est néanmoins conseillé de réduire la dose d’un tiers chez ces patients et d’instaurer une surveillance étroite des paramètres hématologiques.
Aucune étude n’est disponible concernant la vinorelbine intraveineuse chez des patients présentant des insuffisances hépatiques Child Pugh A–C.

Gériatrie
Il n’existe pas d’étude pharmacocinétique chez les patients âgés.

Pédiatrie
Il n’existe pas d’étude pharmacocinétique chez les patients pédiatriques.

Données précliniques

La vinorelbine est mutagène dans les modèles in vitro et in vivo . En raison du trouble de la fonction du fuseau mitotique pendant la division cellulaire, des erreurs de division des chromosomes sont induites (aneuploïdies et polyploïdies) et il faut s’attendre à ce que de tels effets puissent également apparaître chez l’homme.
Dans les études de carcinogénèse en application intraveineuse chez la souris et le rat, des doses de 0,8 mg/kg de vinorelbine ont été administrées toutes les 2 semaines pendant 78 à 104 semaines. L’incidence plus élevée des adénomes hépatiques et de la glande de Harder retrouvée chez la souris et de leucémies chez le rat ne peuvent pas être imputées au principe actif.
Les études de reproduction en administration intraveineuse chez le rat ne révèlent pas un réel potentiel tératogène, une toxicité péri/postnatale ou une réduction de la fertilité; chez le lapin, par contre, des malformations ont été observées dans les études de toxicité maternelle.
La toxicité après administration orale répétée de la vinorelbine chez le rat a été marquée par la survenue d’anémies, de neutropénies et de lymphopénies, qui ont entraîné des hémorragies et des infections. Les élévations des enzymes hépatiques corrèlent avec une nécrose hépato-cellulaire et des inflammations. Des lésions gastro-intestinales ont également été observées, toutes les anomalies morphologiques n’ayant pas été réversibles. Le NOEL était de 7,5 mg/kg dans l’étude subaiguë en administration orale et de 3 mg/kg dans l’étude subchronique chez le rat. Des symptômes similaires ont également été observés chez le chien, avec un NOEL de 0,25 mg/kg.
Des troubles de la repolarisation cardiaque ont été constatés avec d’autres vinca-alcaloïdes.

Remarques particulières

Vinorelbin Cancernova solution pour injection/perfusion intraveineuse ne doit pas être diluée dans des solutions alcalines (risques de précipité) et ne peut être mélangée qu’avec les produits énumérés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité/Remarques concernant le stockage
Le médicament ne peut pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur l’emballage après la mention «EXP».
Vinorelbin Cancernova solution pour injection/perfusion intraveineuse doit être conservé au réfrigérateur (+2 °C à +8 °C) et à l’abri de la lumière dans l’emballage original.
Vinorelbin Cancernova solution pour injection/perfusion intraveineuse ne contient pas d’agent conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la solution doit être utilisée de préférence immédiatement après l’ouverture du flacon-ampoule; d’éventuels restes doivent être éliminés selon les procédures prévues. Dans des conditions d’asepsie, elle peut être conservée au maximum 72 heures au réfrigérateur (2–8 °C).
La stabilité chimique et physique de la solution diluée pour injection/perfusion (voir «Remarques concernant la manipulation») a été démontrée pendant 1 jour à température ambiante et à l’abri de la lumière (15–25 °C) et 3 jours au réfrigérateur (2–8 °C) pour une concentration entre 0,1–1,0 mg/ml dans une solution de glucose à 5% ou une solution de chlorure de sodium à 0,9%. D’un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée directement après la préparation; dans des conditions d’asepsie, elle peut être conservée au maximum 24 heures au réfrigérateur (2–8 °C).

Remarques concernant la manipulation
L’administration doit impérativement être effectuée par voie intraveineuse par une tubulure de perfusion.
Vinorelbin Cancernova peut être administré en bolus lent (5 à 10 min) dans 20 à 50 ml de solution de chlorure de sodium physiologique ou de glucose à 5% ou en perfusion de courte durée (20 à 30 min) dans 125 ml de solution de chlorure de sodium physiologique ou de glucose à 5%. L’administration doit toujours être suivie d’un rinçage abondant de la veine par le soluté (250 ml de solution de chlorure de sodium physiologique pendant 15 à 30 min).
L’introduction correcte de l’aiguille dans la veine est extrêmement importante.
Si de la vinorelbine s’infiltre dans le tissu paraveineux pendant l’administration intraveineuse, elle peut provoquer des irritations locales sévères voire des nécroses. Dans ce cas, il convient d’interrompre l’injection, de retirer le maximum de produit de la partie touchée et d’infiltrer de l’hyaluronidase, avant d’administrer le reste de la dose dans une autre veine. Lors des études cliniques, un cathéter veineux central a dû être posé chez environ 75% des patients.
Vinorelbin Cancernova est compatible avec les poches pour perfusion en PVC ou les flacons pour perfusion en verre neutre et transparent. Vinorelbin Cancernova montre une coloration plus ou moins jaunâtre, qui n’a aucune influence sur la qualité de la préparation.

Remarques concernant les cytostatiques
Les procédures pour les cytostatiques doivent être observées lors de la manipulation de Vinorelbin Cancernova solution pour injection/perfusion intraveineuse, de la préparation des solutions et de leur destruction.
La préparation et l’administration de la solution Vinorelbin Cancernova doivent être effectuées par du personnel qualifié. Les femmes enceintes ne doivent pas entrer en contact avec la préparation.
La préparation de la solution Vinorelbin Cancernova doit être effectuée en portant des lunettes de protection, des gants à jeter, un masque de protection et une blouse à jeter dans un local avec flux laminaire spécialement prévu à cet effet.
La solution Vinorelbin Cancernova entraîne des irritations au contact de la peau, des muqueuses ou des yeux. En cas de contact, laver la région contaminée avec beaucoup d’eau ou une solution de chlorure de sodium physiologique.

Numéro d’autorisation

57992 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Dermapharm SA, Hünenberg.

Mise à jour de l’information

Juillet 2010.