Propriétés/Effets

Code ATC
A16AB07
Mécanisme d'action
L'hypothèse est que Myozyme restaure l'activité de l'α-glucosidase acide lysosomale pour stabiliser ou restaurer les fonctions musculaires cardiaques et squelettiques (y compris les muscles respiratoires). En raison de l'effet de la barrière hémato-encéphalique et de la taille de l'enzyme, le passage de l'alpha alglucosidase dans le système nerveux central est peu probable.
Pharmacodynamique
Maladie de Pompe
La maladie de Pompe est une myopathie d'origine métabolique rare, évolutive et fatale dont l'incidence globale est estimée à 1 pour 40 000 naissances. La maladie de Pompe est aussi appelée maladie de surcharge du glycogène de type II (abréviation anglaise GSD-II), myopathie par déficit en maltase acide (abréviation anglaise AMD) et glycogénose de type II. La maladie de Pompe fait partie des maladies de surcharge lysosomale puisqu'elle est provoquée par le déficit d'une hydrolase lysosomale naturelle, l'α-glucosidase acide (GAA), qui dégrade le glycogène lysosomal en glucose. Un déficit de cet enzyme entraîne une accumulation du glycogène dans différents tissus, en particulier dans le muscle cardiaque, ainsi que les musculatures respiratoire et squelettique, ayant pour conséquence une cardiomyopathie hypertrophique et une faiblesse musculaire progressive avec altération de la fonction respiratoire.
La présentation clinique de la maladie de Pompe peut être décrite comme un spectre de morbidité allant de la forme infantile à progression rapide (symptômes de la maladie de Pompe survenant généralement dès la première année de la vie avec espérance de vie très courte) à la forme tardive d'évolution moins rapide.
La forme d'apparition infantile de la maladie de Pompe est caractérisée par un dépôt massif de glycogène dans le cœur et les muscles squelettiques, se traduisant par une cardiomyopathie à progression rapide, une faiblesse musculaire généralisée et une hypotonie. Le développement moteur est souvent totalement arrêté, ou si des progrès moteurs sont accomplis, ils sont ultérieurement perdus. Le décès intervient généralement en raison d'un arrêt cardiaque et/ou d'une insuffisance respiratoire dans la première année.
Une étude rétrospective de l'histoire naturelle de la maladie de Pompe chez des patients souffrant d'une forme infantile (n = 168) a montré que l'âge médian de survenue des symptômes était de 2,0 mois et que l'âge médian au moment du décès était de 9,0 mois. Les courbes de survie de Kaplan-Meier ont montré des taux de survie à l'âge de 12, 24 et 36 mois de respectivement 26%, 9% et 7%.
Une forme atypique de la forme infantile de la maladie de Pompe, de progression plus lente, a été décrite. Elle est caractérisée par une cardiomyopathie moins sévère et par conséquent par une survie plus longue.
La forme tardive de la maladie de Pompe se manifeste pendant la petite enfance, l'enfance, l'adolescence ou même à l'âge adulte et progresse beaucoup plus lentement que la forme infantile. En général, elle se caractérise par la présence d'une activité GAA résiduelle suffisante pour prévenir le développement d'une cardiomyopathie, cependant certaines atteintes cardiaques ont été signalées chez jusqu'à 4% environ des patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe.
Les patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe présentent en général une myopathie progressive, essentiellement des muscles proximaux des ceintures pelvienne et scapulaire, avec une atteinte respiratoire de degré variable, le stade ultime étant un handicap majeur et/ou la nécessité d'une assistance respiratoire. Le délai d'évolution de la maladie est extrêmement variable et imprévisible, certains patients connaissant une rapide détérioration des fonctions musculaires squelettiques et respiratoires entraînant une perte de la marche et une insuffisance respiratoire, d'autres évoluant moins rapidement et d'autres encore présentant une dissociation dans la progression des atteintes des muscles squelettiques et respiratoires.
Efficacité clinique
Forme infantile de la maladie de Pompe
La tolérance et l'efficacité de Myozyme ont été évaluées dans un essai clinique pivot randomisé, en ouvert, versus contrôles historiques, de 18 patients non ventilés ayant une forme infantile de la maladie, âgés de 6 mois ou moins au début du traitement. La cohorte historique non traitée a été appariée à la population de l'étude pivot et provient d'une étude rétrospective de l'histoire naturelle de la maladie chez des patients (n = 42) atteints d'une forme infantile de la maladie de Pompe. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 20 mg/kg, soit 40 mg/kg de Myozyme une fois toutes les deux semaines pendant 52 semaines. Après un minimum de 52 semaines, 16 de ces 18 patients ont été inclus dans une étude d'extension afin de recevoir un traitement continu à la même dose pendant une période maximale allant jusqu'à trois ans (150 semaines).
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients sans événement (décès ou assistance respiratoire invasive). Toutefois, la survie sans assistance respiratoire invasive n'a pas été enregistrée pour la cohorte historique non traitée et une comparaison de ce critère d'évaluation n'a donc pas été possible. Après 52 semaines de traitement, les 18 patients traités avec Myozyme étaient en vie et 15 d'entre eux l'étaient sans assistance respiratoire invasive alors qu'un seul des 42 patients de la cohorte historique non traitée restait en vie à l'âge de 18 mois. Après 104 semaines de traitement, les 16 patients inclus dans l'étude de prolongation étaient en vie et 10 d'entre eux n'avaient pas besoin d'assistance respiratoire invasive. A la fin de l'étude (durée de traitement allant de 60 à 150 semaines selon les patients; période de suivi de 119 semaines en moyenne), 14 patients sur 16 étaient en vie et 9 patients sur 16 ne nécessitaient pas d'assistance respiratoire invasive. Un patient de plus est décédé à l'issue de l'étude et un autre après son retrait de l'étude.
La comparaison des courbes de survie à la suite du diagnostic avec une cohorte historique non traitée a été réalisée au moyen d'un modèle de régression de Cox. Les patients traités par Myozyme (n = 18) ont bénéficié d'un allongement de la survie en comparaison avec ceux de la cohorte historique non traitée (n = 42) (rapport de risque 0,05 (IC 95% 0,015, 0,147); p <0,0001).
Les indices échocardiographiques de l'amélioration de la cardiomyopathie ont été mesurés par la diminution de la masse ventriculaire gauche (MVG). Après 52 semaines de traitement, la MVG avait diminué par rapport à sa valeur initiale chez les 14 patients dont les données étaient disponibles; elle se situait dans les limites normales chez 3 des 14 patients. Après la première année de traitement (de 64 à 130 semaines maximum), la MVG avait encore diminué chez 8 patients. Après 104 semaines de traitement, les mesures de la MVG étaient disponibles pour 8 patients; chez 5 d'entre eux, la MVG se situait dans les limites normales.
Les scores de performance motrice à âge équivalent de l'AIMS (Alberta Infant Motor Scale) faisaient apparaître une amélioration de la fonction motrice au cours de l'étude chez 7 patients sur 18, qui pouvaient marcher de manière autonome lors de la dernière évaluation de l'étude. La fonction motrice de 4 autres patients s'est améliorée au cours de l'étude, ces patients pouvant s'asseoir de manière autonome lors de la dernière évaluation de l'étude. Ces patients n'avaient néanmoins pas l'usage fonctionnel de leurs jambes. Les 7 patients restants n'ont montré aucune amélioration durable cliniquement significative de leur fonction motrice.
Après 52 semaines de traitement, 14 patients sur 18 (77,8%) avaient maintenu ou amélioré leur poids par rapport à l'âge (au-dessus du 3e percentile); 14 patients sur 15 (93,3%) étaient au-dessus du 3e percentile pour la taille et 12 sur 15 (80,0%) étaient au-dessus du 3e percentile pour le périmètre crânien. Au cours de la deuxième année de traitement, 15 patients sur 17 avaient encore amélioré leur poids par rapport à l'âge; 10 patients sur 16 avaient encore amélioré leur taille par rapport à l'âge et 11 patients sur 15 avaient encore amélioré leur périmètre crânien par rapport à l'âge. Après 104 semaines de traitement, 13 patients étaient au-dessus du 3e percentile pour le poids et 12 patients étaient au-dessus du 3e percentile pour la taille et le périmètre crânien.
Les analyses d'efficacité n'ont pas révélé de différences notables entre les 2 groupes posologiques pour ce qui est de la survie, de la survie sans assistance respiratoire invasive, de la survie sans une quelconque assistance respiratoire, de la réduction de la MVG, des améliorations des paramètres de croissance et de l'acquisition des étapes du développement moteur. Sur la base de ces résultats, la dose de 20 mg/kg une fois toutes les 2 semaines est recommandée.
Un deuxième essai clinique ouvert a aussi évalué la tolérance et l'efficacité de Myozyme chez 21 patients essentiellement atteints d'une forme infantile atypique de la maladie de Pompe dont l'âge était compris entre 6 mois et 3,5 ans au début du traitement. Les patients ont reçu 20 mg/kg de Myozyme une fois toutes les deux semaines pendant 52 semaines, à l'exception de 8 patients ayant reçu 40 mg/kg au plus tôt après 26 semaines de traitement. Après 52 semaines, tous les patients ont continué le traitement pendant une durée médiane de 121 semaines.
Le critère d'évaluation principal de l'essai pivot était la proportion de patients en vie à la fin de l'étude. Après 52 semaines de traitement, 16 patients sur 21 (76,2%) traités par Myozyme étaient en vie. Après 104 semaines de traitement, 14 patients sur 21 (66,7%) étaient en vie et 1 patient était en vie mais s'était retiré de l'étude. Ces proportions ont été maintenues jusqu'à la fin de l'étude (la durée du traitement allant de 1 à 168 semaines suivant les patients; période de suivi de 109 semaines en moyenne). Dans la cohorte historique non traitée, 5 patients sur 47 (10,6%) dont les données étaient disponibles étaient en vie à l'âge de 30 mois (2,5 ans).
La survie chez les patients traités (n = 21) a été comparée à celle d'une cohorte historique semblable de sujets non traités (n = 48) au moyen d'un modèle de régression Cox (RR 0,301 (IC 95% 0,11, 0,81); p = 0,018).
Des données supplémentaires d'efficacité ont montré que sur 16 patients qui n'avaient initialement pas d'assistance respiratoire invasive, 7 sont restés dans ce cas après 104 semaines de traitement. Les 9 autres patients sont soit décédés (5 patients), soit ont dû être placés sous assistance respiratoire invasive (4 patients). Les 5 patients initialement sous assistance respiratoire invasive ont continué à nécessiter une ventilation tout au long de l'étude (quatre patients ont survécu au-delà de la semaine 104 et un patient est décédé avant).
Après 52 semaines de traitement, la MVG avait diminué par rapport à sa valeur initiale chez les 12 patients dont les données étaient disponibles; chez 6 d'entre eux, elle se situait dans les limites normales. Après la première année de traitement (de 58 à 168 semaines), la MVG avait encore diminué chez 9 des 12 patients dont les données étaient disponibles. Après 104 semaines de traitement, les données sur la MVG étaient disponibles pour 10 patients; chez 9 d'entre eux, la MVG se situait dans les limites normales.
Après 52 semaines de traitement, les scores bruts et les scores de performance motrice à âge équivalent de l'AIMS faisaient apparaître que la fonction motrice de 3 des 8 patients dont les données étaient disponibles s'était améliorée par rapport à sa valeur initiale. La fonction motrice de six des onze patients dont les données étaient disponibles a continué à s'améliorer au-delà de la 52e semaine (la durée du traitement allant de 58 à 168 semaines suivant les patients; période de suivi de 121 semaines en moyenne); lors de la dernière visite de l'étude, 3 de ces 6 patients pouvaient marcher, les 3 autres pouvant uniquement s'asseoir. Les 5 autres patients n'ont montré aucune amélioration significative de leur fonction motrice au-delà de la 52e semaine (la durée du traitement allant de 104 à 168 semaines suivant les patients; période de suivi de 140 semaines en moyenne); lors de la dernière visite, 4 d'entre eux ne montraient aucune aptitude motrice quelle que soit la position évaluée; le dernier patient pouvait quant à lui uniquement s'asseoir.
L'immense majorité des patients ayant une forme infantile de la maladie de Pompe traités par Myozyme ont montré une amélioration des fonctions cardiaque et respiratoire, ainsi qu'une stabilisation ou des améliorations des paramètres de croissance. En revanche, les réponses des fonctions motrices et respiratoires au traitement ont été plus variables. Les patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe qui ont connu des améliorations motrices avaient initialement une meilleure conservation de la fonction motrice et une plus faible concentration initiale de glycogène dans le quadriceps. Il convient de noter qu'une plus grande proportion de patients ayant de meilleurs résultats moteurs présente une stabilisation ou une amélioration des paramètres de croissance (poids), alors que la grande majorité des patients, quels que soient leurs résultats moteurs ou les valeurs initiales, présente une inversion de la cardiomyopathie, mesurée par des variations du score Z de la MVG.
L'ensemble des données suggère qu'un diagnostic et un traitement à un stade précoce de la maladie peuvent être essentiels pour l'obtention de meilleurs résultats chez les patients ayant eu une forme d'apparition infantile de la maladie.
Forme d'apparition tardive de la maladie de Pompe
La sécurité et l'efficacité de Myozyme ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 90 patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe et âgés de 10 à 70 ans au début du traitement; tous étaient naïfs au traitement de substitution enzymatique. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 et ont reçu 20 mg/kg de Myozyme (n = 60) ou du placebo (n = 30) une fois toutes les deux semaines pendant 78 semaines (18 mois).
Les évaluations des critères co-primaires d'efficacité étaient la distance parcourue (en mètres) en 6 minutes (test de marche de 6 minutes, 6MWT) et la CVF (capacité vitale forcée) en position assise exprimée en pourcentage de la valeur théorique (%). Après 78 semaines, les patients traités par Myozyme ont présenté une amélioration de la distance parcourue (mesurée par le 6MWT) et une stabilisation de la fonction pulmonaire, telle que mesurée par la CVF (% de la valeur théorique) par rapport aux patients traités par placebo. La distance parcourue en 6 minutes a augmenté de 25,13 mètres chez les patients traités par Myozyme et diminué de 2,99 mètres chez les patients traités par placebo, indiquant une différence statistiquement significative entre le traitement par Myozyme et le placebo de +28,12 mètres (p = 0,0347). La CVF moyenne estimée (% de la valeur théorique) a augmenté de 1,20% chez les patients traités par Myozyme et diminué de 2,20% chez les patients traités par placebo, indiquant une différence statistiquement significative de 3,40% (p = 0,0055). Les résultats sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3: Changements intervenus par rapport aux valeurs initiales: résultats d'efficacité dans le cadre de l'étude contrôlée par placebo

*Valeurs estimées sur la base de l'ajustement par ANCOVA pour les strates de randomisation et l'observation des valeurs initiales.
Forme d'apparition tardive de la maladie de Pompe: autres études cliniques et analyses
Quatre études initiées par un investigateur, indépendantes, en protocole ouvert et à bras unique portant sur Myozyme ont été réalisées:
·Une étude au Pays-Bas ayant inclus 102 patients atteints de la forme tardive avec une durée médiane de suivi de 5 ans (60 mois).
·Une étude réalisée en Italie ayant inclus 74 patients atteints de la forme tardive de la maladie et suivis pendant une période maximale de 48 mois.
·Une étude réalisée en Allemagne ayant inclus 38 patients présentant la forme tardive de la maladie et suivis sur une période de 36 mois.
·Une étude réalisée aux Pays-Bas ayant inclus 69 patients atteints d'une forme tardive de la maladie et suivis sur une période médiane de 23 mois.
Ces quatre études sur l'alpha alglucosidase révèlent une légère amélioration ou une stabilisation de la fonction motrice et de la fonction pulmonaire chez certains patients, d'autres patients ne présentant toutefois aucune réponse concernant leurs fonctions motrice et pulmonaire. Ces effets se sont maintenus jusqu'à 5 ans dans l'étude menée aux Pays-Bas chez 102 patients atteints de forme tardive.
Dans l'étude susmentionnée, réalisée aux Pays-Bas auprès de 69 patients atteints de la forme tardive de la maladie, l'alpha alglucosidase a entraîné une amélioration de la force musculaire. Cependant, la force musculaire n'a pu être améliorée que chez des patients en fauteuil roulant et chez des patients présentant une faiblesse musculaire moins prononcée.
L'amélioration de la force musculaire a été confirmée jusqu'à 5 ans dans l'étude menée au Pays-Bas chez 102 patients atteints de forme tardive.
Au cours de deux autres études cliniques en ouvert portant sur l'alpha alglucosidase, avec un suivi de 24 mois, dix patients atteints d'une forme tardive sévère de la maladie de Pompe (atteinte de la fonction motrice modérée à sévère et respiration artificielle) ont présenté une réponse variable des fonctions motrice et respiratoire mesurées, principalement sous forme d'améliorations modérées (AGLU03105, AGLU04107).
Un essai clinique en protocole ouvert a évalué la sécurité et l'efficacité de Myozyme chez 5 patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe dont l'âge était compris en début de traitement entre 5 et 15 ans. Les patients ont reçu 20 mg/kg de Myozyme une fois toutes les deux semaines pendant 26 semaines. Tous les patients se déplaçaient sans assistance et tous sauf un n'ont pas eu besoin d'une forme quelconque de ventilation assistée (1 patient a nécessité une assistance respiratoire nocturne non invasive). Parmi les trois patients dont l'atteinte pulmonaire initiale était significative (pourcentage de capacité vitale forcée (CVF) en position assise compris entre 58 et 67%), deux ont montré des améliorations cliniquement significatives de la CVF en position assise (entre +11,5 et +16%) à la semaine 26. L'évaluation de la fonction motrice a donné des résultats disparates.
Dix patients atteints d'une forme tardive de la maladie de Pompe à un stade avancé (c'est-à-dire 10/10 en fauteuil roulant et 9/10 sous respirateur) âgés de 9 à 54 ans ont été traités dans le cadre de programmes d'accès étendu au traitement avec 20-40 mg/kg d'alpha alglucosidase une fois toutes les 2 semaines selon des durées variables comprises entre 6 mois et 2,5 ans. Les bénéfices respiratoires observés chez les patients ont inclus une amélioration cliniquement significative de la CVF de 35% chez un patient et des réductions significatives du nombre d'heures de ventilation assistée nécessaires chez deux patients. Des bénéfices du traitement sur la fonction motrice, y compris une récupération d'aptitudes motrices perdues, ont été observés chez certains patients. Un seul patient a pu s'affranchir du fauteuil roulant. Dans ce groupe de patients, la réponse motrice observée a également été variable.
L'utilisation de l'ITI et de l'alpha alglucosidase a été évaluée dans le cadre d'un essai clinique et d'un examen rétrospectif des dossiers de patients n'ayant jamais eu recours à la thérapie enzymatique substitutive (ERT) au début du traitement et d'un essai clinique de patients recevant déjà l'alpha alglucosidase au moment de l'instauration de l'ERT.
Un examen rétrospectif des dossiers au Duke Center a permis d'identifier 21 patients IOPD négatifs au CRIM, dont 19 étaient naïfs au moment de l'instauration de l'ITI. Sur les 21 patients, 16 ont survécu jusqu'à la fin de l'étude, avec un délai médian de 44,6 mois entre le début de l'ERT et la dernière évaluation (intervalle: 5,7 à 105,47); 5 patients sont morts d'insuffisance respiratoire et de progression de la maladie, tous étant naïfs au début du traitement ERT+ITI.
Les patients plus jeunes diagnostiqués et traités précocement et qui ont reçu l'ITI en même temps que l'instauration de l'hormonothérapie substitutive d'urgence avaient tendance à avoir un meilleur taux de survie que les patients traités avec un régime similaire à un âge plus avancé. Les données de l'étude ont démontré que l'ITI prophylactique prévient ou réduit l'apparition d'anticorps contre l'alpha alglucosidase au fil du temps, ce qui peut maintenir les avantages cliniques de l'ERT et améliorer la survie des patients dont l'IOPD est négatif au CRIM.
Forme tardive de la maladie de Pompe; résultats déclarés par les patients
L'enquête Pompe de l'International Pompe Association (IPA)/Erasmus Medical Center (Pays-Bas) a évalué l'impact de Myozyme sur plusieurs résultats de patients recueilli annuellement:
·Myozyme a significativement réduit le risque de dépendance au fauteuil roulant: à tout moment au cours du suivi, la dépendance au fauteuil roulant était moins probable chez les patients traités atteints d'une forme tardive de la maladie de Pompe que chez les patients non traités (hazard ratio: 0,36 [IC à 95% 0,17; 0,75] dans l'étude incluant 198 patients éligibles avec un suivi médian de 5 ans). Aucun effet sur l'assistance respiratoire n'a été démontré dans cette étude.
·Après 3 ans de traitement par Myozyme chez 163 patients adultes, le score moyen sur l'échelle de gravité de la fatigue (FSS) s'est significativement amélioré de 0,13 point par an (p<0,001), indiquant que le traitement a contribué à réduire la fatigue dans cette étude. Avant le traitement par Myozyme (suivi médian jusqu'à 4 ans), le score moyen sur l'échelle de gravité de la fatigue était stable à environ 5,3 points.
·Myozyme a permis des améliorations et une stabilisation de la qualité de vie liée à la santé ainsi que la participation de 174 patients adultes avec un suivi médian de 4 ans (intervalle: 0,5-8) avant et pendant le traitement.
·Après avoir diminué avant le traitement (-0,73 point par an (p/an); [IC à 95% -1,07; -0,39]), l'évaluation de la composante physique du questionnaire de santé SF36, rapportée par les patients de l'enquête s'est améliorée lors des deux premières années de traitement par Myozyme (1,49 p/an; [IC à 95% 0,76; 2,21]) et est restée stable par la suite.
·Après avoir diminué avant le traitement (-0,49 p/an; [IC à 95% -0,64; -0,34]), l'échelle de handicap de Rotterdam à 9 items (RHS) s'est stabilisée sous Myozyme (-0,02 p/an; [IC à 95% -0,17; 0,13]).
Enfin, dans l'étude prospective sur 5 ans menée au Pays-Bas incluant 102 patients adultes atteints de forme tardive de la maladie de Pompe, l'impact du traitement par Myozyme sur les activités de la vie quotidienne a été mesuré par l'échelle Rasch-Built Pompe-Specific Activity (R-PACT). En comparaison à l'inclusion, le score R-PACT s'est amélioré de 3,6% (p = 0,004) après 5 ans de traitement, montrant l'effet bénéfique de Myozyme chez ces patients.