Interactions

Des interactions ont été constatées consécutivement à la prise de fluconazole avec :
Les médicaments concomitants suivants sont contre-indiqués (cf. « Contre-indications » pour exemples supplémentairs) :Astémizole (substrat du CYP3A4) : L’administration de fluconazole avec de l’astémizole peut causer une prolongation de l’intervalle QT, une arythmie ventriculaire sévère, des torsades de pointes et un arrêt cardiaque (cf. « Contre-indications »).
·Cisapride (substrat du CYP3A4) : L’administration de fluconazole avec du cisapride peut causer une crise cardiaque, y compris des torsades de pointes (cf. « Contre-indications »).
·Terfénadine : Des cas sévères d'arythmies cardiaques secondaire à la prolongation de l'intervalle QTc ayant été observés chez des patients recevant simultanément des antifongiques azolés et de la terfénadine, des études d'interaction ont été effectuées. Une étude avec 200 mg de fluconazole par jour n'a pas montré de prolongation du QTc. Dans une autre étude avec 400 mg et 800 mg de fluconazole par jour, les concentrations plasmatiques de la terfénadine ont augmenté de façon significative. Etant donné l'absence de moyens de surveillance dans la pratique clinique, l'administration concomitante de fluconazole et de terfénadine est contre-indiquée (cf. «Contre-indications»).
Les médicaments pouvant affecter le métabolisme et l'excrétion du fluconazole
·Hydrochlorothiazide : L’administration répétée d’hydrochlorothiazide chez des volontaires sains recevant du fluconazole a entraîné une hausse des concentrations plasmiques du fluconazole de 40 %. Bien que cet effet n’exige pas de modification du dosage du fluconazole, le prescripteur doit en tenir compte chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale.
·Rifampicine (inducteur du CYP 450) : L’administration de rifampicine avec du fluconazole a entraîné une réduction de l'aire sous la courbe et de la demi-vie du fluconazole de 25 % et de 20 % respectivement. En cas d’utilisation concomitante de rifampicine, une modification (augmentation) adaptée du dosage du fluconazole doit être envisagée.
Effets possibles du flucozonale sur le métabolisme d'autres médicaments
Le Fluconazole est un puissant inhibiteur de l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP) et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Outre les interactions observées/documentées citées ci-dessous, il existe un risque de concentration plasmique élevée d'autres médicaments métabolisés par le CYP2C9 ou le CYP3A4 (par exemple les alcaloïdes du seigle) en cas d'administration concomitante avec du Fluconazole (cf. «Contre-indications»). Ces associations doivent être administrées avec prudence, et le patient doit être surveillé de façon étroite. L'effet inhibiteur du Fluconazole sur les enzymes peut durer jusqu’à 4 à 5 jours après la fin du traitement au Fluconazole, en raison de la longue demi-vie du Fluconazole.
·Alfentanil (substrat du CYP3A4) : L’administration concomitante par voie intraveineuse de 400 mg de fluconazole et d’alfentanil à raison de 20 mg/kg chez des volontaires sains a augmenté la demi-vie de l’alfentanil d’un facteur de 1,7 – 1,8 et a réduit la clairance de 55 %, probablement par inhibition du CYP3A4. Ces associations peuvent exiger une modification de la dose.
·Amitriptyline : L’administration d’amitriptyline avec du fluconazole s’est accompagnée du développement de concentrations d’amitriptyline élevées et de signes de toxicité tricyclique. Il a été rapporté que l’administration simultanée du fluconazole avec du nortriptyline, le métabolite actif de l'amitriptyline, a entraîné une hausse des concentrations de nortriptyline. En raison du risque de toxicité de l’amitriptyline, le contrôle de la concentration d’amitriptyline est à envisager, et une modification ultérieure de la dose peut s’avérer nécessaire.
·Anti-coagulants (substrat du CYP2C9 ) : Il a été constaté que la prise concomitante de fluconazole et de warfarine prolonge le temps de Quick jusqu’à deux fois sa valeur initiale. Cela est probablement dû à l’inhibition du métabolisme de la warfarine avec le CYP2C9. Il faut contrôler attentivement le temps de Quick chez les patients recevant des dérivés de la coumarine.
·Benzodiazépines (substrat du CYP3A4) : Après l’administration orale de midazolam, il apparaît que le fluconazole augmente les concentrations de midazolam et les effets psychomoteurs. Cet effet est accentué après l’administration orale du fluconazole par rapport à une administration par voie intraveineuse. Si l’administration concomitante de benzodiazépine est nécessaire chez les patients sous fluconazole, il faut envisager une baisse de la dose de benzodiazépine et les patients doivent être soigneusement contrôlés.
·Inhibiteurs calciques (substrat du CYP3A4) : Certains inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine, notamment la nifédipine, l’isradipine, la nicardipine, l’amlodipine et la félodipine, sont métabolisés par le CYP3A4. Des cas d’œdèmes périphériques étendus et/ou de concentrations sériques de l'inhibiteur calcique élevées ont été constatés après l’administration simultanée de l'azole itraconazole avec de la félodipine, de l’isradipine ou de la nifédipine. Une interaction similaire avec le fluconazole est donc possible.
·Didanosine : L’administration simultanée de didanosine et de fluconazole ne semble pas affecter les propriétés pharmacocinétiques et l’action du didanosine. Il peut s'avérer bénéfique de programmer l'administration de fluconazole avant celle de didanosine.
·Halofantrine (substrat du CYP3A4) : Les médicaments qui inhibent le CYP3A4 conduisent à une inhibition du métabolisme de l’halofantrine. Il a été constaté que l'halofantrine a prolongé le QTc à la dose thérapeutique recommandée. Elle est un substrat du CYP3A4. L’utilisation simultanée de Fluconazole et d'halofantrine est déconseillée.
·Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductases (substrat du CYP2C9 ou du CYP3A4) : Le risque de myopathie augmente en cas de prise simultanée de fluconazole avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase qui sont métabolisés avec le CYP3A4, notamment l'atorvastatine ou la simvastatine, ou avec le CYP2C9, telle que la fluvastatine. Dans le cas de la fluvastatine, une hausse individuelle de 200 % dans l'aire sous la courbe peut découler de l’interaction entre la fluvastatine et le fluconazole. Il fait être particulièrement vigilant si le fluconazole doit être administré avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. L'association peut exiger une diminution de la dose de l'inhibiteur de l'HMG-CoA réductase : Les patients doivent être surveillés quant à des signes et des symptômes de myopathie ou de rhabdomyolyse (douleurs musculaires, asthénie ou faiblesse) et aux concentrations de créatine kinase (CK). Le traitement à l'HMG-CoA doit être interrompu si les concentrations en CK accusent une hausse marquée ou en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie ou de rhabdomyolyse.
·Losartan (substrat du CYP2C9) : Le fluconazole inhibe la conversion du losartan en son métabolite actif (E-3174), responsable pour une grande part de l’antagonisme d'un récepteur de l'angiotensine II survenant au cours d’un traitement au losartan. La prise concomitante de fluconazole peut causer une hausse des concentrations de losartan et une baisse des concentrations du métabolite actif. Il convient de contrôler régulièrement l’hypertension chez les patients recevant cette administration concomitante.
·Contraceptifs oraux : Deux études pharmacocinétiques ont été menées sur des contraceptifs oraux combinés et des administrations répétées de fluconazole. Aucun effet particulier sur le niveau hormonal n’a été constaté avec l’administration de 50 mg de fluconazole. La prise journalière de 200 mg de fluconazole a entraîné une hausse de l’aire sous la courbe de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel de 40 % et de 24 % respectivement. Par conséquent, il est improbable que l'utilisation multidose de fluconazole affecte l'effet des contraceptifs oraux combinés.
·Phénytoïne (substrat du CYP2C9) : L'administration concomitante de fluconazole et de phénytoïne peut augmenter les taux de phénytoïne à un niveau cliniquement important. La prise simultanée de 200 mg de fluconazole avec de la phénytoïne 250 mg IV a causé la hausse de l'aire sous la courbe de la phénytoïne de 75 % et de la valeur Cmin de 128 %. S'il s'avère nécessaire d'administrer les deux médicaments simultanément, il faut contrôler les niveaux de phénytoïne et le dosage de phénytoïne doit être ajusté pour éviter une concentration toxique.
·Rifabutine (substrat du CYP3A4) : Il existe une interaction entre le fluconazole et la rifabutine causant des concentrations sériques de la rifabutine élevées. Une uvéite a été constatée chez des patients traités avec ces deux médicaments. Il faut être particulièrement vigilant avec les patients recevant simultanément du Fluconazole et de la rifabutine.
·Dérivés de sulfonylurée (substrat du CYP2C9) : Il a été prouvé que le Fluconazole prolonge la demi-vie sérique des sulfonylurées orales administrées simultanément (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide et tolbutamide) chez des volontaires sains. Le Fluconazole et les sulfonylurées orales peuvent être administrés aux patients diabétiques mais le risque d'un épisode hypoglycémique existe.
·Théophylline : Lors d'une étude d'interaction contrôlée contre placebo, l'administration de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a entraîné une baisse de 18 % de la clairance plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients recevant de fortes doses de théophylline, ou présentant par ailleurs un risque accru de toxicité à la théophylline, doivent être étroitement surveillés lorsqu’ils reçoivent du Fluconazole et le traitement doit être modifié de manière appropriée si des signes de toxicité apparaissent.
·Trimétrexate : Le Fluconazole peut inhiber le métabolisme du trimétrexate, causant une augmentation des concentrations plasmiques du trimétrexate. Si l'association est inévitable, les concentrations sériques et la toxicité du trimétrexate doivent être étroitement contrôlées.
·Vitamine A : Le fluconazole inhibe le métabolisme de l'acide touttrans rétinoïque (ATRA), une forme d’acide de vitamine A, ce qui entraine des concentrations plasmatiques élevées de l’ATRA et peut donc augmenter le risque de toxicité associée à l’ATRA.
·Zidovudine : Des études d'interaction ont révélé que lors de la prise concomitante de zidovudine avec une dose quotidienne de 400 mg de fluconazole, les valeurs de l'aire sous la courbe du zidovudine peuvent augmenter de 20 % à 70 %, probablement en raison de l'inhibition de la conversion en glucuronide. Il faut contrôler l'apparition des effets indésirables du zidovudine chez les patients recevant cette association.
Interactions avec des stéroïdes et des médicaments immunosuppresseurs
·Célécoxib (substrat du CYP2C9) : Lors d'une étude clinique, l'administration quotidienne de 200 mg de fluconazole avec 200 mg de célécoxib a conduit à une hausse de la valeur Cmax et de l'aire sous la courbe du célécoxib de 68 % et 134 % respectivement. Cette interaction est probablement due à l'inhibition du métabolisme du cytochrome P450 2C9 du célécoxib. Une diminution de 50 % de la dose du célécoxib est conseillée chez les patients recevant simultanément du fluconazole.
·Cyclosporine (substrat du CYP3A4) : Des interactions cliniquement importantes avec la cyclosporine ont été constatées à un dosage de 200 mg au moins de flucozonale. Il est recommandé de contrôler la concentration plasmique de la cyclosporine chez les patients traités avec du fluconazole.
·Tacrolimus et sirolimus (substrat du CYP3A4): Une interaction existe en cas d'administration simultanée de fluconazole avec du tacrolimus, causant une hausse des concentrations sériques du tacrolimus. La prise concomitante de Fluconazole (100 mg ou 200 mg) et de tacrolimus à raison de 0,15 mg/kg a entraîné une hausse significative de la valeur Cmin du tacrolimus. Des cas de néphrotoxicité ont aussi été constatés chez les patients traités simultanément avec du fluconazole et du tacrolimus. Bien qu'aucune étude d'interaction n'ait été menée pour le fluconazole et le sirolimus, une interaction similaire est à prévoir. Les patients recevant simultanément du tacrolimus ou du sirolimus avec du fluconazole doivent être étroitement surveillés.
·Prédnisone (substrat du CYP3A4) : Dans de rares cas, les patients ayant subi une greffe du foie et traités avec du prédnisone peuvent développer une crise d'Addison lors de l'arrêt d'un traitement au fluconazole de longue durée (de 3 mois environ). Le sevrage du fluconazole est probablement à l'origine d'une hausse de l'activité du CYP3A4, causant la dégradation accrue du prédnisone. Il faut contrôler l'apparition de signes d'insuffisance corticosurrénale chez les patients qui ont reçu un traitement à long terme avec cette substance et du prédnisone.
Autres interactions avec des médicaments
·Amphotéricine B : Le fluconazole peut être administré simultanément avec de l'amphotéricine B en pratique clinique. Des études in vitro et in vivo effectuées sur des animaux ont révélé un antagonisme entre l'amphotéricine B et les dérivés d'azole. Le mécanisme d'action des imidazoles est d'inhiber la synthèse de l'ergostérol dans les membranes plasmiques fongiques. L'amphotéricine B agit en se liant aux stérols des membranes plasmiques et en modifiant sa perméabilité membranaire. L'effet clinique de cet antagonisme est encore inconnu et un effet similaire peut se produire avec le complexe de sulfate de cholestérol de l'amphotéricine B.
·Médicaments provoquant une prolongation de l'intervalle QT : Des observations indiquent que le fluconazole peut provoquer une prolongation de l'intervalle QT, et donc une arythmie cardiaque grave. Les patients traités simultanément avec du fluconazole et d'autres médicaments prolongeant l’intervalle QT doivent être surveillés attentivement car un effet additif ne peut être exclu.