Propriétés/Effets

Code ATC
C09XA02
Groupe pharmacothérapeutique : inhibiteur de la rénine.
Mécanisme d’action
Rasilez est un inhibiteur direct, sélectif, puissant, non peptidique de la rénine humaine et est actif par voie orale. Rasilez agit sur le système rénine­angiotensine­aldostérone (SRAA) en se liant à l’enzyme rénine et en inhibant ainsi la conversion de l’angiotensinogène à l’angiotensine I. Il diminue ainsi l’activité de la rénine et les taux plasmatiques d’angiotensine I et d’angiotensine II.
Pharmacodynamique
La rénine est sécrétée par les reins en réaction à une diminution du volume sanguin et de l’irrigation rénale. Cette réaction initie un cycle qui inclut le système rénine­angiotensine-aldostérone (SRAA) et une boucle homéostatique de feed­back. La rénine scinde l’angiotensinogène et génère ainsi un décapeptide, l’angiotensine I (ang I). L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) et d’autres voies métaboliques ne faisant pas intervenir l’ECA transforment l’ang I en un octapeptide, l’angiotensine II (ang II). L’ang II est un vasoconstricteur puissant qui entraîne la libération de catécholamines par la médullosurrénale et les terminaisons nerveuses présynaptiques. En outre, elle stimule la sécrétion d’aldostérone et la réabsorption du sodium. Ces effets provoquent au total une augmentation de la pression artérielle. Une élévation chronique de l’ang II entraîne la libération de marqueurs et de médiateurs de l’inflammation et de la fibrose, ce qui finalement provoque une lésion des organes terminaux. L’ang II inhibe aussi la libération de rénine et assure ainsi un feed­back négatif. Indépendamment de cela, une augmentation de l’activité rénine plasmatique (ARP) est associée à un risque cardio­vasculaire accru chez les patients hypertendus et normotendus.
Toutes les substances inhibant ce système, y compris les inhibiteurs de la rénine, répriment la boucle de feedback négatif, ce qui entraîne une augmentation compensatoire de la concentration plasmatique de rénine. Lorsque cette augmentation se produit lors d’un traitement par un IEC ou par un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA), elle s’accompagne d’une augmentation de l’ARP. Les effets sur la boucle de feedback sont par contre neutralisés pendant le traitement par l’aliskirène. Il en résulte une diminution de l’ARP, de l’ang I et de l’ang II, que l’aliskirène soit utilisé en monothérapie ou en association avec d’autres principes actifs antihypertenseurs.
Le traitement par Rasilez diminue l’ARP chez les patients hypertendus. Dans les études cliniques, la baisse de l’ARP a été comprise entre 50 et 80%. Des diminutions similaires ont été retrouvées lorsque l’aliskirène a été associé à d’autres médicaments antihypertenseurs.
Efficacité clinique
Chez les patients hypertendus, Rasilez provoque une baisse dose­dépendante et durable de la pression artérielle systolique et diastolique. Une administration monoquotidienne de Rasilez à des doses de 150 mg et 300 mg a permis une baisse efficace de la pression artérielle pendant tout l’intervalle entre les doses de 24 heures (le bénéfice étant encore présent au petit matin). Le rapport vallée­pic (Trough­to­peak­Ratio) a été de 98% pour la pression diastolique, à une dose de 300 mg. 85 à 90% de l’effet hypotenseur maximal ont été observés après deux semaines. L’effet hypotenseur s’est maintenu chez les patients qui ont été traités pendant une durée allant jusqu’à un an. C’est ce qu’a permis de révéler une différence statistiquement significative par rapport au placebo, quatre semaines après un arrêt randomisé. À l’arrêt du traitement, la pression artérielle est revenue lentement aux valeurs initiales en l’espace de quelques semaines sans qu’il y ait eu de signes d’effet rebond quant à la pression artérielle ou l’ARP.
Chez les patients traités dans des études contrôlées, il n’y a eu aucun élément en faveur d’une hypotension après la première dose ou d’une influence sur le pouls. Occasionnellement (0.1%), une forte hypertension a été observée chez les patients atteints d’hypertension non compliquée sous Rasilez. Une hypotension a aussi été observée occasionnellement (<1%) pendant un traitement combiné avec d’autres substances antihypertensives.
Dans les études contrôlées, l’action hypotensive de Rasilez en association avec l’hydrochlorothiazide a été additive et l’association a été bien tolérée. Chez les patients ayant présenté une réponse insuffisante à un traitement par l’inhibiteur des canaux calciques (ICC) amlodipine à une dose de 5 mg, Rasilez a également présenté une action hypotensive additive à la dose de 150 mg et a été bien toléré. L’efficacité a été similaire à celle obtenue avec 10 mg d’amlodipine, mais l’incidence des oedèmes a été moindre (aliskirène/amlodipine 2.1% versus amlodipine 11.2%).
Rasilez présente un effet hypotenseur comparable à celui d’autres classes de substances antihypertensives, dont les inhibiteurs de l’ECA, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) et les ICC.
L’action antihypertensive de Rasilez a été comparée avec celle de l’hydrochlorothiazide (HCTZ) dans une étude en double aveugle, randomisée, d’une durée de 26 semaines, avec la possibilité d’une administration supplémentaire d’amlodipine. Au bout de douze semaines de monothérapie par 300 mg d’aliskirène ou par 25 mg d’HCTZ, la réduction de la pression artérielle (systolique/diastolique) par rapport à la valeur initiale a été de 17.0/12.3 mmHg pour l’aliskirène et de 14.4/10.5 mmHg pour l’HCTZ. À la fin de l’étude, la réduction de la pression artérielle (systolique/diastolique) par rapport à la valeur initiale a été de 19.6/14.2 mmHg sous le traitement par 300 mg d’aliskirène et de 17.9/13.0 mmHg sous le traitement par 25 mg d’HCTZ.
Chez des patients hypertendus adipeux qui ont été traités insuffisamment par l’HCTZ, Rasilez a provoqué une baisse supplémentaire de la pression artérielle. Cette baisse de la pression artérielle a été comparable à celle obtenue grâce à l’administration supplémentaire d’irbésartan ou d’amlodipine.
L’action antihypertensive de Rasilez a été indépendante de l’âge, du sexe, de l’indice de masse corporelle ou de l’origine ethnique.
L’efficacité et la sécurité d’emploi d’un traitement à base d’aliskirène et d’un traitement à base de ramipril ont été comparées dans une étude de 9 mois menée chez 901 patients âgés (≥65 ans) présentant une hypertension essentielle systolique. Les patients ont reçu pendant 36 semaines soit 150 mg/j ou 300 mg/j d’aliskirène soit 5 mg ou 10 mg de ramipril, et un traitement supplémentaire optionnel d’hydrochlorothiazide (12.5 mg ou 25 mg) à la semaine 12 et d’amlodipine (5 mg ou 10 mg) à la semaine 22. Au cours des 12 semaines, une diminution moyenne de la tension artérielle systolique/diastolique sous monothérapie par l’aliskirène de 14.0/5.1 mmHg a été atteinte, par rapport à 11.6/3.6 mmHg lors de l’administration de ramipril. Les différences entre les tensions artérielles systoliques et diastoliques étaient statistiquement significatives. Après 12 semaines, 46.3% des patients faisant partie du groupe traité par l’aliskirène ont eu besoin d’un traitement supplémentaire par l’hydrochlorothiazide, par rapport à 55.5% des patients du groupe traité par le ramipril. Après 22 semaines, 11.5% des patients faisant partie du groupe traité par l’aliskirène ont eu besoin d’un traitement supplémentaire par l’amlodipine, par rapport à 15.7% des patients du groupe traité par le ramipril. La tolérance était comparable dans les deux bras de traitement, mais la toux a toutefois été plus souvent rapportée sous ramipril que sous aliskirène (14.2% vs 4.4%). L’évènement indésirable le plus fréquent lors de l’administration d’aliskirène était la diarrhée (6.6% vs 5.0% sous ramipril).
Dans une étude randomisée contrôlée en double aveugle incluant un total de 1’181 patients, l’action antihypertensive d’une trithérapie par aliskirène/amlodipine/hydrochlorothiazide a été comparée à trois bithérapies différentes. L’administration une fois par jour de 300 mg d’aliskirène associés à 10 mg d’amlodipine et 25 mg d’hydrochlorothiazide à des patients présentant une hypertension modérée à sévère a induit des diminutions moyennes de la tension artérielle (systolique/diastolique) statistiquement significatives de 37.9/20.6 mmHg par rapport à 31.4/18.0 mmHg sous 300/10 mg d’aliskirène/amlodipine, 28.0/14.3 mmHg sous 300/25 mg d’aliskirène/hydrochlorothiazide et 30.8/17.0 mmHg sous 10/25 mg d’amlodipine/hydrochlorothiazide. Chez les patients présentant une hypertension sévère (tension artérielle systolique moyenne ≥180 mmHg), la diminution de la tension artérielle a été de 49.5/22.5 mmHg sous aliskirène/hydrochlorothiazide/amlodipine par rapport à 38.1/17.6 mmHg sous 300/10 mg d’aliskirène/amlodipine, 33.2/14.3 mmHg sous 300/25 mg d’aliskirène/hydrochlorothiazide et 39.9/17.8 mmHg sous 10/25 mg d’amlodipine/hydrochlorothiazide. L’effet indésirable le plus fréquent était la survenue d’oedèmes périphériques.
Au cours d’une étude de phase IV de 54 semaines, multicentrique, randomisée selon un rapport 1:1, en double aveugle et à groupes parallèles, la sécurité d’emploi et la tolérance gastro-intestinale de l’aliskirène (300 mg) et du ramipril (10 mg) ont été comparées chez des patients âgés de cinquante ans et présentant une hypertension essentielle. L’objectif de l’étude était d’évaluer la pathologie colique, définie comme critère d’évaluation composite (polypes hyperplasiques, polypes inflammatoires, polypes adénomateux ou carcinome). En tout, l’étude incluait 1’118 patients, dont 774 ont participé à la phase de traitement en double aveugle et 578 sont allés au terme de l’étude avec une deuxième coloscopie.
Les scores d’hyperplasie muqueuse et de dysplasie ainsi que la sévérité de l’inflammation étaient faibles au début de l’étude et n’ont augmenté dans aucun des deux groupes de traitement. Le nombre de patients présentant des lésions au début de l’étude était comparable dans les deux groupes (37.4% et 38.2% pour l’aliskirène resp. le ramipril). Par rapport au groupe de traitement par le ramipril, le risque relatif d’apparition d’un résultat anomal dans le groupe de traitement par l’aliskirène était inférieur à 2 (RR = 1.03, p <0.0001).
L’incidence des effets indésirables et des effets indésirables graves était dans l’ensemble comparable entre les deux groupes de traitement. Dans le groupe traité par le ramipril, les patients qui ont développé une toux (12.0%) étaient plus nombreux que dans le groupe traité par l’aliskirène (3.7%). L’incidence des diarrhées était similaire dans les deux groupes de traitement. Sous aliskirène, les angio­oedèmes resp. les événements de type angio­oedémateux (y compris les oedèmes des mains) étaient plus fréquents que sous ramipril. Les événements colorectaux particulièrement pertinents, y compris des diarrhées sanglantes (sévères) et la présence de sang dans les selles pour deux cas du groupe ramipril et des hémorragies rectales/anales resp. des hématochézies dans le groupe aliskirène, étaient plus fréquents dans le groupe aliskirène (2.1%) que dans le groupe ramipril (0.5%).
Dans l’étude en double aveugle, randomisée ALTITUDE, l’aliskirène a été évalué versus placebo chez N=8’606 patients atteints de diabète de type 2 et d’insuffisance rénale chronique (albuminurie et/ou DFG <60 ml/min/1.73 m²). Environ la moitié des patients étaient atteints d’une maladie cardio­vasculaire préexistante. Tous les patients recevaient soit un inhibiteur de l’ECA, soit un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) dans leur traitement médicamenteux standard. Le principal critère d’évaluation de l’étude était l’incidence des complications cardio­vasculaires ou rénales. L’aliskirène a été administré à une dose de 150 mg (les 4 premières semaines de l’étude) ou de 300 mg/jour. L’étude a été interrompue prématurément, car l’aliskirène n’a pas montré de signes de supériorité par rapport au placebo (HR 1.09, IC à 95% 0.97­1.22). En outre, les données ont révélé une incidence accrue de complications rénales (aliskirène: 4.7% versus placebo: 3.3%), d’hyperkaliémie (36.9% versus 27.1%), d’hypotension (18.4% versus 14.6%) et d’AVC (2.7% versus 2.0%).