Composition

Principe actif : Fluconazole
Excipients : Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion à 2 mg/1ml

Indications/possibilités d’emploi

Traitement de diverses mycoses causées par le Candida, le Cryptococci et autres levures associées, chez les patients immunocompétents et ceux atteints du SIDA, greffés ou qui présentent d'autres causes d'immunosuppression.
Particulièrement :
·La candidose systémique, y compris la candidémie, la candidurie, disséminée ou profonde, en particulier chez les patients à haut risque, potentiellement pour les infections dues à Candida mettant en jeu le pronostic vital, telles que les infections du péritoine, pulmonaires et urinaires. La solution pour perfusion Fluconazole est indiquée chez les patients souffrant de maladies malignes, chez les patients sous soins intensifs ou chez les patients sous traitement cytostatique ou immunosuppresseur.
·La candidose des muqueuses superficielles, telles que
la candidose sévère, notamment la candidose oropharyngée et oesophagienne récurrente
la candidose broncho-pulmonaire non invasive sévère (muqueuse des voies respiratoires supérieures)
·La cryptococcose, y compris la méningite cryptococcale aiguë et les infections d'autres organes (pulmonaires et cutanées).
Traitement préventif des infections fongiques chez les patients immunocompromis, par exemple chez les patients à risque à la suite d'une neutropénie consécutive à une chimiothérapie ou radiothérapie cytotoxique, y compris chez les patients qui ont subi une greffe de moelle osseuse.
Il est important de prendre en compte les recommandations officielles relatives à l'utilisation de fongicides. Toutes les indications ne s'appliquent pas aux patients pédiatriques (cf. «Posologie / Mode d'emploi »)

Posologie/mode d’emploi

Fluconazol Redibag Baxter est particulièrement indiquée pour une administration intraveineuse chez les patients pour lesquels l'administration orale de fluconazole est impossible. Le débit de perfusion maximal recommandé est de 10 ml/minute, pendant 5 et 20 minutes. Chez les enfants, le débit de perfusion ne doit pas dépasser 5 ml/minute.
La dose journalière doit dépendre de la nature et de la gravité de l'infection fongique. La durée du traitement dépendra de l'indication et de la maladie sous-jacente. Si cela est approprié, le traitement devrait être poursuivi jusqu'à ce que les paramètres cliniques ou les analyses confirment le recul de l'infection fongique.
Une durée de traitement trop courte peut conduire à la récidive de l'infection. Les patients atteints du SIDA et de méningite cryptococcale exigent généralement un traitement d'entretien pour éviter toute rechute.
Adultes (y compris personnes âgées sans insuffisance rénale)
Les doses recommandées dans le Tableau 1 sont données à titre indicatif pour un adulte.
Tableau 1 - Recommandations concernant la dose à administrer chez un adulte traité par voie intraveineuse

Remarques
1 Une dose initiale de 800 mg peut être administrée pour atteindre plus rapidement les concentrations de d'état d'équilibre.
2 Lorsque l'administration orale n’est pas possible.
3 Dans certains cas, une dose quotidienne supérieure à 100 mg peut être requise et le traitement peut être prolongé.
4 La durée du traitement dépend de la réponse clinique et mycologique.
5 Le médecin doit se reporter aux guides de pratique clinique actuels
6 L'administration de Fluconazole doit débuter plusieurs jours avant l'apparition d'un début de neutropénie attendue et se poursuivre pendant sept jours après que la numération des neutrophiles dépasse 1000 cellules par mm3.
Enfants
Comme pour la posologie chez l'adulte, la durée du traitement dépend de la réponse clinique et mycologique. Fluconazol Redibag Baxter est administré une fois par jour.
La dose de fluconazole recommandée est de 2 à 3 mg/kg par jour pour les candidoses des muqueuses. Le premier jour, une dose initiale de 4 à 6 mg/kg peut être administrée afin d'atteindre plus rapidement les concentrations de l'état d'équilibre.
Pour le traitement de la candidémie et des infections à cryptocoques, la dose journalière recommandée est de 6 à 12 mg/kg, selon le degré de sévérité de l'affection.
Pour la prophylaxie d'une candidose chez les patients immunodéficients présentant un risque accru en raison d'une neutropénie faisant suite à une chimiothérapie ou une radiothérapie, la dose recommandée est de 3 mg/kg par jour (voir Adultes sous « Posologie / Mode d'emploi »).
Emploi chez les nouveau-nés de moins de 4 semaines
Chez le nouveau-né, l'élimination du fluconazole est lente. Pendant les 2 premières semaines de vie, administrer le même dosage (en mg/kg) que chez les enfants plus âgés, mais toutes les 72 heures seulement. Durant les 3e et 4e semaines de vie, la même dose sera administrée toutes les 48 heures.
Patients présentant une insuffisance rénale
Le Fluconazole est essentiellement éliminé dans l'urine sous forme inchangée. Chez les patients adultes souffrant d'une insuffisance rénale, la dose recommandée normale (selon l'indication) doit être administrée le 1er jour, puis une dose quotidienne doit être administrée selon les informations fournies dans le Tableau 2.
Tableau 2 – Modification de la dose chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale traités par voie intraveineuse

Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée chez les enfants présentant une insuffisance rénale. Par conséquent, il n’est pas possible d’établir des recommandations posologiques pour les enfants atteints d’insuffisance rénale.
Patients atteints d’une infection à VIH
La clairance plasmatique du fluconazole peut être plus faible chez les patients atteints d'une infection à VIH que chez les patients immunocompromis, et la demi-vie peut être prolongée. Par conséquent, des modifications adaptées du dosage peuvent être requises.
Interactions exigeant des changements de dose
Des modifications des schémas posologiques fournis dans les Tableaux 1 et 2 peuvent être requises lorsque l’utilisation concomitante de rifampicine ou d’hydrochlorothiazide est proposée (cf. « Interactions »)

Contre-indications

·Hypersensibilité connue au fluconazole, aux dérivés d'azole associés ou à tout autre composant.
·Le Fluconazole ne doit pas être administré en même temps que des médicaments qui prolongent l'intervalle Q-T et qui sont métabolisés par le CYP3A4, notamment le cisapride, l'astémizole, la terfénadine, le pimozide et la quinidine.

Mises en garde et précautions

Chez les patients, en particulier ceux atteints de maladies sous-jacentes graves comme le SIDA et le cancer, des anomalies dans les résultats des analyses de la fonction hématologique, hépatique, rénale et biochimique ont été observées pendant le traitement au fluconazole, mais la signification clinique et la corrélation au traitement sont incertaines.
Dans de très rares cas, l'utilisation de fluconazole s'est accompagnée d'hépatotoxicité sévère et a entraîné la mort. En particulier chez les patients atteints de maladies graves, qui ont reçu de multiples traitements concomitants dont certains sont connus pour leur potentielle hépatotoxicité, et/ou chez les patients atteints de maladies sous-jacentes qui ont pu causer une nécrose hépatique.
Dans les cas d'hépatotoxicité, aucune relation évidente avec la dose journalière totale de fluconazole, la durée du traitement, le sexe ou l'âge du patient, n'a été observée ; les anomalies ont été généralement réversibles après l'arrêt du traitement au fluconazole.
Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués régulièrement durant un traitement par fluconazole. Etant donné qu'une relation de cause à effet avec le fluconazole ne peut être exclue, les patients présentant des analyses anormales de la fonction hépatique pendant le traitement au fluconazole doivent être surveillés quant à l’apparition de signes de développement d’atteinte hépatique plus sévère. Le traitement au Fluconazole doit être interrompu en cas d'apparition de signes ou de symptômes correspondant à une maladie hépatique pendant le traitement.
La dose de fluconazole doit être diminuée si la clairance créatinique du patient est inférieure à 50 ml/min (cf. « Posologie / Mode d'emploi »).
Des azoles ont été associés à une prolongation de l'intervalle QT causant une arythmie cardiaque grave. De rares cas de Torsades de Pointes ont été constatés pendant le traitement au fluconazole. Bien que la relation entre le fluconazole et la prolongation QT n'ait pas été officiellement établie, le fluconazole doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent des maladies potentiellement proarythmiques, telles que :
·Prolongation du QT congénitale ou acquise documentée,
·Myocardiopathie, en particulier en cas d’une insuffisance cardiaque,
·Bradycardie cliniquement importante (y compris sinus-bradycardie),
·Arythmies symptomatiques existantes
·La prise simultanée de médicaments contenant des agents anti-arythmiques de classe IA ou de classe III connus pour prolonger l'intervalle QT,
·La prise simultanée de médicaments non métabolisé par le CYP3A4 mais connus pour prolonger l'intervalle QT (cf. « Interactions »).
Les déséquilibres électrolytiques, telles que hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie, doivent être corrigés avant le début du traitement au Fluconazole.
Il a été constaté que l'halofantrine a prolongé le QTc à la dose thérapeutique recommandée. Elle est un substrat du CYP3A4. L’utilisation simultanée de Fluconazole et d'halofantrine est déconseillée.
Il existe un risque de concentrations plasmiques élevées d'autres médicaments métabolisés par le CYP2C9, le CYP2D6 ou le CYP3A4 (par exemple les alcaloïdes du seigle) s'ils sont administrés en même temps que le fluconazole. Ces associations doivent donc toujours être administrées avec prudence, et le patient doit faire l’objet d’une étroite surveillance (cf. « interactions »).
La prudence est nécessaire si le fluconazole est administré avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductases. L'association peut exiger une diminution de la dose de l'inhibiteur de l'HMG-CoA réductase : Le risque de myopathie augmente en cas de prise simultanée de fluconazole avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductases qui sont métabolisés avec le CYP3A4, tels que l'atorvastatine ou la simvastatine, ou avec le CYP2C9, telle que la fluvastatine. Les patients doivent être surveillés quant à l’apparition de signes et des symptômes de myopathie ou de rhabdomyolyse (douleurs musculaires, asthénie ou faiblesse) et aux concentrations de créatine kinase (CK). Le traitement à l'HMG-CoA doit être interrompu si les concentrations en CK montrent une hausse marquée ou en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie ou de rhabdomyolyse.
Les patients ont rarement développé des réactions cutanées exfoliatrices, tels que le syndrome de Stevens-Johnson et l'épidermolyse bulleuse toxique au cours d'un traitement au fluconazole.
Les patients atteints du SIDA sont plus sujets à développer des réactions cutanées graves en cas de prise de médicaments.
Les patients atteints d'infections fongiques systémiques profondes qui développent des irritations doivent être surveillés de façon étroite et le traitement au fluconazole doit être interrompu si des lésions bulleuses ou un érythème polymorphe se développent.
Une anaphylaxie et des réactions anaphylactiques, comme avec les autres agents azole, ont été constatées dans de rares cas (cf. « Effets indésirables »).
Il faut envisager des mesures contraceptives adéquates pour les femmes en âge de procréer (cf. « Grossesse et allaitement »).
50 ml contiennent 7,7 mmol (175 mg) de sodium.
100 ml contiennent 15,4 mmol (350 mg) de sodium.
200 ml contiennent 30,8 mmol (700 mg) de sodium.
Ces valeurs doivent être prises en compte chez les personnes qui suivent un régime contrôlé en sodium (ou pauvre en sodium).

Interactions

Des interactions ont été constatées consécutivement à la prise de fluconazole avec :
Les médicaments concomitants suivants sont contre-indiqués (cf. « Contre-indications » pour exemples supplémentairs) :Astémizole (substrat du CYP3A4) : L’administration de fluconazole avec de l’astémizole peut causer une prolongation de l’intervalle QT, une arythmie ventriculaire sévère, des torsades de pointes et un arrêt cardiaque (cf. « Contre-indications »).
·Cisapride (substrat du CYP3A4) : L’administration de fluconazole avec du cisapride peut causer une crise cardiaque, y compris des torsades de pointes (cf. « Contre-indications »).
·Terfénadine : Des cas sévères d'arythmies cardiaques secondaire à la prolongation de l'intervalle QTc ayant été observés chez des patients recevant simultanément des antifongiques azolés et de la terfénadine, des études d'interaction ont été effectuées. Une étude avec 200 mg de fluconazole par jour n'a pas montré de prolongation du QTc. Dans une autre étude avec 400 mg et 800 mg de fluconazole par jour, les concentrations plasmatiques de la terfénadine ont augmenté de façon significative. Etant donné l'absence de moyens de surveillance dans la pratique clinique, l'administration concomitante de fluconazole et de terfénadine est contre-indiquée (cf. «Contre-indications»).
Les médicaments pouvant affecter le métabolisme et l'excrétion du fluconazole
·Hydrochlorothiazide : L’administration répétée d’hydrochlorothiazide chez des volontaires sains recevant du fluconazole a entraîné une hausse des concentrations plasmiques du fluconazole de 40 %. Bien que cet effet n’exige pas de modification du dosage du fluconazole, le prescripteur doit en tenir compte chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale.
·Rifampicine (inducteur du CYP 450) : L’administration de rifampicine avec du fluconazole a entraîné une réduction de l'aire sous la courbe et de la demi-vie du fluconazole de 25 % et de 20 % respectivement. En cas d’utilisation concomitante de rifampicine, une modification (augmentation) adaptée du dosage du fluconazole doit être envisagée.
Effets possibles du flucozonale sur le métabolisme d'autres médicaments
Le Fluconazole est un puissant inhibiteur de l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP) et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Outre les interactions observées/documentées citées ci-dessous, il existe un risque de concentration plasmique élevée d'autres médicaments métabolisés par le CYP2C9 ou le CYP3A4 (par exemple les alcaloïdes du seigle) en cas d'administration concomitante avec du Fluconazole (cf. «Contre-indications»). Ces associations doivent être administrées avec prudence, et le patient doit être surveillé de façon étroite. L'effet inhibiteur du Fluconazole sur les enzymes peut durer jusqu’à 4 à 5 jours après la fin du traitement au Fluconazole, en raison de la longue demi-vie du Fluconazole.
·Alfentanil (substrat du CYP3A4) : L’administration concomitante par voie intraveineuse de 400 mg de fluconazole et d’alfentanil à raison de 20 mg/kg chez des volontaires sains a augmenté la demi-vie de l’alfentanil d’un facteur de 1,7 – 1,8 et a réduit la clairance de 55 %, probablement par inhibition du CYP3A4. Ces associations peuvent exiger une modification de la dose.
·Amitriptyline : L’administration d’amitriptyline avec du fluconazole s’est accompagnée du développement de concentrations d’amitriptyline élevées et de signes de toxicité tricyclique. Il a été rapporté que l’administration simultanée du fluconazole avec du nortriptyline, le métabolite actif de l'amitriptyline, a entraîné une hausse des concentrations de nortriptyline. En raison du risque de toxicité de l’amitriptyline, le contrôle de la concentration d’amitriptyline est à envisager, et une modification ultérieure de la dose peut s’avérer nécessaire.
·Anti-coagulants (substrat du CYP2C9 ) : Il a été constaté que la prise concomitante de fluconazole et de warfarine prolonge le temps de Quick jusqu’à deux fois sa valeur initiale. Cela est probablement dû à l’inhibition du métabolisme de la warfarine avec le CYP2C9. Il faut contrôler attentivement le temps de Quick chez les patients recevant des dérivés de la coumarine.
·Benzodiazépines (substrat du CYP3A4) : Après l’administration orale de midazolam, il apparaît que le fluconazole augmente les concentrations de midazolam et les effets psychomoteurs. Cet effet est accentué après l’administration orale du fluconazole par rapport à une administration par voie intraveineuse. Si l’administration concomitante de benzodiazépine est nécessaire chez les patients sous fluconazole, il faut envisager une baisse de la dose de benzodiazépine et les patients doivent être soigneusement contrôlés.
·Inhibiteurs calciques (substrat du CYP3A4) : Certains inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine, notamment la nifédipine, l’isradipine, la nicardipine, l’amlodipine et la félodipine, sont métabolisés par le CYP3A4. Des cas d’œdèmes périphériques étendus et/ou de concentrations sériques de l'inhibiteur calcique élevées ont été constatés après l’administration simultanée de l'azole itraconazole avec de la félodipine, de l’isradipine ou de la nifédipine. Une interaction similaire avec le fluconazole est donc possible.
·Didanosine : L’administration simultanée de didanosine et de fluconazole ne semble pas affecter les propriétés pharmacocinétiques et l’action du didanosine. Il peut s'avérer bénéfique de programmer l'administration de fluconazole avant celle de didanosine.
·Halofantrine (substrat du CYP3A4) : Les médicaments qui inhibent le CYP3A4 conduisent à une inhibition du métabolisme de l’halofantrine. Il a été constaté que l'halofantrine a prolongé le QTc à la dose thérapeutique recommandée. Elle est un substrat du CYP3A4. L’utilisation simultanée de Fluconazole et d'halofantrine est déconseillée.
·Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductases (substrat du CYP2C9 ou du CYP3A4) : Le risque de myopathie augmente en cas de prise simultanée de fluconazole avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase qui sont métabolisés avec le CYP3A4, notamment l'atorvastatine ou la simvastatine, ou avec le CYP2C9, telle que la fluvastatine. Dans le cas de la fluvastatine, une hausse individuelle de 200 % dans l'aire sous la courbe peut découler de l’interaction entre la fluvastatine et le fluconazole. Il fait être particulièrement vigilant si le fluconazole doit être administré avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. L'association peut exiger une diminution de la dose de l'inhibiteur de l'HMG-CoA réductase : Les patients doivent être surveillés quant à des signes et des symptômes de myopathie ou de rhabdomyolyse (douleurs musculaires, asthénie ou faiblesse) et aux concentrations de créatine kinase (CK). Le traitement à l'HMG-CoA doit être interrompu si les concentrations en CK accusent une hausse marquée ou en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie ou de rhabdomyolyse.
·Losartan (substrat du CYP2C9) : Le fluconazole inhibe la conversion du losartan en son métabolite actif (E-3174), responsable pour une grande part de l’antagonisme d'un récepteur de l'angiotensine II survenant au cours d’un traitement au losartan. La prise concomitante de fluconazole peut causer une hausse des concentrations de losartan et une baisse des concentrations du métabolite actif. Il convient de contrôler régulièrement l’hypertension chez les patients recevant cette administration concomitante.
·Contraceptifs oraux : Deux études pharmacocinétiques ont été menées sur des contraceptifs oraux combinés et des administrations répétées de fluconazole. Aucun effet particulier sur le niveau hormonal n’a été constaté avec l’administration de 50 mg de fluconazole. La prise journalière de 200 mg de fluconazole a entraîné une hausse de l’aire sous la courbe de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel de 40 % et de 24 % respectivement. Par conséquent, il est improbable que l'utilisation multidose de fluconazole affecte l'effet des contraceptifs oraux combinés.
·Phénytoïne (substrat du CYP2C9) : L'administration concomitante de fluconazole et de phénytoïne peut augmenter les taux de phénytoïne à un niveau cliniquement important. La prise simultanée de 200 mg de fluconazole avec de la phénytoïne 250 mg IV a causé la hausse de l'aire sous la courbe de la phénytoïne de 75 % et de la valeur Cmin de 128 %. S'il s'avère nécessaire d'administrer les deux médicaments simultanément, il faut contrôler les niveaux de phénytoïne et le dosage de phénytoïne doit être ajusté pour éviter une concentration toxique.
·Rifabutine (substrat du CYP3A4) : Il existe une interaction entre le fluconazole et la rifabutine causant des concentrations sériques de la rifabutine élevées. Une uvéite a été constatée chez des patients traités avec ces deux médicaments. Il faut être particulièrement vigilant avec les patients recevant simultanément du Fluconazole et de la rifabutine.
·Dérivés de sulfonylurée (substrat du CYP2C9) : Il a été prouvé que le Fluconazole prolonge la demi-vie sérique des sulfonylurées orales administrées simultanément (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide et tolbutamide) chez des volontaires sains. Le Fluconazole et les sulfonylurées orales peuvent être administrés aux patients diabétiques mais le risque d'un épisode hypoglycémique existe.
·Théophylline : Lors d'une étude d'interaction contrôlée contre placebo, l'administration de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a entraîné une baisse de 18 % de la clairance plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients recevant de fortes doses de théophylline, ou présentant par ailleurs un risque accru de toxicité à la théophylline, doivent être étroitement surveillés lorsqu’ils reçoivent du Fluconazole et le traitement doit être modifié de manière appropriée si des signes de toxicité apparaissent.
·Trimétrexate : Le Fluconazole peut inhiber le métabolisme du trimétrexate, causant une augmentation des concentrations plasmiques du trimétrexate. Si l'association est inévitable, les concentrations sériques et la toxicité du trimétrexate doivent être étroitement contrôlées.
·Vitamine A : Le fluconazole inhibe le métabolisme de l'acide touttrans rétinoïque (ATRA), une forme d’acide de vitamine A, ce qui entraine des concentrations plasmatiques élevées de l’ATRA et peut donc augmenter le risque de toxicité associée à l’ATRA.
·Zidovudine : Des études d'interaction ont révélé que lors de la prise concomitante de zidovudine avec une dose quotidienne de 400 mg de fluconazole, les valeurs de l'aire sous la courbe du zidovudine peuvent augmenter de 20 % à 70 %, probablement en raison de l'inhibition de la conversion en glucuronide. Il faut contrôler l'apparition des effets indésirables du zidovudine chez les patients recevant cette association.
Interactions avec des stéroïdes et des médicaments immunosuppresseurs
·Célécoxib (substrat du CYP2C9) : Lors d'une étude clinique, l'administration quotidienne de 200 mg de fluconazole avec 200 mg de célécoxib a conduit à une hausse de la valeur Cmax et de l'aire sous la courbe du célécoxib de 68 % et 134 % respectivement. Cette interaction est probablement due à l'inhibition du métabolisme du cytochrome P450 2C9 du célécoxib. Une diminution de 50 % de la dose du célécoxib est conseillée chez les patients recevant simultanément du fluconazole.
·Cyclosporine (substrat du CYP3A4) : Des interactions cliniquement importantes avec la cyclosporine ont été constatées à un dosage de 200 mg au moins de flucozonale. Il est recommandé de contrôler la concentration plasmique de la cyclosporine chez les patients traités avec du fluconazole.
·Tacrolimus et sirolimus (substrat du CYP3A4): Une interaction existe en cas d'administration simultanée de fluconazole avec du tacrolimus, causant une hausse des concentrations sériques du tacrolimus. La prise concomitante de Fluconazole (100 mg ou 200 mg) et de tacrolimus à raison de 0,15 mg/kg a entraîné une hausse significative de la valeur Cmin du tacrolimus. Des cas de néphrotoxicité ont aussi été constatés chez les patients traités simultanément avec du fluconazole et du tacrolimus. Bien qu'aucune étude d'interaction n'ait été menée pour le fluconazole et le sirolimus, une interaction similaire est à prévoir. Les patients recevant simultanément du tacrolimus ou du sirolimus avec du fluconazole doivent être étroitement surveillés.
·Prédnisone (substrat du CYP3A4) : Dans de rares cas, les patients ayant subi une greffe du foie et traités avec du prédnisone peuvent développer une crise d'Addison lors de l'arrêt d'un traitement au fluconazole de longue durée (de 3 mois environ). Le sevrage du fluconazole est probablement à l'origine d'une hausse de l'activité du CYP3A4, causant la dégradation accrue du prédnisone. Il faut contrôler l'apparition de signes d'insuffisance corticosurrénale chez les patients qui ont reçu un traitement à long terme avec cette substance et du prédnisone.
Autres interactions avec des médicaments
·Amphotéricine B : Le fluconazole peut être administré simultanément avec de l'amphotéricine B en pratique clinique. Des études in vitro et in vivo effectuées sur des animaux ont révélé un antagonisme entre l'amphotéricine B et les dérivés d'azole. Le mécanisme d'action des imidazoles est d'inhiber la synthèse de l'ergostérol dans les membranes plasmiques fongiques. L'amphotéricine B agit en se liant aux stérols des membranes plasmiques et en modifiant sa perméabilité membranaire. L'effet clinique de cet antagonisme est encore inconnu et un effet similaire peut se produire avec le complexe de sulfate de cholestérol de l'amphotéricine B.
·Médicaments provoquant une prolongation de l'intervalle QT : Des observations indiquent que le fluconazole peut provoquer une prolongation de l'intervalle QT, et donc une arythmie cardiaque grave. Les patients traités simultanément avec du fluconazole et d'autres médicaments prolongeant l’intervalle QT doivent être surveillés attentivement car un effet additif ne peut être exclu.

Grossesse, allaitement

On ne dispose d’aucune étude contrôlée adéquate chez la femme enceinte. Chez l’animal, des effets indésirables sur le foetus ont été observés lorsque des doses élevées, induisant des symptômes d’intoxication chez la mère, étaient administrées (cf. «Données précliniques»).
Le fluconazole a rarement été utilisé chez la femme enceinte dans les indications approuvées. Lors de l’administration d’une dose unique de 150 mg de fluconazole à 42 femmes enceintes dans le cadre d’une étude d’observation (prescriptionevent monitoring study), aucun effet néfaste sur la grossesse ou l’enfant à naître n’a été observé.
Des cas d’anomalies congénitales multiples ont été rapportés chez des enfants dont la mère avait été traitée pendant trois mois ou plus avec des doses élevées de fluconazole (400 à 800 mg/jour) en raison d’une coccidioïdomycose (indication non approuvée). Un lien entre l’administration du fluconazole et ces événements indésirables ne peut être exclu.
L’existence d’une grossesse doit être exclue avant le début d’un traitement de fluconazole à fortes doses. Dans une telle situation, il faut prévenir le risque de grossesse chez les femmes en âge de procréer par des mesures contraceptives adéquates maintenues jusqu’à 7 jours après la fin du traitement.
L’utilisation du fluconazole pendant la grossesse doit être évitée sauf si, en présence d’une infection fongique sévère ou potentiellement létale, les bénéfices attendus du fluconazole l’emportent sur les risques encourus par le foetus.
Utilisation pendant la période d’allaitement
Etant donné que des concentrations de fluconazole pratiquement aussi élevées que les concentrations plasmatiques ont été mesurées dans le lait maternel, l’utilisation de Fluconazol Redibag Baxter pendant la période d’allaitement est déconseillée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'expérience a démontré qu'il est improbable que le fluconazole affecte l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, il convient de rappeler que la prise de fluconozale peut s'accompagner d'étourdissements ou de crises d'épilepsie.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents observés au cours d'essais cliniques et associés à la prise de fluconazole sont : mal de tête, éruption cutanée, douleurs abdominales, flatulence, diarrhée et nausée.
Chez quelques patients, en particulier ceux atteints de maladies sous-jacentes graves comme le SIDA et le cancer, des modifications dans les résultats des analyses de la fonction rénale et hématologique et des anomalies hépatiques ont été constatées pendant le traitement au fluconazole et agents comparatifs. La pertinence clinique et la relation avec le traitement sont incertaines.
Les effets indésirables ont été plus fréquemment constatés chez les patients séropositifs que chez les patients non séropositifs. Toutefois, les effets indésirables ont le même profil dans ces groupes.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Occasionnels : Anémie
Rares : Leucocytopénie (neutropénie, agranulocytose), thrombocytopénie
Troubles du système immunitaire
Rares : Réaction anaphylactique, angio-oedème, oedème facial
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels : Anorexie
Rares : Hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie
Troubles psychiatriques
Occasionnels : Insomnie, somnolence
Troubles du système nerveux
Fréquents : Mal de têteOccasionnels : Convulsion, crise d'épilepsie, étourdissements, paresthésie, tremblement, vertige
Troubles cardiaques
Rares : Arythmie ventriculaire (intervalle QT prolongé)
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents : Nausée, vomissements, douleurs gastriques, abdominales, diarrhées, flatulences
Occasionnels : Constipation, dyspepsie, troubles du goût, sécheresse buccale
Troubles hépato-biliaires
Fréquents : Troubles hépatiques (hausse cliniquement importante de la phosphatase alcaline, de l’AST ou l’ALT)
Occasionnels : Insuffisance hépatique, nécrose hépatocellulaire, ictère, hépatotoxicité potentiellement mortelle, hyperbilirubinémie
Rares : Nécrose hépatique
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquents : Eruption cutanée
Occasionnels : Prurit, accroissement de la sudation
Rares : Maladies cutanées exfoliatrices telles que le syndrome de Stevens-Johnson, l'épidermolyse bulleuse toxique, alopécie
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels : Myalgie
Troubles généraux
Occasionnels : Fièvre, fatigue, malaise, asthénie

Surdosage

En cas de surdosage, des soins adaptés et un traitement symptomatique devront être fournis.
Le Fluconazole est principalement éliminé dans l'urine, donc une diurèse forcée peut augmenter le taux d'élimination. Une hémodialyse de trois heures réduit la concentration plasmique de 50 % environ.

Propriétés/Effets

Code ATC : J02AC01
Le Fluconazole fait partie de la classe triazole des agents antifongiques. C'est un inhibiteur puissant et sélectif des enzymes fongiques nécessaires à la synthèse de l'ergostérol dans les membranes plasmiques fongiques.
Le spectre antifongique du fluconazole inclut plusieurs agents pathogènes dont le Candida albicans, des espèces non-Candida albicans, des espèces Cryptococcus et d'autres dermatophytes. Le Candida krusei est résistant au fluconazole. Quarante pour cent du Candida glabrata sont surtout résistants au fluconazole. Les infections causées par les espèces Aspergillus ne doivent pas être traitées avec du fluconazole.
Le Fluconazole a peu ou pas d'action sur les espèces (résistantes) Candida krusei, Candida glabrata, Aspergillus et Mucor. La présence d'isolats résistants du Candida albicans a été constatée chez les patients atteints du SIDA qui ont reçu un traitement au fluconazole de longue durée.

Pharmacocinétique

AbsorptionLes propriétés pharmacocinétiques du fluconazole sont similaires après une administration par voie intraveineuse ou orale.
Par voie orale, le fluconazole est bien absorbé et les concentrations plasmiques (et la biodisponibilité systémique) sont supérieures à 90 % du niveau atteint après une administration par voie intraveineuse. Dans le cas d'une administration orale de 200 mg deux fois par jour pendant 4 jours, la concentration plasmique maximale est atteinte après 1,7 à 4,3 heures. La concentration plasmique est proportionnelle au dosage, entre 50 et 400 mg. Un dosage multiple entraîne une hausse des concentrations plasmiques maximales. Une stabilisation des concentrations est atteinte entre six et dix jours mais peut survenir le 2ème jour en cas d'administration d'une dose de charge.
L'administration d'une dose de charge le 1er jour provoque des concentrations équivalent à 90 % des concentrations observées à l'état d'équilibre le 2ème jour.
Distribution
Le volume apparent de distribution de fluconazole correspond au volume corporel d'eau total. La liaison de la protéine plasmatique est faible (11-12%).
Le fluconazole présente une bonne pénétration dans tous les fluides corporels étudiés. Les concentrations de fluconazole dans la salive et le crachat sont similaires aux concentrations plasmiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les concentrations de fluconazole dans le liquide céphalorachidien représentent environ 80 % des concentrations plasmiques correspondantes.
Des concentrations de fluconazole élevées, supérieures à la concentration sérique, sont observées dans la peau, dans le stratum corneum, l'epiderme, le derme et dans la sueur eccrine. Le Fluconazole s'accumule dans le stratum corneum. Par exemple, avec un dosage de 50 mg une fois par jour, la concentration de fluconazole après 12 jours était de 73 microgrammes/g, et était encore de 5,8 microgrammes/g sept jours après la fin du traitement.
Métabolisme
La dégradation du Fluconazole est limitée. Seuls 11 % d'une dose radioactive sont excrétés dans l'urine sous forme de métabolites.
Elimination
La principale voie d'élimination est rénale, avec environ 80 % de la dose éliminée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance du Fluconazole est proportionnelle à la clairance créatinique. Il n'existe aucune preuve de présence de métabolites circulants.
La demi-vie plasmatique moyenne est de 30 heures environ. La longue demi-vie plasmatique permet le traitement en doses uniques journalières, pour toutes les indications.
EnfantsChez les enfants (après la période néonatale), la demi-vie plasmatique est de 20 heures environ et le volume de distribution de 1 litre/kg. Au début de l'adolescence, ces valeurs sont semblables à celles pour un adulte.
Les bébés prématurés ont une demi-vie plasmatique de 70 heures environ et un volume de distribution de1,2 - 2,3 litres/kg. Dans la semaine suivant la naissance et au cours de la période néonatale, la clairance plasmatique du Fluconazole augmente (et la demi-vie plasmatique chute).

Données précliniques

Carcinogénicité
Des études au long cours menées sur des souris et des rats qui ont reçu du fluconazole durant 24 mois à des doses journalières orales de 2,5 mg/kg, 5 mg/kg ou 10 mg/kg (environ 2 à 7 fois la dose recommandée chez l’homme) n’ont mis en évidence aucun indice de potentiel cancérogène du fluconazole.
Les rats mâles, traités par 5 mg et 10 mg de fluconazole/kg/jour, ont présenté une incidence accrue d’adénomes hépatocellulaires.
Mutagénicité
Les études de mutagénicité avec le fluconazole, portant sur quatre souches de S. typhimurium et sur le système des cellules L5178Y de lymphome chez la souris, avec et sans activité métabolique, sont restées négatives.
Les études cytogénétiques in vivo (cellules de moelle osseuse de souris après administration orale de fluconazole) et les études in vitro (lymphocytes humains dans une solution contenant 1000 µg/ml de fluconazole) n’ont mis en évidence aucun indice de mutations chromosomiques.
Fertilité
La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été influencée par l’administration quotidienne de 5 mg, 10 mg ou 20 mg de fluconazole p.o., respectivement de 5 mg, 25 mg ou 75 mg de fluconazole/kg en IV bien que la gestation ait été légèrement prolongée pour des doses orales de 20 mg/kg.
Toxicité de reproduction
Dans des études d’embryotoxicité menées sur des rats, des dosages de 5 ou 10 mg/kg n’ont pas eu d’influence sur le foetus. A des dosages de 25 mg/kg et 50 mg/kg ou plus, des anomalies anatomiques (côte supplémentaire, dilatation des bassinets) ainsi qu’un retard de l’ossification ont été observés à une fréquence accrue. Chez les rats qui ont reçu des doses allant de 80 mg/kg (environ 20 à 60 fois la dose recommandée chez l’homme) à 320 mg/kg, des anomalies foetales telles que des côtes ondulées, un palatoschizis et une ossification crâniofaciale défectueuse ont été fréquemment observés. En outre, le taux de mortalité était accru. Ces effets s’accompagnent d’une inhibition de la synthèse des oestrogènes chez les rats et sont probablement la conséquence de l’effet connu d’une diminution du taux d’oestrogènes sur la grossesse, l’organogenèse et la naissance.
Chez les lapins en gestation, une altération de la prise pondérale a été observée pour tous les dosages du fluconazole. A des doses supérieures à 20 mg/kg, des avortements se sont produits.
Dans une étude périnatale menée sur des rats traités par 5 mg/kg, 20 mg/kg et 40 mg/kg de fluconazole IV, une dystocie et une prolongation de la mise bas ont été observées chez certains animaux à la posologie de 20 mg/kg (environ 5 à15 fois la posologie recommandée chez l’homme) et à la posologie de 40 mg/kg; ces manifestations n’ont cependant pas été observées pour une posologie de 5 mg/kg.
A ces doses, les naissances compliquées étaient accompagnées d’une légère augmentation du nombre de mort-nés et d’une diminution de celui des nouveau-nés survivants.
Chez les rats, l’effet sur la naissance peut être imputé à l’effet antioestrogénique, spécifique à l’espèce, des hautes doses de fluconazole. Chez les femmes traitées par fluconazole, ces modifications hormonales n’ont pas été observées.

Remarques particulières

Incompatibilités
Bien qu'aucune incompatibilité spécifique ne soit connue, Fluconazole ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments par voie intraveineuse.
Stabilité
Fluconazol Redibag Baxter ne doit pas être administré au-delà de la date de péremption figurant sur l’emballage après la mention «EXP».
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage d’origine et hors de la portée des enfants.
Remarque concernant la manipulation
Chaque poche est à usage unique.
Utiliser uniquement si la solution est limpide, exempte de particules visibles et si l’emballage est intact.
Ne pas utiliser de poches plastiques pour des connexions en série. Cette utilisation pourrait entraîner une embolie gazeuse due au passage de l’air résiduel provenant de la première poche avant que l’administration de la solution de la seconde poche soit terminée.La solution doit être administrée avec du matériel stérile et en utilisant une technique aseptique. Le matériel doit être amorcé à l’aide de la solution pour éviter toute introduction d’air dans le système.
Les médications additives ne sont permises.
Jeter après usage unique.
Jeter toute solution non utilisée.
Ne pas reconnecter des poches partiellement utilisées.
Ouverture
Retirer la poche de sa surpoche juste avant emploi.
Vérifier l’absence de microfuites en pressant fermement l’emballage interne. En cas de fuite, éliminer la solution car la stérilité n’est plus assurée.
La poche en plastique peut devenir opaque en raison de l'absorption d'humidité pendant la stérilisation. Ce phénomène est normal et n'a aucun effet sur la qualité et la sécurité de la solution. L'opacité disparaîtra progressivement.
Vérifier la limpidité de la solution et l’absence de particules. Si la solution n’est pas limpide ou contient des particules, l’éliminer.
Préparation pour l’administration
Utiliser du matériel stérile pour la préparation et l’administration.
Suspendre la poche par son œillet.
Connecter le nécessaire pour perfusion. Se référer à la notice accompagnant le nécessaire pour sa connexion, sa purge et pour l’administration de la solution.
Fluconazol Redibag Baxter ne devrait pas être mélangée avec d’autres médicaments dans une solution pour perfusion.

Numéro d’autorisation

58022 (Swissmedic)

Présentation

Fluconazol Redibag Baxter 200 mg/100 ml Solution pour perfusion [B].
Fluconazol Redibag Baxter est conditionné dans une poche de perfusion en plastique souple (IntraVia®) composée de résines polyoléfiniques. La poche existe en une taille : 100 ml. La poche est entourée d'une surpoche en aluminium protectrice.

Titulaire de l’autorisation

Baxter SA, CH-8604 Volketswil

Mise à jour de l’information

Janvier 2013