Interactions

Les substances suivantes ont été étudiées dans des études de pharmacocinétique, sans que des interactions cliniquement significatives n’aient été constatées : acénocoumarol, aténolol, célécoxib, fénofibrate, pioglitazone, allopurinol, 5­mononitrate d’isosorbide, digoxine et hydrochlorothiazide. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de l’administration simultanée de ces substances.
L’administration concomitante d’aliskirène n’a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine, de la metformine ou de l’amlodipine. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en cas d’administration simultanée de ces substances.
L’administration simultanée d’aliskirène et des substances suivantes a provoqué une modification de la Cmax ou de l’AUC de l’aliskirène de 20­30% : metformine (diminution de 28%), amlodipine (augmentation de 29%), cimétidine (augmentation de 19%).
Interactions avec le CYP450
L’aliskirène n’inhibe pas les isoenzymes du CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et CYP3A) et n’induit pas non plus le CYP3A4. L’aliskirène n’est que très peu métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Aussi aucune influence sur l’exposition systémique de substances inhibant ou induisant ces enzymes, ou métabolisées par ces enzymes, n’est attendue avec l’aliskirène.
Interactions avec la glycoprotéine­P
Des études in vitro montrent que le MDR1 (P­gp) est le principal transporteur d’efflux pour l’absorption et la distribution de l’aliskirène.
Substrats ou inhibiteurs faibles de la P­gp
Aucune interaction pertinente avec l’aténolol et la digoxine n’a été observée.
En cas d’administration avec l’atorvastatine (80 mg), l’AUC et la Cmax de l’aliskirène (300 mg) à l’état d’équilibre ont augmenté de 50%.
Inhibiteurs modérés de la P­gp
L’administration concomitante de kétoconazole (200 mg) avec l’aliskirène (300 mg) a entraîné une augmentation de 80% des concentrations plasmatiques de l’aliskirène (AUC et Cmax). Les études précliniques indiquent que l’administration concomitante d’aliskirène et de kétoconazole augmente l’absorption gastro­intestinale de l’aliskirène et diminue l’excrétion biliaire. L’administration simultanée d’une dose unique de 300 mg d’aliskirène et de 240 mg de vérapamil a multiplié par deux l’AUC et la Cmax de l’aliskirène. En présence de kétoconazole ou de vérapamil, on s’attend à ce que les taux plasmatiques de l’aliskirène atteignent les valeurs que l’on obtiendrait en cas de doublement de la dose d’aliskirène ; au cours d’études cliniques contrôlées, l’administration de doses d’aliskirène allant jusqu’à 600 mg (correspondant au double de la dose thérapeutique maximale recommandée) s’est avérée bien tolérée. C’est pourquoi une adaptation de la posologie de l’aliskirène ne s’avère pas nécessaire.
Inhibiteurs puissants de la P­gp
Une étude d’interaction médicamenteuse en dose unique chez des volontaires sains a montré que la ciclosporine A (200 et 600 mg) augmente la Cmax de 75 mg d’aliskirène d’environ 2.5 fois et l’AUC d’environ 5 fois. Chez des volontaires sains, l’itraconazole (100 mg) a augmenté l’AUC et la Cmax de l’aliskirène (150 mg) en moyenne de 6.5 fois et de 5.8 fois respectivement. Pour cette raison, l’administration concomitante de ces médicaments et d’aliskirène n’est pas recommandée (cf. « Mises en garde et précautions »).
Inhibiteurs de l’ECA et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA)
La prise concomitante d’aliskirène et d’inhibiteurs de l’ECA ou d’ARA est contre­indiquée chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) et chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min/1.73 m2) et est déconseillée pour tous les autres patients.
La double inhibition du système rénine­angiotensine­aldostérone (SRAA) par l’association d’aliskirène et d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un ARA a entraîné la survenue plus fréquente d’hypotension, de syncopes, d’AVC, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (dont défaillance rénale aigüe) par rapport à la monothérapie.
Furosémide
Chez des sujets sains, l’administation simultanée d’aliskirène (300 mg/jour) et de furosémide (20 mg/jour) a induit une diminution de l’exposition au furosémide : l’AUC a diminué de 28% et la Cmax de 49%. La pharmacocinétique de l’aliskirène est restée inchangée. Il a tout au plus fallu adapter la posologie du furosémide lors de l’utilisation concomitante d’aliskirène. Chez n=39 patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable (fraction d’éjection moyenne 35%, 90% des volontaires de sexe masculin), l’administration d’aliskirène (300 mg/jour) a induit une réduction de l’AUC (­17%) et de la Cmax (­27%) du furosémide (60 mg/jour). L’excrétion du furosémide dans l’urine sur 24 heures s’est abaissée de 29%. Aucune modification importante du volume urinaire et de la sécrétion rénale de sodium sur 24 heures n’a été constatée, aussi bien lors de l’administration de furosémide seul que lors de son association avec l’aliskirène. L’administration de furosémide avec ou sans aliskirène n’a eu aucune influence importante sur le poids des sujets de l’étude.
Anti­inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo­oxygénase 2 (inhibiteurs de la COX2)
L’administration d’AINS et d’inhibiteurs de la COX2 peut provoquer une diminution de l’effet antihypertenseur de Rasilez. Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une déplétion volémique (aussi sous traitement diurétique), l’administration concomitante d’AINS (ou d’inhibiteurs de la COX2) et de Rasilez peut augmenter le risque d’altération de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aigüe). La prudence est donc recommandée lors de l’association de ces médicaments chez ces patients et la fonction rénale doit être contrôlée.
Potassium et diurétiques d’épargne potassique
L’administration d’aliskirène peut provoquer une augmentation de la kaliémie. Ce risque peut être augmenté lors de l’association de l’aliskirène avec différentes substances telles que notamment les AINS, y compris les inhibiteurs de la COX2, les inhibiteurs de l’ECA, les ARA, les diurétiques d’épargne potassique et les substituts de sel contenant du potassium.
Jus de fruits et boissons contenant des extraits végétaux
L’administration de jus de fruits en même temps que l’aliskirène a entraîné une diminution de l’AUC et de la Cmax de l’aliskirène. L’administration simultanée de jus de pamplemousse et d’aliskirène 150 mg a entraîné une diminution de 61% de l’AUC de l’aliskirène, et l’administration simultanée d’aliskirène 300 mg, une diminution de 38% de l’AUC de l’aliskirène. L’administration simultanée de jus d’orange resp. de pomme et d’aliskirène 150 mg a entraîné une diminution de 62% resp. 63% de l’AUC de l’aliskirène. Cette diminution est probablement due à une inhibition, provoquée par des composants du jus de fruits, de l’absorption au niveau du tractus gastro-intestinal de l’aliskirène par des polypeptides transporteurs d’anions organiques. Par conséquent, en raison du risque d’échec thérapeutique, l’aliskirène ne doit pas être pris en même temps que des jus de fruits. L’effet de boissons contenant des extraits végétaux (y compris des tisanes) sur l’absorption de l’aliskirène n’a pas été étudié. Cependant, les composants susceptibles d’inhiber l’absorption de l’aliskirène par les polypeptides transporteurs d’anions organiques sont largement présents dans les fruits, les légumes et dans de nombreux autres produits à base de plantes. Par conséquent, les boissons contenant des extraits végétaux, y compris les tisanes, ne doivent pas être prises en même temps que l’aliskirène.