Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de l’aliskirène ont été atteintes au bout de 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue de l’aliskirène est de 2.6%. La prise d’aliments réduit la Cmax et l’exposition (AUC), mais n’a qu’une influence minime sur la pharmacodynamique si bien que l’aliskirène peut être pris indépendamment des repas. Les concentrations plasmatiques au steady­state sont atteintes au bout de 5 à 7 jours lors d’une administration monoquotidienne et sont presque deux fois plus élevées que les taux mesurés après la première dose.
Transporteur
Les études précliniques montrent que MDR1/Mdr1a/1b (Pgp) est le système d’efflux le plus important, qui participe à l’absorption intestinale et à l’excrétion biliaire de l’aliskirène.
Distribution
L’aliskirène a une distribution systémique homogène après administration orale. Après administration intraveineuse, le volume de distribution moyen au steady­state est d’environ 135 l. Ceci montre que l’aliskirène diffuse fortement dans les espaces extravasculaires. La liaison de l’aliskirène aux protéines plasmatiques est modérée (de 47 à 51%) et est indépendante de la concentration.
Métabolisme
Environ 1.4% de la dose orale totale est métabolisée. L’enzyme responsable de la métabolisation est le CYP3A4.
Élimination
La demi­vie d’élimination moyenne est d’environ 40 heures (de 34 à 41 heures). L’aliskirène est excrété en grande partie sous forme inchangée par les fèces (78%). Environ 0.6% de la dose apparaît dans les urines après une administration orale. Après une administration intraveineuse, la clearance plasmatique moyenne est d’environ 9 l/h.
Linéarité/Non linéarité
Dans la fourchette comprise entre 75 et 600 mg, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) et l’exposition (AUC) de l’aliskirène augmentent de façon linéaire avec la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l’aliskirène a été évaluée chez des patients atteints d’une insuffisance rénale de sévérité différente. Après une dose unique et au steady­state, l’AUC et la Cmax de l’aliskirène étaient 0.8 à 2 fois plus élevées chez les insuffisants rénaux que chez les personnes en bonne santé. Mais les modifications observées n’étaient pas en corrélation avec le degré d’insuffisance rénale. La pharmacocinétique de l’aliskirène a été étudiée chez des patients dialysés présentant une insuffisance rénale chronique. L’administration orale d’une dose unique de 300 mg d’aliskirène a induit chez ces patients, par rapport à des sujets dont les reins étaient sains,
·en cas de dialyse 48 heures après la prise d’aliskirène: une élévation de l’AUC d’environ 60%, une élévation de la Cmax d’environ 17% et une élévation de la demi­vie de 38 h à 42 h.
·en cas de dialyse une heure après la prise d’aliskirène: une élévation de l’AUC d’environ 40%, une diminution de la Cmax d’environ 16% et une demi­vie presque inchangée de 38 h.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de l’aliskirène n’a pas été significativement modifiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à sévère.
Patients âgés
L’AUC est 50% plus élevée chez les personnes âgées (>65 ans) que chez les sujets jeunes.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de l’aliskirène a été étudiée dans une étude de pharmacocinétique de 8 jours auprès de 39 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 17 ans. Des doses quotidiennes de 2 mg/kg ou de 6 mg/kg d’aliskirène leur étaient administrées sous forme de minicomprimés (3,125 mg/minicomprimé). Les résultats de cette étude n’indiquent pas si l’âge, le poids corporel ou le sexe ont un effet significatif sur l’exposition systémique à l’aliskirène (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
Les résultats d’une étude in vitro sur MDR1 (gp­P) sur du tissu humain indiquent un modèle de dépendance à l’âge et au tissu de la maturation de MDR1. On a observé une haute variabilité interindividuelle de l’expression de l’ARNm (jusqu’à 600 fois). L’expression de l’ARNm de MDR1 dans le foie était significativement plus faible dans les échantillons de foetus, de nouveau­nés et de petits enfants jusqu’à 23 mois.
L’âge auquel le système du transporteur de MDR1 (gp­P) arrive à maturité ne peut être déterminé. Chez les enfants avec un système du transporteur de MDR1 (gp­P) non mature, une surexposition à l’aliskirène est possible (voir « Données précliniques », « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
Les données de pharmacocinétique chez les enfants et les adolescents sont limitées.