Composition

Principes actifs
Alpha alglucosidase, produite de manière recombinante à partir de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO).
Excipients
Mannitol, phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique heptahydraté, polysorbate 80 (produit en partie à partir de maïs génétiquement modifié).
Un flacon de 50 mg contient 6,56 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Myozyme est indiqué dans le traitement enzymatique substitutif (TES) à long terme chez les patients ayant un diagnostic confirmé de maladie de Pompe (déficit en α-glucosidase acide).
Chez les patients atteints de la forme tardive de la maladie, les données concernant l'efficacité sont limitées.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Myozyme doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints de la maladie de Pompe ou d'autres maladies métaboliques héréditaires ou neuromusculaires.
Posologie usuelle
La posologie recommandée pour l'alpha alglucosidase est de 20 mg/kg de poids corporel administrés toutes les 2 semaines sous forme de perfusion intraveineuse.
Le schéma posologique à intervalles de 2 semaines dans la forme d'apparition tardive de la maladie de Pompe (Late Onset Pompe Disease, LOPD) ne repose que sur les données précliniques et des considérations théoriques et n'a pas été établi sur la base de données cliniques.
La vitesse de perfusion doit être augmentée de façon progressive. Il est recommandé de débuter la perfusion à un débit maximal de 1 mg/kg/h, puis d'augmenter graduellement de 2 mg/kg/h toutes les 30 minutes en l'absence de réaction associée à la perfusion, jusqu'à un débit maximal de 7 mg/kg/h. Les réactions associées à la perfusion sont décrites dans la rubrique «Effets indésirables».
La réponse au traitement des patients doit être suivie de manière régulière sur la base d'une évaluation globale des manifestations cliniques de la maladie.
Population pédiatrique et patients âgés
Il n'y a aucune recommandation posologique particulière à observer chez les enfants, les adolescents et les patients âgés.
Insuffisance rénale et hépatique
La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez des patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique et aucune recommandation posologique ne peut être formulée pour ces patients.
Pour des informations sur la reconstitution et la dilution de la préparation, voir la rubrique «Remarques particulières».
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Contre-indications

Hypersensibilité (réaction anaphylactique) au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité/Réactions anaphylactiques
Des réactions anaphylactiques graves avec menace du pronostic vital, dont un choc anaphylactique, ont été observées pendant les perfusions. En raison de réactions potentielles sévères associées à la perfusion, des mesures médicales d'urgence appropriées, incluant un dispositif de réanimation cardio-respiratoire, doivent être immédiatement disponibles lorsque Myozyme est administré. Si des réactions anaphylactiques ou d'hypersensibilité sévères se produisent, un arrêt immédiat de la perfusion de Myozyme s'impose et un traitement médical adéquat doit être initié. Les normes médicales actuelles pour le traitement d'urgence des réactions anaphylactiques doivent être observées.
Réactions associées à la perfusion
Environ la moitié des patients traités par Myozyme dans le cadre des essais cliniques portant sur la forme infantile de la maladie, ainsi que 28% des patients traités par Myozyme dans le cadre d'une étude clinique sur la forme tardive de la maladie, ont présenté des réactions associées à la perfusion. Il a été observé que les patients atteints de la forme infantile de la maladie et recevant une dose plus élevée (40 mg/kg) ont tendance à manifester un nombre plus élevé de symptômes lorsqu'ils développent des réactions associées à la perfusion. Les patients atteints d'une forme infantile de la maladie de Pompe qui développent des titres élevés d'anticorps semblent présenter un risque accru de développer des réactions associées à la perfusion plus fréquemment. Les patients atteints d'une pathologie aiguë (par exemple pneumonie, sepsis) au moment de la perfusion semblent présenter un risque supérieur de réactions associées à la perfusion. Une attention particulière doit être accordée à l'état clinique du patient avant l'administration de Myozyme. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance très étroite. Tous les cas de réactions associées à la perfusion, de réactions tardives et de réactions immunologiques potentielles doivent être signalés aux centres régionaux de pharmacovigilance ou à sanofi-aventis (suisse) sa.
Les patients qui ont présenté des réactions associées à la perfusion (en particulier des réactions anaphylactiques) doivent être traités avec une prudence particulière lors d'une nouvelle administration de Myozyme (voir rubriques «Contre-indications» et «Effets indésirables»). Des effets légers et transitoires peuvent ne pas nécessiter de traitement médical ni d'interruption de la perfusion. Une réduction du débit de la perfusion, une interruption temporaire de la perfusion ou un traitement préalable, généralement sous forme d'antihistaminiques et/ou d'antipyrétiques oraux et/ou de corticostéroïdes, ont permis de gérer efficacement la plupart de ces réactions.
Les réactions associées à la perfusion peuvent survenir à tout moment pendant la perfusion de Myozyme ou généralement jusqu'à 2 heures après, et sont plus probables en cas de débits plus élevés.
Les patients atteints d'une maladie de Pompe avancée peuvent présenter des fonctions cardiaque et respiratoire affaiblies, ce qui peut les prédisposer à un risque accru de complications sévères résultant des réactions associées à la perfusion. Ces patients doivent donc être encore plus étroitement surveillés pendant l'administration de Myozyme.
Immunogénicité
Dans les études cliniques, la majorité des patients a développé des anticorps IgG anti-alpha alglucosidase généralement dans les 3 premiers mois de traitement. Ainsi une séroconversion est attendue chez la plupart des patients traités par Myozyme. On a observé que les patients atteints de la forme infantile recevant une dose plus élevée (40 mg/kg) ont eu tendance à avoir un titre d'anticorps IgG plus élevé. Il ne semble pas y avoir de corrélation entre la survenue des réactions associées à la perfusion et le délai d'apparition des anticorps IgG. Les IgG d'un nombre limité de patients testés positifs ont montré un effet inhibiteur de l'activité enzymatique lors d'un test in vitro.
En raison de la rareté de la pathologie et de l'expérience limitée à ce jour, l'effet de l'apparition d'anticorps IgG sur la tolérance et l'efficacité n'est actuellement pas entièrement établi. La probabilité d'obtenir une réponse insuffisante au traitement et de développer des titres d'anticorps IgG élevés persistants s'avère plus forte chez les patients CRIM-négatifs (Cross Reactive Immunologic Material; patients chez qui aucune protéine GAA endogène n'a été détectée par l'analyse du western blot et/ou prédite à partir du génotype) que chez les patients CRIM-positifs (patients chez qui la protéine GAA endogène a été détectée par l'analyse du western blot).
Toutefois, certains patients CRIM-positifs peuvent également présenter des titres d'anticorps IgG élevés persistants. L'origine d'une réponse clinique insuffisante et du développement de titres d'anticorps IgG élevés persistants semble être multifactorielle. Le titre des anticorps IgG doit être régulièrement surveillé.
Chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité, la présence éventuelle d'anticorps IgE anti-alpha alglucosidase et d'autres médiateurs de l'anaphylaxie devrait également être recherchée. Il apparaît que les patients développant des anticorps IgE à Myozyme présentent un risque accru de survenue de réactions sévères associées à la perfusion en cas d'administration répétée d'alpha alglucosidase (voir rubrique «Effets indésirables»). Par conséquent, ces patients devront faire l'objet d'une surveillance plus étroite durant l'administration de Myozyme. Chez certains patients positifs aux anticorps IgE ayant présenté des réactions sévères, la reprise du traitement par Myozyme a été possible après un traitement réussi de désensibilisation et sous étroite surveillance médicale. Toutefois, un tel traitement de désensibilisation ne doit être mis en œuvre qu'après consultation du département de gestion des risques de sanofi-aventis (suisse) sa et uniquement dans une unité de soins intensifs.
Un syndrome néphrotique transitoire ayant disparu après une brève interruption de la thérapie a été observé chez un patient atteint d'une maladie de Pompe de forme précoce et traité sur une longue période par de fréquentes doses de rhGAA (10 mg/kg, 5 fois par semaine).
Réactions à médiation immunitaire
Des réactions cutanées sévères, probablement à médiation immunitaire, ont été rapportées avec l'alpha alglucosidase, y compris des lésions cutanées ulcéreuses et nécrosantes. Un syndrome néphrotique a été observé chez quelques patients atteints de maladie de Pompe traités par alpha alglucosidase et présentant un titre d'anticorps IgG élevé (≥102 400). Chez ces patients, une biopsie rénale a mis en évidence un dépôt de complexes immuns. L'état des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement. Il est donc recommandé d'effectuer un examen des urines régulièrement chez les patients présentant un titre d'anticorps IgG élevé.
Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de réactions systémiques à médiation immunitaire impliquant la peau et d'autres organes pendant le traitement par alpha alglucosidase. En présence de telles réactions, l'interruption du traitement par alpha alglucosidase doit être envisagée, ainsi que la mise en place d'un traitement médical approprié. Les risques et bénéfices d'une nouvelle administration d'alpha alglucosidase à la suite d'une réaction à médiation immunitaire doivent être soigneusement pesés. L'alpha alglucosidase a été réintroduite avec succès chez certains patients qui ont continué à être traités sous stricte surveillance médicale.
Utilisation d'immunosuppresseurs
Les données d'immunogénicité tirées d'essais cliniques et de la documentation publiée concernant les patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe (IOPD) négatifs au CRIM suggèrent que l'administration d'un traitement d'induction de la tolérance immunitaire (ITI) aux patients naïfs à l'alpha alglucosidase (ITI prophylactique) pourrait prévenir ou réduire efficacement le développement du titre à anticorps hautement soutenu (HSAT) de l'alpha alglucosidase. Les données d'un petit nombre de patients ayant déjà été traités par HSAT, avec ou sans activité inhibitrice, ont montré un effet thérapeutique limité. De meilleures réponses thérapeutiques ont été observées chez des patients plus jeunes atteints d'une maladie moins avancée ayant reçu une ITI prophylactique avant l'apparition du HSAT, ce qui suggère que l'initiation précoce de l'ITI peut entraîner une amélioration des résultats cliniques. Les régimes d'ITI peuvent devoir être adaptés aux besoins individuels des patients. (voir la rubrique «Efficacité clinique»).
Les patients atteints de la maladie de Pompe sont exposés à un risque d'infections des voies respiratoires en raison de l'influence progressive de la maladie sous-jacente sur les muscles respiratoires. Les patients atteints de la maladie de Pompe traités avec des agents immunosuppresseurs peuvent présenter un risque accru d'infections graves et la vigilance est recommandée. Chez certains de ces patients, des infections des voies respiratoires mortelles ou menaçant le pronostic vital ont été observées.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Aucune étude d'interactions n'a été réalisée.
L'alpha alglucosidase étant une protéine recombinante humaine, elle est peu susceptible de provoquer des interactions médicamenteuses par la voie du cytochrome P-450.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'alpha alglucosidase chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité lors de la reproduction (voir «Données précliniques»). Myozyme ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec l'alpha alglucosidase.
Allaitement
Les données limitées suggèrent que l'alpha alglucosidase est excrétée dans le lait maternel à de très faibles concentrations. Aucun effet clinique n'est attendu chez un enfant allaité en raison de la faible excrétion dans le lait maternel et de la faible biodisponibilité. L'allaitement pendant le traitement par Myozyme peut donc être envisagé. Par mesure de précaution, l'interruption de l'allaitement pendant les 24 heures suivant le traitement peut être envisagée.
Fertilité
Les données cliniques sur les effets de l'alpha alglucosidase sont limitées pour évaluer son impact sur la fécondité. Les données précliniques n'ont révélé aucun effet indésirable significatif (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés. Des réactions à la perfusion à type de sensations vertigineuses, somnolence, tremblements et hypotension ayant été rapportées, il est possible que l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines soit affectée le jour de la perfusion.

Effets indésirables

Forme infantile de la maladie de Pompe
La plupart des effets indésirables rapportés chez 39 patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe (voir tableau 1) ont été attribués à cette dernière et étaient sans rapport avec Myozyme. La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée et sont presque toujours survenus pendant la perfusion ou pendant les 2 heures qui ont suivi la perfusion (réactions associées à la perfusion, RAP). Des réactions sévères à la perfusion ont été observées, incluant notamment une urticaire, des râles, une tachycardie, une baisse de la saturation en oxygène, un bronchospasme, une tachypnée, un œdème périorbitaire et une hypertension.
Les effets indésirables du médicament figurent dans le tableau suivant par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence en ordre décroissant: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000).
Tableau 1: Effets indésirables par classes de systèmes d'organes observés chez 39 patients atteints de la forme infantile

Forme tardive de la maladie de Pompe
Dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée pendant 78 semaines (18 mois), 90 patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe, âgés de 10 à 70 ans et randomisés selon un ratio 2:1 ont été traités par Myozyme 20 mg/kg ou par placebo toutes les 2 semaines. Les effets indésirables survenus chez au moins 3% des patients au cours du traitement de l'étude sont présentés dans le tableau 2.
Les effets indésirables graves sous Myozyme, annoncés comme des réactions associées à la perfusion, étaient un angio-œdème et deux réactions anaphylactiques (douleur thoracique, sensation de gorge serrée, douleur dans la poitrine d'origine non cardiaque). Un autre effet indésirable grave qui n'a pas été annoncé comme une réaction associée à la perfusion était un épisode de tachycardie supraventriculaire chez un patient.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours de l'essai étaient des réactions associées à la perfusion. Ces réactions sont survenues chez 28% des patients traités par Myozyme et chez 23% des patients du groupe placebo. La majorité de ces réactions étaient d'intensité légère à modérée et se sont résorbées spontanément.
Parmi les réactions associées à la perfusion rapportées chez ≥5% des patients traités par Myozyme, il y avait des nausées, des céphalées, une urticaire, un angio-œdème, des sensations vertigineuses, des douleurs thoraciques, une hyperhidrose, des rougeurs, une augmentation de la tension artérielle et des vomissements.
Tableau 2: Effets indésirables par classes de systèmes d'organes observés chez au moins 3% des patients dans le cadre d'un essai clinique en double aveugle contrôlé par placebo

Description de certains effets indésirables
Les effets indésirables rapportés chez 2 des 9 patients à forme tardive ayant reçu jusqu'à 1 an de traitement par Myozyme dans 3 études différentes non contrôlées, ont inclus: augmentation de la fréquence cardiaque, hypertension, céphalées, refroidissement des extrémités, paresthésie, rougeurs de la face, douleur au site de perfusion et sensations vertigineuses. Ces 2 patients atteints de la forme tardive de la maladie n'ont pas présenté les mêmes effets indésirables. Les effets indésirables ont été d'intensité légère et évalués comme étant des réactions associées à la perfusion.
Chez les patients atteints de la forme infantile ou tardive traités avec Myozyme lors d'études cliniques non contrôlées et de programmes d'accès étendu, les réactions associées à la perfusion signalées chez plus d'un patient ont compris: éruptions cutanées, rougeurs, urticaire, pyrexie, toux, tachycardie, réduction de la saturation en oxygène, vomissements, tachypnée, agitation, hypertension, cyanose, irritabilité, pâleur, prurit, haut-le-cœur, frissons, tremblements, hypotension, bronchospasme, érythème, œdème facial, bouffées de chaleur, céphalées, hyperhidrose, larmoiements accrus, livedo reticularis, nausées, œdème périorbitaire, hyperactivité et respiration sifflante. Les réactions associées à la perfusion rapportées comme sévères chez plus d'un patient ont compris: pyrexie, réduction de la saturation en oxygène, tachycardie, cyanose et hypotension. Un angio-œdème d'évolution sévère a été rapporté. Un petit nombre de patients (<1%) a présenté sous le médicament de l'étude et Myozyme un choc anaphylactique et/ou un arrêt cardiaque pendant la perfusion, nécessitant des mesures de réanimation. Ces réactions se sont généralement produites peu de temps après le début de la perfusion. Les patients concernés présentaient un cortège de signes et symptômes, essentiellement de nature respiratoire, cardiovasculaire, œdémateuse et/ou cutanée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant des réactions associées à la perfusion modérées à sévères ou récurrentes, les anticorps IgE spécifiques à Myozyme ont été évalués; plusieurs patients ont été testés positifs dont un a présenté une réaction anaphylactique.
Quelques heures ou quelques jours après la perfusion, des réactions récurrentes persistant généralement pendant quelques jours ont été observées chez certains patients traités par l'alpha alglucosidase. Il s'agissait de symptômes d'allure grippale ou d'une combinaison de différents événements, p.ex. fièvre, frissons, myalgie, arthralgie, douleurs ou fatigue. Chez la majorité des patients, une réduction de la posologie et/ou un traitement préalable par anti-inflammatoires et/ou corticostéroïdes a permis de réintroduire l'alpha alglucosidase avec succès et de poursuivre le traitement sous une surveillance clinique étroite.
Effets indésirables après la mise sur le marché
Fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)
D'autres réactions associées à la perfusion ont été signalées, telles que: conjonctivite, douleurs abdominales, arthralgie, syncope, somnolence, vasoconstriction, stridor, protéinurie, apnée et arrêt respiratoire. Dans plusieurs cas, l'apparition d'un syndrome néphrotique, ainsi que de réactions cutanées sévères, probablement à médiation immunitaire, ont été rapportées avec l'alpha alglucosidase, parmi lesquelles des lésions cutanées ulcéro-nécrosantes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Des cas d'œdèmes au site de perfusion, d'induration au site de perfusion et d'extravasation au site de perfusion ont été rapportés.
Des cas de dyspepsie, de dysphagie, d'altération transitoire de la couleur cutanée, de bulle (ampoule), d'érythème palmaire, d'érythème au site de perfusion, d'urticaire au site de perfusion et d'hypoxie ont été rapportés.
Des cas de palpitations, d'asthénie, de malaise, d'irritation de la gorge, de sensation de froid, de pression artérielle diminuée, de bradycardie, de gêne thoracique, d'œdème pharyngé, de détresse respiratoire ont également été rapportés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses allant jusqu'à 40 mg/kg de poids corporel ont été administrées dans le cadre des études cliniques. Les réactions associées à la perfusion (RAP) sont plus susceptibles de se produire à des doses ou des débits de perfusion supérieurs à ceux recommandés (voir rubrique « Mises en garde et précautions: Réactions associées à la perfusion »).
Signes et symptômes
Les RAP qui ont été rapportées, comprenaient:
·Cyanose, tachycardie, palpitations
·Hypoxie, dyspnée, toux
·Sensations vertigineuses, céphalées, dysgueusie
·Hypertension, bouffée congestive
·Œdème de la langue, vomissement, nausées
·Douleur thoracique, gêne thoracique, sensation de gorge serrée, fièvre, frissons, sensation de froid, érythème au site de perfusion
·Myalgie
·Erythème
Traitement
En cas de surdosage, le débit de perfusion doit être réduit ou la perfusion temporairement interrompue. Il n'existe pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage en alpha alglucosidase. Le patient doit être surveillé pour détecter tout signe ou symptôme d'effet indésirable et, si nécessaire, recevoir immédiatement un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC
A16AB07
Mécanisme d'action
L'hypothèse est que Myozyme restaure l'activité de l'α-glucosidase acide lysosomale pour stabiliser ou restaurer les fonctions musculaires cardiaques et squelettiques (y compris les muscles respiratoires). En raison de l'effet de la barrière hémato-encéphalique et de la taille de l'enzyme, le passage de l'alpha alglucosidase dans le système nerveux central est peu probable.
Pharmacodynamique
Maladie de Pompe
La maladie de Pompe est une myopathie d'origine métabolique rare, évolutive et fatale dont l'incidence globale est estimée à 1 pour 40 000 naissances. La maladie de Pompe est aussi appelée maladie de surcharge du glycogène de type II (abréviation anglaise GSD-II), myopathie par déficit en maltase acide (abréviation anglaise AMD) et glycogénose de type II. La maladie de Pompe fait partie des maladies de surcharge lysosomale puisqu'elle est provoquée par le déficit d'une hydrolase lysosomale naturelle, l'α-glucosidase acide (GAA), qui dégrade le glycogène lysosomal en glucose. Un déficit de cet enzyme entraîne une accumulation du glycogène dans différents tissus, en particulier dans le muscle cardiaque, ainsi que les musculatures respiratoire et squelettique, ayant pour conséquence une cardiomyopathie hypertrophique et une faiblesse musculaire progressive avec altération de la fonction respiratoire.
La présentation clinique de la maladie de Pompe peut être décrite comme un spectre de morbidité allant de la forme infantile à progression rapide (symptômes de la maladie de Pompe survenant généralement dès la première année de la vie avec espérance de vie très courte) à la forme tardive d'évolution moins rapide.
La forme d'apparition infantile de la maladie de Pompe est caractérisée par un dépôt massif de glycogène dans le cœur et les muscles squelettiques, se traduisant par une cardiomyopathie à progression rapide, une faiblesse musculaire généralisée et une hypotonie. Le développement moteur est souvent totalement arrêté, ou si des progrès moteurs sont accomplis, ils sont ultérieurement perdus. Le décès intervient généralement en raison d'un arrêt cardiaque et/ou d'une insuffisance respiratoire dans la première année.
Une étude rétrospective de l'histoire naturelle de la maladie de Pompe chez des patients souffrant d'une forme infantile (n = 168) a montré que l'âge médian de survenue des symptômes était de 2,0 mois et que l'âge médian au moment du décès était de 9,0 mois. Les courbes de survie de Kaplan-Meier ont montré des taux de survie à l'âge de 12, 24 et 36 mois de respectivement 26%, 9% et 7%.
Une forme atypique de la forme infantile de la maladie de Pompe, de progression plus lente, a été décrite. Elle est caractérisée par une cardiomyopathie moins sévère et par conséquent par une survie plus longue.
La forme tardive de la maladie de Pompe se manifeste pendant la petite enfance, l'enfance, l'adolescence ou même à l'âge adulte et progresse beaucoup plus lentement que la forme infantile. En général, elle se caractérise par la présence d'une activité GAA résiduelle suffisante pour prévenir le développement d'une cardiomyopathie, cependant certaines atteintes cardiaques ont été signalées chez jusqu'à 4% environ des patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe.
Les patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe présentent en général une myopathie progressive, essentiellement des muscles proximaux des ceintures pelvienne et scapulaire, avec une atteinte respiratoire de degré variable, le stade ultime étant un handicap majeur et/ou la nécessité d'une assistance respiratoire. Le délai d'évolution de la maladie est extrêmement variable et imprévisible, certains patients connaissant une rapide détérioration des fonctions musculaires squelettiques et respiratoires entraînant une perte de la marche et une insuffisance respiratoire, d'autres évoluant moins rapidement et d'autres encore présentant une dissociation dans la progression des atteintes des muscles squelettiques et respiratoires.
Efficacité clinique
Forme infantile de la maladie de Pompe
La tolérance et l'efficacité de Myozyme ont été évaluées dans un essai clinique pivot randomisé, en ouvert, versus contrôles historiques, de 18 patients non ventilés ayant une forme infantile de la maladie, âgés de 6 mois ou moins au début du traitement. La cohorte historique non traitée a été appariée à la population de l'étude pivot et provient d'une étude rétrospective de l'histoire naturelle de la maladie chez des patients (n = 42) atteints d'une forme infantile de la maladie de Pompe. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 20 mg/kg, soit 40 mg/kg de Myozyme une fois toutes les deux semaines pendant 52 semaines. Après un minimum de 52 semaines, 16 de ces 18 patients ont été inclus dans une étude d'extension afin de recevoir un traitement continu à la même dose pendant une période maximale allant jusqu'à trois ans (150 semaines).
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients sans événement (décès ou assistance respiratoire invasive). Toutefois, la survie sans assistance respiratoire invasive n'a pas été enregistrée pour la cohorte historique non traitée et une comparaison de ce critère d'évaluation n'a donc pas été possible. Après 52 semaines de traitement, les 18 patients traités avec Myozyme étaient en vie et 15 d'entre eux l'étaient sans assistance respiratoire invasive alors qu'un seul des 42 patients de la cohorte historique non traitée restait en vie à l'âge de 18 mois. Après 104 semaines de traitement, les 16 patients inclus dans l'étude de prolongation étaient en vie et 10 d'entre eux n'avaient pas besoin d'assistance respiratoire invasive. A la fin de l'étude (durée de traitement allant de 60 à 150 semaines selon les patients; période de suivi de 119 semaines en moyenne), 14 patients sur 16 étaient en vie et 9 patients sur 16 ne nécessitaient pas d'assistance respiratoire invasive. Un patient de plus est décédé à l'issue de l'étude et un autre après son retrait de l'étude.
La comparaison des courbes de survie à la suite du diagnostic avec une cohorte historique non traitée a été réalisée au moyen d'un modèle de régression de Cox. Les patients traités par Myozyme (n = 18) ont bénéficié d'un allongement de la survie en comparaison avec ceux de la cohorte historique non traitée (n = 42) (rapport de risque 0,05 (IC 95% 0,015, 0,147); p <0,0001).
Les indices échocardiographiques de l'amélioration de la cardiomyopathie ont été mesurés par la diminution de la masse ventriculaire gauche (MVG). Après 52 semaines de traitement, la MVG avait diminué par rapport à sa valeur initiale chez les 14 patients dont les données étaient disponibles; elle se situait dans les limites normales chez 3 des 14 patients. Après la première année de traitement (de 64 à 130 semaines maximum), la MVG avait encore diminué chez 8 patients. Après 104 semaines de traitement, les mesures de la MVG étaient disponibles pour 8 patients; chez 5 d'entre eux, la MVG se situait dans les limites normales.
Les scores de performance motrice à âge équivalent de l'AIMS (Alberta Infant Motor Scale) faisaient apparaître une amélioration de la fonction motrice au cours de l'étude chez 7 patients sur 18, qui pouvaient marcher de manière autonome lors de la dernière évaluation de l'étude. La fonction motrice de 4 autres patients s'est améliorée au cours de l'étude, ces patients pouvant s'asseoir de manière autonome lors de la dernière évaluation de l'étude. Ces patients n'avaient néanmoins pas l'usage fonctionnel de leurs jambes. Les 7 patients restants n'ont montré aucune amélioration durable cliniquement significative de leur fonction motrice.
Après 52 semaines de traitement, 14 patients sur 18 (77,8%) avaient maintenu ou amélioré leur poids par rapport à l'âge (au-dessus du 3e percentile); 14 patients sur 15 (93,3%) étaient au-dessus du 3e percentile pour la taille et 12 sur 15 (80,0%) étaient au-dessus du 3e percentile pour le périmètre crânien. Au cours de la deuxième année de traitement, 15 patients sur 17 avaient encore amélioré leur poids par rapport à l'âge; 10 patients sur 16 avaient encore amélioré leur taille par rapport à l'âge et 11 patients sur 15 avaient encore amélioré leur périmètre crânien par rapport à l'âge. Après 104 semaines de traitement, 13 patients étaient au-dessus du 3e percentile pour le poids et 12 patients étaient au-dessus du 3e percentile pour la taille et le périmètre crânien.
Les analyses d'efficacité n'ont pas révélé de différences notables entre les 2 groupes posologiques pour ce qui est de la survie, de la survie sans assistance respiratoire invasive, de la survie sans une quelconque assistance respiratoire, de la réduction de la MVG, des améliorations des paramètres de croissance et de l'acquisition des étapes du développement moteur. Sur la base de ces résultats, la dose de 20 mg/kg une fois toutes les 2 semaines est recommandée.
Un deuxième essai clinique ouvert a aussi évalué la tolérance et l'efficacité de Myozyme chez 21 patients essentiellement atteints d'une forme infantile atypique de la maladie de Pompe dont l'âge était compris entre 6 mois et 3,5 ans au début du traitement. Les patients ont reçu 20 mg/kg de Myozyme une fois toutes les deux semaines pendant 52 semaines, à l'exception de 8 patients ayant reçu 40 mg/kg au plus tôt après 26 semaines de traitement. Après 52 semaines, tous les patients ont continué le traitement pendant une durée médiane de 121 semaines.
Le critère d'évaluation principal de l'essai pivot était la proportion de patients en vie à la fin de l'étude. Après 52 semaines de traitement, 16 patients sur 21 (76,2%) traités par Myozyme étaient en vie. Après 104 semaines de traitement, 14 patients sur 21 (66,7%) étaient en vie et 1 patient était en vie mais s'était retiré de l'étude. Ces proportions ont été maintenues jusqu'à la fin de l'étude (la durée du traitement allant de 1 à 168 semaines suivant les patients; période de suivi de 109 semaines en moyenne). Dans la cohorte historique non traitée, 5 patients sur 47 (10,6%) dont les données étaient disponibles étaient en vie à l'âge de 30 mois (2,5 ans).
La survie chez les patients traités (n = 21) a été comparée à celle d'une cohorte historique semblable de sujets non traités (n = 48) au moyen d'un modèle de régression Cox (RR 0,301 (IC 95% 0,11, 0,81); p = 0,018).
Des données supplémentaires d'efficacité ont montré que sur 16 patients qui n'avaient initialement pas d'assistance respiratoire invasive, 7 sont restés dans ce cas après 104 semaines de traitement. Les 9 autres patients sont soit décédés (5 patients), soit ont dû être placés sous assistance respiratoire invasive (4 patients). Les 5 patients initialement sous assistance respiratoire invasive ont continué à nécessiter une ventilation tout au long de l'étude (quatre patients ont survécu au-delà de la semaine 104 et un patient est décédé avant).
Après 52 semaines de traitement, la MVG avait diminué par rapport à sa valeur initiale chez les 12 patients dont les données étaient disponibles; chez 6 d'entre eux, elle se situait dans les limites normales. Après la première année de traitement (de 58 à 168 semaines), la MVG avait encore diminué chez 9 des 12 patients dont les données étaient disponibles. Après 104 semaines de traitement, les données sur la MVG étaient disponibles pour 10 patients; chez 9 d'entre eux, la MVG se situait dans les limites normales.
Après 52 semaines de traitement, les scores bruts et les scores de performance motrice à âge équivalent de l'AIMS faisaient apparaître que la fonction motrice de 3 des 8 patients dont les données étaient disponibles s'était améliorée par rapport à sa valeur initiale. La fonction motrice de six des onze patients dont les données étaient disponibles a continué à s'améliorer au-delà de la 52e semaine (la durée du traitement allant de 58 à 168 semaines suivant les patients; période de suivi de 121 semaines en moyenne); lors de la dernière visite de l'étude, 3 de ces 6 patients pouvaient marcher, les 3 autres pouvant uniquement s'asseoir. Les 5 autres patients n'ont montré aucune amélioration significative de leur fonction motrice au-delà de la 52e semaine (la durée du traitement allant de 104 à 168 semaines suivant les patients; période de suivi de 140 semaines en moyenne); lors de la dernière visite, 4 d'entre eux ne montraient aucune aptitude motrice quelle que soit la position évaluée; le dernier patient pouvait quant à lui uniquement s'asseoir.
L'immense majorité des patients ayant une forme infantile de la maladie de Pompe traités par Myozyme ont montré une amélioration des fonctions cardiaque et respiratoire, ainsi qu'une stabilisation ou des améliorations des paramètres de croissance. En revanche, les réponses des fonctions motrices et respiratoires au traitement ont été plus variables. Les patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe qui ont connu des améliorations motrices avaient initialement une meilleure conservation de la fonction motrice et une plus faible concentration initiale de glycogène dans le quadriceps. Il convient de noter qu'une plus grande proportion de patients ayant de meilleurs résultats moteurs présente une stabilisation ou une amélioration des paramètres de croissance (poids), alors que la grande majorité des patients, quels que soient leurs résultats moteurs ou les valeurs initiales, présente une inversion de la cardiomyopathie, mesurée par des variations du score Z de la MVG.
L'ensemble des données suggère qu'un diagnostic et un traitement à un stade précoce de la maladie peuvent être essentiels pour l'obtention de meilleurs résultats chez les patients ayant eu une forme d'apparition infantile de la maladie.
Forme d'apparition tardive de la maladie de Pompe
La sécurité et l'efficacité de Myozyme ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 90 patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe et âgés de 10 à 70 ans au début du traitement; tous étaient naïfs au traitement de substitution enzymatique. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 et ont reçu 20 mg/kg de Myozyme (n = 60) ou du placebo (n = 30) une fois toutes les deux semaines pendant 78 semaines (18 mois).
Les évaluations des critères co-primaires d'efficacité étaient la distance parcourue (en mètres) en 6 minutes (test de marche de 6 minutes, 6MWT) et la CVF (capacité vitale forcée) en position assise exprimée en pourcentage de la valeur théorique (%). Après 78 semaines, les patients traités par Myozyme ont présenté une amélioration de la distance parcourue (mesurée par le 6MWT) et une stabilisation de la fonction pulmonaire, telle que mesurée par la CVF (% de la valeur théorique) par rapport aux patients traités par placebo. La distance parcourue en 6 minutes a augmenté de 25,13 mètres chez les patients traités par Myozyme et diminué de 2,99 mètres chez les patients traités par placebo, indiquant une différence statistiquement significative entre le traitement par Myozyme et le placebo de +28,12 mètres (p = 0,0347). La CVF moyenne estimée (% de la valeur théorique) a augmenté de 1,20% chez les patients traités par Myozyme et diminué de 2,20% chez les patients traités par placebo, indiquant une différence statistiquement significative de 3,40% (p = 0,0055). Les résultats sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3: Changements intervenus par rapport aux valeurs initiales: résultats d'efficacité dans le cadre de l'étude contrôlée par placebo

*Valeurs estimées sur la base de l'ajustement par ANCOVA pour les strates de randomisation et l'observation des valeurs initiales.
Forme d'apparition tardive de la maladie de Pompe: autres études cliniques et analyses
Quatre études initiées par un investigateur, indépendantes, en protocole ouvert et à bras unique portant sur Myozyme ont été réalisées:
·Une étude au Pays-Bas ayant inclus 102 patients atteints de la forme tardive avec une durée médiane de suivi de 5 ans (60 mois).
·Une étude réalisée en Italie ayant inclus 74 patients atteints de la forme tardive de la maladie et suivis pendant une période maximale de 48 mois.
·Une étude réalisée en Allemagne ayant inclus 38 patients présentant la forme tardive de la maladie et suivis sur une période de 36 mois.
·Une étude réalisée aux Pays-Bas ayant inclus 69 patients atteints d'une forme tardive de la maladie et suivis sur une période médiane de 23 mois.
Ces quatre études sur l'alpha alglucosidase révèlent une légère amélioration ou une stabilisation de la fonction motrice et de la fonction pulmonaire chez certains patients, d'autres patients ne présentant toutefois aucune réponse concernant leurs fonctions motrice et pulmonaire. Ces effets se sont maintenus jusqu'à 5 ans dans l'étude menée aux Pays-Bas chez 102 patients atteints de forme tardive.
Dans l'étude susmentionnée, réalisée aux Pays-Bas auprès de 69 patients atteints de la forme tardive de la maladie, l'alpha alglucosidase a entraîné une amélioration de la force musculaire. Cependant, la force musculaire n'a pu être améliorée que chez des patients en fauteuil roulant et chez des patients présentant une faiblesse musculaire moins prononcée.
L'amélioration de la force musculaire a été confirmée jusqu'à 5 ans dans l'étude menée au Pays-Bas chez 102 patients atteints de forme tardive.
Au cours de deux autres études cliniques en ouvert portant sur l'alpha alglucosidase, avec un suivi de 24 mois, dix patients atteints d'une forme tardive sévère de la maladie de Pompe (atteinte de la fonction motrice modérée à sévère et respiration artificielle) ont présenté une réponse variable des fonctions motrice et respiratoire mesurées, principalement sous forme d'améliorations modérées (AGLU03105, AGLU04107).
Un essai clinique en protocole ouvert a évalué la sécurité et l'efficacité de Myozyme chez 5 patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe dont l'âge était compris en début de traitement entre 5 et 15 ans. Les patients ont reçu 20 mg/kg de Myozyme une fois toutes les deux semaines pendant 26 semaines. Tous les patients se déplaçaient sans assistance et tous sauf un n'ont pas eu besoin d'une forme quelconque de ventilation assistée (1 patient a nécessité une assistance respiratoire nocturne non invasive). Parmi les trois patients dont l'atteinte pulmonaire initiale était significative (pourcentage de capacité vitale forcée (CVF) en position assise compris entre 58 et 67%), deux ont montré des améliorations cliniquement significatives de la CVF en position assise (entre +11,5 et +16%) à la semaine 26. L'évaluation de la fonction motrice a donné des résultats disparates.
Dix patients atteints d'une forme tardive de la maladie de Pompe à un stade avancé (c'est-à-dire 10/10 en fauteuil roulant et 9/10 sous respirateur) âgés de 9 à 54 ans ont été traités dans le cadre de programmes d'accès étendu au traitement avec 20-40 mg/kg d'alpha alglucosidase une fois toutes les 2 semaines selon des durées variables comprises entre 6 mois et 2,5 ans. Les bénéfices respiratoires observés chez les patients ont inclus une amélioration cliniquement significative de la CVF de 35% chez un patient et des réductions significatives du nombre d'heures de ventilation assistée nécessaires chez deux patients. Des bénéfices du traitement sur la fonction motrice, y compris une récupération d'aptitudes motrices perdues, ont été observés chez certains patients. Un seul patient a pu s'affranchir du fauteuil roulant. Dans ce groupe de patients, la réponse motrice observée a également été variable.
L'utilisation de l'ITI et de l'alpha alglucosidase a été évaluée dans le cadre d'un essai clinique et d'un examen rétrospectif des dossiers de patients n'ayant jamais eu recours à la thérapie enzymatique substitutive (ERT) au début du traitement et d'un essai clinique de patients recevant déjà l'alpha alglucosidase au moment de l'instauration de l'ERT.
Un examen rétrospectif des dossiers au Duke Center a permis d'identifier 21 patients IOPD négatifs au CRIM, dont 19 étaient naïfs au moment de l'instauration de l'ITI. Sur les 21 patients, 16 ont survécu jusqu'à la fin de l'étude, avec un délai médian de 44,6 mois entre le début de l'ERT et la dernière évaluation (intervalle: 5,7 à 105,47); 5 patients sont morts d'insuffisance respiratoire et de progression de la maladie, tous étant naïfs au début du traitement ERT+ITI.
Les patients plus jeunes diagnostiqués et traités précocement et qui ont reçu l'ITI en même temps que l'instauration de l'hormonothérapie substitutive d'urgence avaient tendance à avoir un meilleur taux de survie que les patients traités avec un régime similaire à un âge plus avancé. Les données de l'étude ont démontré que l'ITI prophylactique prévient ou réduit l'apparition d'anticorps contre l'alpha alglucosidase au fil du temps, ce qui peut maintenir les avantages cliniques de l'ERT et améliorer la survie des patients dont l'IOPD est négatif au CRIM.
Forme tardive de la maladie de Pompe; résultats déclarés par les patients
L'enquête Pompe de l'International Pompe Association (IPA)/Erasmus Medical Center (Pays-Bas) a évalué l'impact de Myozyme sur plusieurs résultats de patients recueilli annuellement:
·Myozyme a significativement réduit le risque de dépendance au fauteuil roulant: à tout moment au cours du suivi, la dépendance au fauteuil roulant était moins probable chez les patients traités atteints d'une forme tardive de la maladie de Pompe que chez les patients non traités (hazard ratio: 0,36 [IC à 95% 0,17; 0,75] dans l'étude incluant 198 patients éligibles avec un suivi médian de 5 ans). Aucun effet sur l'assistance respiratoire n'a été démontré dans cette étude.
·Après 3 ans de traitement par Myozyme chez 163 patients adultes, le score moyen sur l'échelle de gravité de la fatigue (FSS) s'est significativement amélioré de 0,13 point par an (p<0,001), indiquant que le traitement a contribué à réduire la fatigue dans cette étude. Avant le traitement par Myozyme (suivi médian jusqu'à 4 ans), le score moyen sur l'échelle de gravité de la fatigue était stable à environ 5,3 points.
·Myozyme a permis des améliorations et une stabilisation de la qualité de vie liée à la santé ainsi que la participation de 174 patients adultes avec un suivi médian de 4 ans (intervalle: 0,5-8) avant et pendant le traitement.
·Après avoir diminué avant le traitement (-0,73 point par an (p/an); [IC à 95% -1,07; -0,39]), l'évaluation de la composante physique du questionnaire de santé SF36, rapportée par les patients de l'enquête s'est améliorée lors des deux premières années de traitement par Myozyme (1,49 p/an; [IC à 95% 0,76; 2,21]) et est restée stable par la suite.
·Après avoir diminué avant le traitement (-0,49 p/an; [IC à 95% -0,64; -0,34]), l'échelle de handicap de Rotterdam à 9 items (RHS) s'est stabilisée sous Myozyme (-0,02 p/an; [IC à 95% -0,17; 0,13]).
Enfin, dans l'étude prospective sur 5 ans menée au Pays-Bas incluant 102 patients adultes atteints de forme tardive de la maladie de Pompe, l'impact du traitement par Myozyme sur les activités de la vie quotidienne a été mesuré par l'échelle Rasch-Built Pompe-Specific Activity (R-PACT). En comparaison à l'inclusion, le score R-PACT s'est amélioré de 3,6% (p = 0,004) après 5 ans de traitement, montrant l'effet bénéfique de Myozyme chez ces patients.

Pharmacocinétique

Forme infantile de la maladie de Pompe
Dans un essai pivot incluant 18 patients, la pharmacocinétique de l'alpha alglucosidase a été évaluée chez 15 patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe et tous âgés de moins de 6 mois au début du traitement, qui ont reçu des doses de 20 mg/kg ou de 40 mg/kg d'alpha alglucosidase en perfusion de respectivement 4 à 6,5 heures.
Absorption
Non applicable.
Distribution
Après la première et la sixième perfusion de Myozyme, les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) ont atteint 178,2 à 263,7 µg/ml pour les deux posologies, resp. de 20 mg/kg et de 40 mg/kg. L'aire moyenne sous la courbe concentration plasmatique-temps (AUC∞) a été comprise entre 977,5 et 1872,5 µg•h/ml pour les posologies de 20 mg/kg et de 40 mg/kg. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) a été de 66,2 ml/kg pour les deux posologies avec une faible variabilité entre sujets, resp. 15% et 11%.
Métabolisme
Non applicable.
Élimination
La clairance plasmatique moyenne (CL) a été de 21,9 ml/h/kg et le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) a été de 66,2 ml/kg pour les deux posologies avec une faible variabilité entre sujets, resp. 15% et 11%. La demi-vie d'élimination (t½) a été de 2,75 heures dans les deux groupes posologiques.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique était proportionnelle à la dose et est restée inchangée sur la totalité de la durée.
La pharmacocinétique de l'alpha alglucosidase a aussi été évaluée dans un essai distinct sur 21 patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe. Tous étaient âgés de 6 mois à 3,5 ans au début du traitement et ont reçu des doses de 20 mg/kg d'alpha alglucosidase. Chez 12 patients dont les données sont disponibles, les valeurs AUC∞ et Cmax ont été environ équivalentes à celles observées pour le groupe posologique à 20 mg/kg de l'essai pivot. La demi-vie t½ d'approximativement 2 à 3 heures a aussi été similaire dans ce groupe de patients.
Forme tardive de la maladie de Pompe
La pharmacocinétique de l'alpha alglucosidase a d'autre part été évaluée dans un essai chez 5 patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe. Les patients étaient âgés de 6 à 15 ans et recevaient l'alpha alglucosidase une fois toutes les deux semaines à raison de 20 mg/kg de poids corporel. Il n'y a pas eu de différence dans le profil pharmacocinétique de l'alpha alglucosidase chez ces patients jeunes atteints de la forme tardive de la maladie comparé à celui de patients atteints de la forme infantile de la maladie.
La pharmacocinétique de l'alpha alglucosidase a été étudiée dans le cadre d'une analyse de population de 32 patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe, âgés de 21 à 70 ans, participant à l'étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, et ayant reçu 20 mg/kg de Myozyme une fois toutes les deux semaines. L'AUC et la Cmax étaient similaires aux visites des semaines 0, 12 et 52, ce qui suggère que la pharmacocinétique de l'alpha alglucosidase n'était pas temps-dépendante (tableau 4).
Distribution et élimination

Rien ne permet d'affirmer que les anticorps IgG anti-alpha alglucosidase ont affecté la pharmacocinétique. Une clairance moyenne supérieure, une AUC moyenne inférieure et une Cmax inférieure ont été observées chez 5 patients testés positifs à l'inhibition de l'absorption cellulaire de l'enzyme. Toutefois, il n'existe aucun rapport apparent entre l'inhibition de l'absorption et les critères co-primaires d'efficacité.

Données précliniques

Les données précliniques n'ont mis en évidence aucun risque particulier pour l'homme sur la base d'études de sécurité pharmacologique et d'études de toxicité à doses uniques ou répétées.
Mutagénicité
Aucune étude sur la mutagénicité n'a été effectuée.
Carcinogénicité
Aucune étude sur la carcinogénicité n'a été effectuée.
Toxicité sur la reproduction
Aucun effet indésirable significatif sur le développement embryo-fœtal n'a été observé au cours d'une étude embryo-fœtale chez la souris et le lapin et aucun effet indésirable significatif n'a été observé au cours d'une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez la souris. Dans l'étude de développement embryo-fœtal chez le lapin, après l'administration de Myozyme (10-40 mg/kg/jour) associée à l'administration de diphénhydramine, une augmentation liée au traitement a été observée dans l'incidence d'avortements et d'accouchements prématurés. Ces effets étaient attribuables en partie à la toxicité maternelle, dans la mesure où une diminution significative de la prise alimentaire et une baisse du poids corporel ont été observées.
Une étude de développement pré- et post-natal a été menée chez des souris femelles à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg d'alpha alglucosidase administrées par voie intraveineuse une fois tous les deux jours aux jours 6 à 22 de la gestation présumée ou au jour 20 post-partum. La diphénhydramine (5 mg/kg) a été administrée par voie intrapéritonéale à partir de la 5e dose. Il n'y a pas eu d'effets indésirables sur la génération F0. Une augmentation du nombre de décès de jeunes souris est survenue dans le groupe recevant 40 mg/kg/jour au cours de la dernière semaine de la période de lactation. Cependant, le lien entre ces décès et le traitement n'est pas clair car aucun autre effet n'a été observé sur aucun des paramètres évalués, y compris les observations cliniques ou le gain de poids corporel des jeunes souris de la génération F1. En outre, aucun effet sur la maturation sexuelle, l'apprentissage ou la mémoire, ou la fertilité n'a été observé chez les souris de la génération F1. La DSENO pour les générations F0 et F1 était de 40 mg/kg/jour.

Remarques particulières

Poudre blanche à blanchâtre.
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments dans une perfusion.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Conservée à l'abri de la lumière et à une température comprise entre 2°C et 8°C, la solution s'est avérée être stable chimiquement et physiquement au cours de son utilisation pendant 24 heures.
Etant donné que Myozyme ne contient pas d'agent conservateur antimicrobien, la solution prête à l'emploi doit être utilisée, pour des raisons microbiologiques, immédiatement après la dilution, à moins que celle-ci ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Utiliser une technique aseptique:
Myozyme doit être reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables, puis dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) et administré par perfusion intraveineuse. La reconstitution et la dilution doivent être réalisées conformément aux règles de bonnes pratiques, en particulier en ce qui concerne l'asepsie.
En raison de la nature protéique du produit, la formation de particules peut se produire dans la solution reconstituée et dans les poches de perfusion finales. En conséquence, un filtre en ligne à faible pouvoir de fixation protéique de 0,2 micron doit être utilisé pour l'administration. Il a été démontré que l'emploi d'un filtre en ligne de 0,2 micron retient les particules visibles sans entraîner de perte apparente de protéine ni d'activité.
Déterminer le nombre de flacons à reconstituer en fonction de la posologie (mg/kg) de chaque patient et sortir les flacons nécessaires du réfrigérateur afin de leur permettre d'atteindre la température ambiante. Comme Myozyme ne contient aucun agent de conservation, chaque flacon de Myozyme est exclusivement à usage unique.
Reconstitution:
Reconstituer chaque flacon de 50 mg de Myozyme avec 10,3 ml d'eau pour préparations injectables. Ajouter lentement l'eau pour préparations injectables goutte à goutte sur la paroi du flacon et non directement sur le lyophilisat. Incliner et rouler doucement chaque flacon. Ne pas inverser, retourner, ni secouer le flacon. Le volume reconstitué est de 10,5 ml contenant 5 mg/ml d'enzyme et apparaît comme une solution transparente incolore à jaune pâle qui peut contenir des particules sous forme de brins fins ou de filaments translucides. Vérifier immédiatement l'absence de particules étrangères et de coloration anormale dans les flacons reconstitués. Si à l'examen immédiat des particules étrangères autres que celles décrites ci-dessus sont observées ou si la solution présente une coloration anormale, ne pas l'utiliser. Le pH de la solution reconstituée est d'environ 6,2.
Après reconstitution, il est recommandé de diluer rapidement le contenu des flacons.
Dilution:
Une fois reconstituée comme décrit ci-dessus, la solution du flacon contient 5 mg d'alpha alglucosidase par ml. Le volume reconstitué permet le prélèvement précis de 10,0 ml (équivalent à 50 mg) de chaque flacon. Celui-ci doit alors être encore dilué comme suit: prélever lentement la solution reconstituée de chaque flacon jusqu'à obtenir le volume pour la dose du patient. La concentration finale recommandée d'alpha alglucosidase dans les poches de perfusion est comprise entre 0,5 mg/ml et 4 mg/ml. Retirer l'air à l'intérieur de la poche de perfusion. Retirer aussi le volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) qui sera remplacé par un volume équivalent de Myozyme reconstitué. Injecter lentement le Myozyme reconstitué directement dans la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Retourner doucement ou masser la poche de perfusion pour mélanger la solution diluée. Ne pas secouer ni agiter excessivement la poche de perfusion.
Utilisation:
La solution de perfusion finale doit être administrée aussi tôt que possible après la préparation.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé.

Numéro d’autorisation

58038 (Swissmedic)

Présentation

Emballage de 1 flacon (A)
Emballage de 25 flacons (A)

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE

Mise à jour de l’information

Février 2024