InteractionsLe fluconazole est un inhibiteur modéré des iso-enzymes CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450, ainsi qu'un inhibiteur de l'iso-enzyme CYP2C19. L'administration de fluconazole à des patients recevant en même temps des substances métabolisées par le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP3A4 peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances (voir «Interactions»). Lorsque ces substances ont une marge thérapeutique étroite, les patients doivent être surveillés attentivement.
Hypersensibilité
De rares cas d'anaphylaxie ont été décrits.
Excipients
Lactose:
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Interactions
Interactions pharmacocinétiques
Le fluconazole est un inhibiteur modéré des enzymes hépatiques CYP3A4 et CYP2C9, ainsi qu'un inhibiteur du CYP2C19. En raison de ces propriétés, le principe actif possède un potentiel d'interactions considérable et il n'est pas possible de nommer ici tous les partenaires d'interaction potentiels. En cas d'administration concomitante d'autres médicaments, il convient donc en principe de consulter aussi leurs informations professionnelles respectives afin de s'informer sur leurs voies métaboliques et sur les ajustements posologiques (ou d'autres mesures) éventuellement nécessaires. Cela s'applique en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale ainsi que chez ceux qui prennent plusieurs comédications.
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du fluconazole
Rifampicine
L'administration concomitante de fluconazole et de rifampicine, un inducteur puissant des enzymes CYP, a entraîné une réduction de 25% de l'AUC (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps) du fluconazole et de 20% de la demi-vie du fluconazole. Lors d'un traitement concomitant par la rifampicine, une augmentation de la dose de fluconazole peut donc s'avérer nécessaire.
L'influence d'autres inducteurs enzymatiques n'a pas été étudiée. Il est toutefois vraisemblable que l'administration concomitante d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que carbamazépine, phénytoïne, mitotane, enzalutamide ou préparations de millepertuis) entraîne des modifications comparables. Il faut dès lors prendre en compte le fait qu'une induction enzymatique peut persister au moins 4 semaines après l'arrêt de l'inducteur.
Hydrochlorothiazide
L'administration concomitante d'hydrochlorothiazide (doses multiples) et de fluconazole a entrainé une augmentation de 40% de la concentration plasmatique du fluconazole. Chez les sujets sains, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, il faut toutefois tenir compte de cette exposition accrue au fluconazole.
Influence du fluconazole sur la pharmacocinétique d'autres substances
En cas d'administration concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP3A4, le fluconazole peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Le risque d'effets indésirables peut être augmenté en conséquence. Les répercussions de cette association dépendent du principe actif et de sa marge thérapeutique. Les patients recevant des traitements concomitants de ce type doivent par conséquent être étroitement surveillés et un ajustement posologique est éventuellement à envisager. Il faut tenir compte du fait que l'effet inhibiteur enzymatique du fluconazole persiste 4 à 5 jours au-delà de l'arrêt du traitement en raison de sa longue demi-vie. En cas d'administration concomitante de substances présentant une fenêtre thérapeutique étroite (telles que la ciclosporine), leur concentration plasmatique doit donc également être surveillée après l'arrêt du fluconazole et la dose doit éventuellement être adaptée.
Il faut également tenir compte du fait qu'en cas d'utilisation de médicaments dont le principe actif est appliqué en tant que prodrogue et la transformation en fraction active implique une participation importante du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19, l'administration concomitante d'un inhibiteur enzymatique tel que le fluconazole peut entraîner une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques de la fraction active et ainsi une efficacité réduite. Ceci s'applique par ex. au losartan. Dans le cas d'un traitement concomitant par le fluconazole, la pression artérielle de ces patients doit être étroitement surveillée. D'autres exemples sont la carbamazépine, le clopidogrel, la primidone ou l'acide valproïque.
Substrats du CYP3A4
Dans des études cliniques, l'administration concomitante de fluconazole et de substrats du CYP3A4 a entraîné une augmentation de l'exposition à ces substrats. En cas d'administration concomitante de fluconazole et de substrats du CYP3A4 ayant le potentiel d'allonger l'intervalle QT, le risque de tachyarythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointes, est ainsi accru. L'administration concomitante de fluconazole avec de tels principes actifs est donc contre-indiquée. Ceci s'applique par ex. à l'amiodarone, à la quinidine, à l'érythromycine ou au sertindole.
Substrats du CYP2C9/CYP2C19
L'administration concomitante de fluconazole et de substrats du CYP2C9 ou du CYP2C19 peut entraîner une exposition accrue à ces principes actifs. Les patients traités à la fois par du fluconazole et des substrats de ces iso-enzymes doivent faire l'objet d'une surveillance étroite quant aux effets indésirables.
Le tableau suivant présente des exemples de médicaments dont la pharmacocinétique peut être influencée par le fluconazole. Cette liste ne prétend pas être exhaustive. En cas d'administration concomitante d'autres médicaments et de fluconazole, il convient donc en principe de consulter aussi leurs informations professionnelles respectives. Des effets similaires sont également à prévoir avec d'autres principes actifs qui sont aussi des substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19.
Les recommandations suivantes sont définies comme suit:
·«contre-indiqué»: substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 associés à des effets indésirables potentiellement graves et irréversibles dans certains cas (par ex. torsades de pointes, rhabdomyolyse, etc.). Le médicament ne doit en aucun cas être co-administré avec du fluconazole (voir «Contre-indications»).
·«déconseillé»: substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 s'accompagnant d'une augmentation ou d'une réduction des concentrations plasmatiques associées à un risque significativement accru d'effets indésirables cliniquement pertinents ou dont une efficacité réduite représente un risque pertinent pour le patient. L'utilisation de ce type de médicament pendant le traitement ou au cours des deux semaines suivant l'arrêt du fluconazole doit être évitée, sauf si le bénéfice l'emporte sur les risques potentiellement accrus. Si, en raison de l'absence d'alternatives ou d'une intolérance aux autres principes actifs, l'administration concomitante est inévitable, le patient doit faire l'objet d'une surveillance minutieuse et étroite, et la posologie du médicament co-administré doit éventuellement être adaptée. Pour les principes actifs pour lesquels des concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques («Therapeutic Drug Monitoring», TDM).
·«à utiliser avec précaution»: substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 pour lesquels des concentrations plasmatiques accrues ou réduites peuvent représenter un risque cliniquement pertinent. Si le médicament est co-administré avec le fluconazole, une surveillance minutieuse est recommandée. Pour les principes actifs pour lesquels des concentrations cibles sont définies, un TDM est recommandé. La posologie du médicament co-administré doit éventuellement être adaptée.
·«utilisation possible»: aucune interaction cliniquement pertinente. L'utilisation concomitante du principe actif et de fluconazole est possible et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
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Type de recommandation
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Exemples de principes actifs concernés
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contre-indiqué
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substrats du CYP3A4 connus pour allonger l'intervalle QT (par ex. amiodarone, quinidine, citalopram, érythromycine, sertindole)
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déconseillé
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alcaloïdes de l'ergot de seigle métabolisés par le CYP3A4
vénétoclax (pendant la titration de dose)
voriconazole
différents principes actifs antinéoplasiques (par ex. olaparib, vinca-alcaloïdes)
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à utiliser avec précaution (et éventuellement avec un ajustement posologique)
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abrocitinib
aprépitant
avanafil
benzodiazépines de courte durée d'action (par ex. midazolam, triazolam)
inhibiteurs calciques (par ex. amlodipine, félodipine)
carbamazépine
célécoxib
ciclosporine
évérolimus
isavuconazole
ivabradine
ivacaftor
glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4
méthadone
AINS (par ex. diclofénac, ibuprofène, naproxène)
opiacés de courte durée d'action (alfentanil, fentanyl)
opiacés de longue durée d'action (par ex. oxycodone)
inhibiteurs de la pompe à protons
ranolazine
sildénafil
sirolimus
statines
sulfonylurées
tacrolimus
tadalafil
théophylline
antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, nortriptyline)
vardénafil
antagonistes de la vitamine K
différents principes actifs antinéoplasiques (par ex. bortézomib, cyclophosphamide, géfitinib, ibrutinib, tofacitinib)
différents principes actifs antiviraux (par ex. atazanavir, darunavir, névirapine, tipranavir, zidovudine)
zopiclone
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ajustement posologique du fluconazole éventuellement nécessaire
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bosentan
carbamazépine
préparations de millepertuis
phénobarbital
phénytoïne
rifabutine/rifampicine
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En cas d'administration concomitante d'associations d'antiviraux (VIH ou VHC), il faut tenir compte du fait que l'effet net de l'interaction attendue dépend fortement des propriétés pharmacocinétiques des principes actifs contenus (substrats, inducteurs, inhibiteurs enzymatiques).
Pour les médicaments pour lesquels il existe des études d'interactions spécifiques avec le fluconazole, les résultats sont présentés en détail dans le tableau ci-dessous.
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Médicament
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Schéma thérapeutique
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Modification des paramètres PKa
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Recommandation
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abrocitinib
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100 mg d'abrocitinib/400 mg de fluconazole le jour 1 suivis de 200 mg de fluconazole QD les jours 2-7
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abrocitinib et métabolites actifs:
AUC ↑ 2.55 (2.42-2.69)
Cmax ↑ 1.23 (1.08-1.42)
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à utiliser avec précaution
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alfentanil
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20 µg/kg d'alfentanil/400 mg de fluconazole oral
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clairance ↓ 55%
Vss ↓ 19%b
t½ ↑ 67%
AUC ↑ 97%
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à utiliser avec précaution
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20 µg/kg d'alfentanil/400 mg de fluconazole IV
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clairance ↓ 58%
Vss ↓ 19%
t½ ↑ 80%
AUC ↑ 107%
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azithromycine
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1200 mg d'azithromycine orale/800 mg de fluconazole oral
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Cmax ↔
AUC ↔
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utilisation possible
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benzodiazépines (courte durée d'action):
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à utiliser avec précaution
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midazolam oral
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7.5 mg de midazolam/400 mg de fluconazole oral
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AUC ↑ 200% Cmax ↑ 150%
t½ ↑ 150%
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7.5 mg de midazolam/400 mg de fluconazole IV
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AUC ↑ 100% Cmax ↑ 100%
t½ ↑ 150%
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triazolam
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0.25 mg de triazolam/50 mg de fluconazole oral QD
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AUC 1.6 (1.30, 2.34)
Cmax 1.47 (1.08, 2.07)
t½ 1.3 (1.02, 1.70)
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0.25 mg de triazolam/100 mg de fluconazole oral QD
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AUC 2.10 (1.42, 3.57)
Cmax 1.40 (0.94, 2.34)
t½ 1.8 (1.40, 2.29)
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0.25 mg de triazolam/200 mg de fluconazole oral QD
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AUC 4.40 (2.38, 9.49)
Cmax 2.33 (1.33, 4.44)
t½ 2.30 (1.67, 3.23)
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carbamazépine
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400 mg de carbamazépine TID/150 mg de fluconazole QD pendant 3 jours
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clairance ↓ 50%
concentration sérique de carbamazépine ↑ 100%
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à utiliser avec précaution
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célécoxib
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célécoxib 200 mg avec fluconazole 200 mg par jour
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Cmax ↑ 68%
AUC ↑ 134%
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à utiliser avec précaution
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éthinylestradiol/ lévonorgestrel (0.03 mg/0.15 mg) (contraceptif hormonal combiné)
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après administration concomitante de 50 mg de fluconazole par jour:
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éthinylestradiol AUC ↔
lévonorgestrel AUC ↔
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L'influence sur l'efficacité contraceptive est improbable.
Aucune étude n'a été menée avec des contraceptifs contenant d'autres composants progestatifs.
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après administration concomitante de 200 mg de fluconazole par jour:
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éthinylestradiol AUC ↑ 40% lévonorgestrel AUC ↑ 24%
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fentanyl
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5 µg/kg de fentanyl IV le jour 2/400 mg de fluconazole oral le jour 1, suivis de 200 mg de fluconazole oral le jour 2
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clairance 0.81 (0.69, 0.95)
AUC 1.23 (1.05, 1.45)
t½ ↔
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à utiliser avec précaution
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AINS
flurbiprofène
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100 mg de flurbiprofène oral/200 mg de fluconazole oral
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AUC ↑ 81%
Cmax ↑ 23%
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à utiliser avec précaution
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ibuprofène
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400 mg d'ibuprofène oral/400 mg de fluconazole oral le jour 1, suivis de 200 mg de fluconazole oral
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Isomère pharmacologiquement actif [S-(+)-ibuprofène]:
AUC 1.82 (1.72, 1.92) Cmax 1.15 (1.06, 1.24)
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rifabutine
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300 mg de rifabutine orale/200 mg de fluconazole oral
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AUC ↑ 76%
Cmax ↑ 91%
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à utiliser avec précaution
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saquinavir
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1200 mg de saquinavir oral/200 mg de fluconazole oral QD
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AUC ↑ 50%
Cmax ↑ 56%
clairance ↓ 50%
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à utiliser avec précaution
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tacrolimus
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0.1 mg/kg/jour de tacrolimus IV le jour 1, suivi de 0.15 mg/kg par voie orale BID/100 mg ou 200 mg QD de fluconazole oral
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Ctrough médiane ↑ 40% (100 mg/jour de fluconazole) et ↑ 210% (200 mg/jour de fluconazole)
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à utiliser avec précaution
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théophylline
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240 mg de théophylline orale/100 mg BID de fluconazole pendant 14 jours
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Kel ↓ 19%c
clairance ↓ 18%
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à utiliser avec précaution
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voriconazole
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voriconazole oral (400 mg toutes les 12 h pendant 1 jour, puis 200 mg toutes les 12 h pendant 2.5 jours), fluconazole oral (400 mg le jour 1, puis 200 mg toutes les 24 h pendant 4 jours)
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Cmax 1.57 (1.20, 2.07)
AUCτ 1.79 (1.41, 2.28)
Une réduction de la dose et/ou un allongement de l'intervalle posologique n'ont pas entraîné de diminution de l'interaction.
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déconseillé
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zidovudine
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200 mg de zidovudine orale TID/400 mg de fluconazole oral QD pendant 7 jours
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AUC ↑ 74%,
Cmax ↑ 84%,
clairance ↓ 43%,
t½ ↑ 128%.
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à utiliser avec précaution
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a si disponible: rapport test/référence (geometric mean changes) avec un intervalle de confiance de 90% ou de 95%; sinon, modification de chaque paramètre en pourcentage.
b «Vss»: Steady-state volume of distribution (volume de distribution à l'état d'équilibre).
c «kel»: elimination rate constant (constante de vitesse d'élimination).
«QD»: une fois par jour, «BID»: deux fois par jour, «TID»: trois fois par jour.
Interactions pharmacodynamiques
Antagonistes de la vitamine K
Dans une étude d'interactions, un allongement du temps de prothrombine de 12% a été observé lors de l'administration concomitante de fluconazole et de warfarine à des sujets en bonne santé. Il n'existe aucune étude avec l'acénocoumarol ou la phenprocoumone. Après la commercialisation, des saignements (épistaxis, hématurie, méléna, hémorragies gastro-intestinales) ont été décrits en relation avec une augmentation du temps de prothrombine chez des patients recevant simultanément du fluconazole et de la warfarine. Chez les patients qui reçoivent des anticoagulants antagonistes de la vitamine K conjointement avec du fluconazole, il faut contrôler étroitement l'INR et, le cas échéant, adapter la posologie des anticoagulants.
Amphotéricine B
Des études in vitro ont mis en évidence un antagonisme entre l'amphotéricine B et les dérivés azolés. Le mécanisme d'action des imidazolés repose sur l'inhibition de la synthèse de l'ergostérol au niveau de la membrane cellulaire fongique. L'amphotéricine B se lie aux stéroïdes dans la membrane cellulaire et modifie la perméabilité de celle-ci. Un effet semblable peut survenir avec l'amphotéricine B liposomale. La pertinence clinique de cet antagonisme est encore inconnue.
Dans le cadre d'expériences animales, l'administration concomitante de fluconazole et d'amphotéricine B à des souris immunodéficientes ou immunocompétentes infectées a donné les résultats suivants: antagonisme des deux principes actifs dans les cas d'infection systémique à A. fumigatus; aucune interaction dans les cas d'infection intracrânienne à Cryptococcus neoformans; léger effet antifongique additif dans les cas d'infection systémique à C. albicans. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
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