Effets indésirables

LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée chez les patients adultes
Les effets indésirables médicamenteux hématologiques comprennent une myélosuppression avec thrombopénie (18%), neutropénie (15%) et anémie (7%).
Les effets indésirables médicamenteux non hématologiques rapportés très fréquemment (≥10%) étaient un rash cutané, un prurit, des céphalées, des nausées, une fatigue, une alopécie, des myalgies et des douleurs abdominales hautes. La plupart de ces effets indésirables médicamenteux étaient de sévérité légère à modérée (grade 1 ou 2). Une constipation, des diarrhées, une sécheresse cutanée, des crampes musculaires, des arthralgies, des douleurs abdominales, des œdèmes périphériques, des vomissements et une asthénie ont été observés moins fréquemment (< 10% et ≥5%). Ces effets indésirables étaient eux aussi de sévérité légère à modérée, ils ont bien répondu à un traitement et n'ont généralement pas nécessité de réduction posologique. Des épanchements pleuraux et péricardiques sont survenus chez < 1% des patients traités par Tasigna, une insuffisance cardiaque congestive chez < 1%. Des hémorragies gastro-intestinales sont survenues chez 3% des patients.
Le traitement a été arrêté chez 10,4% des patients en raison des effets indésirables médicamenteux, indépendamment de leur rapport de causalité.
LMC Ph+-PC et LMC-PA lors de résistance ou d'intolérance chez les patients adultes
La sécurité de Tasigna a été testée chez 458 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC (n = 321) et LMC-PA (n = 137) en cas de résistance ou d'intolérance lors d'un traitement antérieur par imatinib sur une durée médiane de traitement de 561 (PC)-264 (PA) jours à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour. 16% des patients en PC et 10% des patients en PA ont nécessité un arrêt du traitement en raison d'événements indésirables, indépendamment de leur rapport de causalité.
Les effets indésirables médicamenteux hématologiques comprennent une myélosuppression avec thrombopénie (31%), neutropénie (17%) et anémie (14%).
Les effets indésirables médicamenteux non hématologiques rapportés très fréquemment (≥10% dans les populations combinées de patients LMC-PC et LMC-PA) étaient un rash cutané, un prurit, des nausées, des céphalées, une fatigue, une constipation, des diarrhées, des vomissements et des myalgies. La plupart de ces effets indésirables médicamenteux étaient de sévérité légère à modérée.
Une alopécie, des crampes musculaires, une anorexie, des arthralgies, des douleurs osseuses, des douleurs abdominales, des œdèmes périphériques et une asthénie ont été observés moins fréquemment (< 10% et ≥5%) et étaient de sévérité légère à modérée (grade 1 ou 2). Des épanchements pleuraux et péricardiques ainsi que des complications d'une rétention hydrique, indépendamment du rapport de causalité, sont respectivement survenus chez < 1% des patients traités par Tasigna. Une insuffisance cardiaque congestive est survenue chez < 1% des patients. Des hémorragies gastro-intestinales et cérébrales sont survenues chez respectivement 1% et < 1% des patients, indépendamment du rapport de causalité.
Patients atteints de LMC Ph+-PC qui n'ont pas obtenu de réponse moléculaire supérieure ou égale à une réduction de 4,5 log sous traitement par imatinib et qui sont passés à un traitement par Tasigna
Les effets indésirables médicamenteux, qui ont été rapportés chez au moins 20% des patients dans le groupe Tasigna et qui ont été rapportés plus fréquemment que dans le groupe imatinib, étaient des céphalées, un rash et un prurit. Comparé aux patients du groupe imatinib, une plus grande proportion de patients du groupe Tasigna a rapporté des effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt du traitement, et des effets indésirables qui ont nécessité un ajustement de la dose/une interruption du traitement. Des augmentations du taux de bilirubine et des transaminases ont été rapportées fréquemment après un traitement par Tasigna.
Jusqu'à la date de fin d'étude après 48 mois, trois cas de décès ont été observés sous traitement (deux dans le bras Tasigna et un dans le bras imatinib). Trois patients sont décédés plus de 28 jours après l'arrêt du médicament à l'étude (un dans le bras Tasigna et deux dans le bras imatinib).
Des intervalles QTc > 450 msec ont été observés au 8e jour chez 4 patients qui ont reçu un traitement par Tasigna. Aucun patient n'avait un intervalle QTc > 480 msec. Des augmentations de l'intervalle QTc > 30 msec par rapport au début de l'étude ont été rapportées chez 8 patients (7,9%). Aucun patient n'a présenté un allongement de l'intervalle QTc > 60 msec dans le groupe Tasigna.
Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés chez les patients adultes qui ont reçu Tasigna à la posologie recommandée au cours des études cliniques. Ces études avec Tasigna servent de base pour les indications autorisées (fréquences: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à < 1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100); «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000); «très rares» (< 1/10 000 et cas isolés)).
* non observés dans les études cliniques
Infections et infestations
Fréquents: folliculite, infections des voies respiratoires supérieures (y compris pharyngite, rhinopharyngite, rhinite).
Occasionnels: pneumonie, bronchite, infection herpétique, candidose (y compris candidose orale), infections urinaires, gastro-entérite.
Très rares: sepsis, abcès sous-cutanés, abcès anal, infections des voies respiratoires, rhinopharyngite, rhinite, furoncle, Tinea pedis.
Fréquence inconnue: réactivation de l'hépatite B
Néoplasies, bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Fréquents: papillomes cutanés.
Très rares: papillomes buccaux, paraprotéinémie, syndrome de lyse tumorale*.
Troubles du système hématologique et du système lymphatique
Fréquents: neutropénie fébrile, pancytopénie, lymphopénie, leucopénie, éosinophilie, diminution de l'hémoglobine, phosphatase alcaline augmentée et bilirubine sanguine augmentée.
Très rares: thrombocytémie, leucocytose.
Troubles du système immunitaire
Très rares: hypersensibilité.
Troubles endocriniens
Fréquents: poids corporel diminué ou augmenté, insuline augmentée.
Occasionnels: hyperthyroïdie, hypothyroïdie.
Très rares: hyperparathyroïdie secondaire, thyroïdite, troponine augmentée, insulinémie diminuée, peptide C de l'insuline diminué, parathormone augmentée.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypophosphatémie (11,8%, y compris diminution des taux de phosphore dans le sang), lipoprotéine augmentée (y compris very low density et high density), taux de cholestérol total augmenté, hypertriglycéridémie.
Fréquents: déséquilibre électrolytique (y compris hypomagnésémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hyperphosphatémie), diabète, hyperglycémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, prise de poids, appétit diminué, créatine-phosphokinase augmentée, glycémie augmentée.
Occasionnels: déshydratation, appétit augmenté, dyslipidémie, goutte, glycémie diminuée.
Très rares: hyperuricémie, hypoglycémie.
Troubles psychiatriques
Fréquents: dépression, insomnie, anxiété.
Très rares: désorientation, confusion, amnésie, dysphorie.
Troubles du système nerveux
Très fréquents: céphalées (16%).
Fréquents: vertiges, neuropathie périphérique, hypoesthésie, paresthésie.
Occasionnels: hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral ischémique, accident ischémique transitoire, infarctus cérébral, perte de connaissance (y compris syncope), migraine, tremblement, troubles de l'attention, hyperesthésie, paralysie faciale.
Très rares: œdème cérébral, névrite optique, léthargie, dysesthésie, syndrome des jambes sans repos.
Affections oculaires
Fréquents: hémorragie oculaire, œdème périorbitaire, prurit oculaire, conjonctivite, sécheresse oculaire (y compris xérophtalmie).
Occasionnels: troubles visuels, vision trouble, baisse de l'acuité visuelle, œdème palpébral, photopsie, hyperémie (sclérale, conjonctivale, oculaire), irritation oculaire, hémorragie conjonctivale.
Très rares: œdème papillaire, diplopie, photophobie, gonflement oculaire, blépharite, douleur oculaire, choriorétinopathie, conjonctivite allergique, affection de la surface oculaire.
Troubles fonctionnels de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: vertiges.
Très rares: ouïe diminuée, otalgies, acouphènes.
Troubles fonctionnels du cœur
Fréquents: angor, arythmie (y compris bloc AV, flutter cardiaque, extrasystoles, fibrillation auriculaire, tachycardie, bradycardie), palpitations, allongement du QT.
Occasionnels: insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, maladies coronariennes, souffles cardiaques, épanchement péricardique, cyanose.
Très rares: dysfonction ventriculaire, péricardite, diminution de la fraction d'éjection.
Troubles fonctionnels des vaisseaux
Fréquents: hypertension artérielle, bouffées congestives.
Occasionnels: crises hypertensives, artériopathie oblitérante des membres inférieurs, claudication intermittente, hématome, artériosclérose.
Très rares: choc hémorragique, hypotension, thrombose veineuse.
Organes respiratoires
Fréquents: dyspnée, dyspnée d'effort, épistaxis, toux, dysphonie.
Occasionnels: œdème pulmonaire, épanchement pleural, pneumopathie interstitielle, douleur pleurale, pleurésie, douleurs du pharynx et de la gorge, irritation de la gorge.
Très rares: hypertension pulmonaire, halètement.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: nausées (25%), constipation (13%), vomissements (13%), lipase augmentée (11%), diarrhées (12%).
Fréquents: pancréatite, gêne abdominale, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, dysgueusie, flatulences.
Occasionnels: hémorragies gastro-intestinales, méléna, troubles liés à un reflux gastro-œsophagien, stomatite, douleurs œsophagiennes, bouche sèche, gastrite, sensibilité des dents, ulcération buccale, augmentation de l'amylase.
Très rares: perforation d'un ulcère, hémorragies rétropéritonéales, hématémèse, ulcère gastrique, œsophagite ulcérative, subiléus, entérocolite, hémorroïdes, hernie hiatale, hémorragie rectale, gingivite.
Troubles fonctionnels du foie et de la bile
Très fréquents: hyperbilirubinémie (16%), alanine aminotransférase augmentée (24%), aspartate aminotransférase augmentée (12%).
Fréquents: troubles de la fonction hépatique, gamma-glutamyl-transférase augmentée.
Occasionnels: hépatotoxicité, hépatite toxique, ictère, globulines diminuées.
Très rares: cholestase, hépatomégalie, bilirubine non conjuguée augmentée.
Troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: rash cutané (33%), prurit (26%), alopécie (10%), sécheresse cutanée (10%).
Fréquents: sueurs nocturnes, eczéma, urticaire, hyperhidrose, contusion, acné, dermatite (y compris les dermites allergiques, exfoliatives et acnéiformes).
Occasionnels: rash avec exfoliation, exanthème médicamenteux, douleurs cutanées, ecchymoses, œdème du visage.
Très rares: érythème polymorphe, érythème noueux, ulcération de la peau, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, pétéchies, photosensibilisation, vésication, kystes cutanés, hyperplasie des glandes sébacées, atrophie cutanée, dyschromie cutanée, exfoliation cutanée, hyperpigmentation cutanée, hypertrophie cutanée, psoriasis, hyperkératose.
Système musculo-squelettique
Très fréquents: myalgies (10%).
Fréquents: douleur thoracique musculo-squelettique, dorsalgies, cervicalgies, douleur musculo-squelettique, arthralgies, crampes musculaires, douleur osseuse, douleurs au flanc, faiblesse musculaire.
Occasionnels: raideur musculo-squelettique, tuméfaction articulaire.
Très rares: arthrite.
Troubles fonctionnels du rein et des voies urinaires
Fréquents: pollakiurie.
Occasionnels: dysurie, symptômes d'urgences mictionnelles, nycturie.
Très rares: insuffisance rénale, hématurie, incontinence urinaire, chromaturie.
Troubles fonctionnels du système de reproduction et du sein
Occasionnels: douleur mammaire, gynécomastie, dysfonction érectile.
Très rares: induration mammaire, ménorragie, gonflement des mamelons.
Troubles généraux
Très fréquents: fatigue (20%).
Fréquents: fièvre, douleurs thoraciques (y compris douleurs thoraciques d'origine non cardiaque), douleur (y compris dorsalgie et cervicalgie), gênes thoraciques, malaise, œdèmes périphériques.
Occasionnels: œdème facial, œdème des extrémités, symptômes de type grippal, frissons, sensation de changement de température corporelle (y compris sensation de chaleur, sensation de froid), asthénie.
Très rares: œdèmes localisés.
Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph+-PC qui ont obtenu une réponse moléculaire profonde durable
Après l'arrêt du traitement par Tasigna dans le cadre d'une tentative de rémission sans traitement (RST), les patients peuvent présenter plus fréquemment des symptômes musculo-squelettiques qu'avant l'arrêt du traitement, par exemple une myalgie, des douleurs dans les extrémités, une arthralgie, des douleurs osseuses, des douleurs de la colonne vertébrale ou des douleurs musculo-squelettiques.
Dans une étude clinique de phase II menée sur des patients atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée (N = 190), des symptômes musculo-squelettiques ont été rapportés chez 24,7% des patients sous traitement par Tasigna dans l'année qui a suivi l'arrêt de Tasigna, contre 16,3% au cours de l'année qui a précédé.
Dans une étude clinique de phase II menée sur des patients atteints de LMC Ph+-PC sous Tasigna qui ont été traités antérieurement par imatinib (N = 126), des symptômes musculo-squelettiques ont été rapportés chez 42,1% des patients sous traitement par Tasigna dans l'année qui a suivi l'arrêt de Tasigna, contre 14,3% au cours de l'année qui a précédé.
Réactivation de l'hépatite B
Des réactivations du virus de l'hépatite B ont été rapportées en lien avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à une insuffisance hépatique aiguë ou à une hépatite fulminante rendant nécessaire une transplantation hépatique ou conduisant au décès (voir «Mises en garde et précautions»).
Population pédiatrique
La sécurité du nilotinib chez les patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) atteints de LMC Ph+-PC (n = 69) a été étudiée dans le cadre de deux études (voir «Propriétés/Effets»). Chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC, la fréquence, la nature et le degré de gravité des réactions indésirables étaient généralement comparables à ceux observés chez les patients adultes. Faisaient exception les résultats d'analyse anormaux tels que l'hyperbilirubinémie (grade 3/4; 13,0%) et l'augmentation des transaminases (ASAT de grade 3/4: 1,4%, ALAT de grade 3/4: 8,7%) qui ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients adultes. Les taux de bilirubine et de transaminases hépatiques doivent être surveillés pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Retard de croissance chez les patients pédiatriques
Dans une étude pédiatrique de phase II (n = 58) avec une exposition médiane de 51,9 mois chez des patients nouvellement diagnostiqués et de 59,9 mois chez des patients présentant une LMC Ph+-PC résistants à l'imatinib ou au dasatinib ou intolérants à l'imatinib, une diminution de la croissance (dépassement d'au moins deux lignes de percentile principales par rapport au début du traitement) a été observée chez 8 patients (13,8%): 5 patients (8,6%) ont dépassé 2 lignes de percentile principales par rapport au début du traitement et 3 patients (5,2%) ont dépassé 3 lignes de percentile principales par rapport au début du traitement (centiles principaux: 95e, 90e, 75e, 50e, 10e et 5e centiles). Chez 3 patients (5,2%), des effets indésirables médicamenteux légers (grade 1) et modérés (grade 2) en rapport avec la croissance et un ralentissement de croissance en termes de taille ont été rapportés, notamment un retard de croissance chez 2 patients adolescents et un déficit en hormone de croissance avec une taille inférieure à la normale chez les autres patients (catégorie d'âge: enfant). Aucune incidence négative n'a été observée sur l'âge osseux ou les biomarqueurs osseux et aucun retard pubertaire n'a été observé. Une surveillance étroite de la croissance des patients pédiatriques sous traitement par Tasigna est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.