Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption de la rivastigmine fournie par le patch d'Exelon est lente. Après la première dose, elle apparaît dans le plasma dans un délai d'environ 0.5 à 1 heure. Les concentrations augmentent ensuite lentement et atteignent typiquement après 8 heures des valeurs proches du pic maximal, tandis que les taux plasmatiques maximaux effectifs (Cmax) sont souvent observés bien plus tard (10 à 16 h). Après avoir atteint le pic de concentration maximale, les taux redescendent progressivement durant le reste de la période d'administration de 24 heures. Après plusieurs doses (à l'état d'équilibre), les concentrations plasmatiques diminuent d'abord lentement lors du changement de patch, pendant 40 minutes en moyenne, avant que l'absorption à partir du nouveau patch ne dépasse l'élimination. Les taux plasmatiques remontent alors pour atteindre un nouveau pic de concentration maximale 8 heures plus tard. À l'état d'équilibre, la concentration plasmatique minimale équivaut à environ 50% du pic de concentration maximale. Ce point diffère par rapport à l'administration par voie orale, au cours de laquelle les concentrations redescendent pratiquement au niveau zéro entre deux prises. Cette courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est observée pour toutes les doses, du patch d'Exelon de 5 cm2 (4.6 mg/24 h) jusqu'au patch d'Exelon 10 cm2 (9.5 mg/24 h). L'exposition à la rivastigmine (Cmax et AUC) augmente de manière disproportionnée avec les doses croissantes des patchs, même si c'est dans une moindre mesure qu'avec les formes orales. Par rapport au patch d'Exelon de 5 cm² (4.6 mg/24 h), l'AUC de la rivastigmine sous Exelon Patch 10 cm2 (9.5 mg/24 h) était supérieure d'un facteur 2.6. L'indice de fluctuations (IF) mesure la différence relative entre les concentrations maximales et résiduelles (Cmax-Cmin)/Cavg et se situait respectivement vers 0.57 et 0.77 avec les patchs, ce qui constitue une fluctuation nettement plus faible entre les valeurs plasmatiques minimales et maximales par rapport à celle observée avec les formes orales (IF = 3.96 sous 6 mg/j et 4.15 sous 12 mg/j). Comme on a pu l'observer à l'aide du Compartmental Modeling, l'exposition sous Exelon Patch 10 était à peu près équivalente à celle d'une dose orale de 6 mg 2 fois par jour (c.-à-d. 12 mg/j).
Dans un essai avec une dose unique au cours duquel le patch d'Exelon était directement comparé à la forme orale, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques (normalisés pour la dose/kg de poids corporel) de la rivastigmine était de 43% pour la Cmax et de 49% pour l'AUC0–24h après l'application du patch d'Exelon, contre respectivement 74% et 103% après l'administration de gélules par voie orale. Dans un essai de steady state réalisé chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer recevant des doses répétées de rivastigmine, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques était plus faible avec le patch d'Exelon qu'avec les gélules per os. La variabilité d'un patient à l'autre était au maximum de 45% pour la Cmax et de 43% pour l'AUC0–24h sous patch d'Exelon, contre 71% et 73%, respectivement, sous traitement oral.
Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, on a observé une corrélation entre l'exposition au médicament à l'état d'équilibre (rivastigmine et le métabolite NAP226-90) et le poids corporel. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations à l'état d'équilibre seraient environ deux fois plus élevées chez un patient de 35 kg et elles seraient proches de la moitié chez un patient ayant un poids de l'ordre de 100 kg. Les effets des concentrations du médicament sur le poids corporel indiquent que les patients ayant un poids corporel très faible doivent être étroitement surveillés lors des augmentations de doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La libération de rivastigmine par le patch d'Exelon durant la période d'application de 24 heures s'est déroulée sans problèmes et a atteint les 50%.
Différences de concentrations plasmatiques en fonction des différents sites d'application
L'exposition (AUC∞) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226-90) était la plus grande lorsque le patch d'Exelon était placé au haut du dos, sur la poitrine ou au niveau du bras. Si aucun de ces sites n'est envisageable, une application sur l'abdomen ou la cuisse est possible. Le médecin doit cependant être conscient du fait que les concentrations plasmatiques de rivastigmine seront inférieures d'environ 20 à 30% lorsque les patchs sont appliqués à ces autres endroits.
L'accumulation plasmatique de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 sous traitement avec Exelon Patch était négligeable chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, si l'on excepte des taux plasmatiques supérieurs au deuxième jour par rapport au premier.
Distribution
La rivastigmine se lie faiblement aux protéines plasmatiques (40% env.). Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1.8 et 2.7 l/kg.
Métabolisme
La rivastigmine est métabolisée rapidement et pratiquement complètement avec une demi-vie plasmatique d'environ 3.4 h après le retrait du patch transdermique. L'élimination est limitée par le taux d'absorption (cinétique flip-flop), ce qui explique la t½ plus longue après le retrait du patch transdermique (3.4 h) par rapport à celle qui suit l'administration orale ou intraveineuse (1.4 à 1.7 h). La rivastigmine est principalement métabolisée par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (< 10%). Sur la base d'études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse avec des substances qui sont métabolisées par les isoenzymes du cytochrome CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6 ne peut être attendue. Des études effectuées chez l'animal indiquent que les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 ne sont impliqués dans le métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure. Suite à l'administration par voie IV de 0.2 mg, la clearance plasmatique totale de la rivastigmine est d'env. 130 l/h et chute à 70 l/h suite à l'administration par voie IV de 2.7 mg. Ceci est en accord avec la pharmacocinétique disproportionnée, non linéaire et reposant sur la saturation de l'élimination de la rivastigmine.
Le rapport entre le métabolite et la substance de base (AUC∞) était d'environ 0.7 après le patch transdermique versus 3.5 après l'administration orale. Cela montre que le principe actif subit un métabolisme beaucoup moins important après l'application par voie cutanée. Après l'application d'un patch transdermique, la formation de NAP226-90 est moins importante. Ceci tient probablement à l'absence de métabolisme présystémique (effet de premier passage à travers le foie).
Élimination
La rivastigmine sous forme inchangée n'est retrouvée dans les urines qu'à l'état de traces; les métabolites sont principalement éliminés par voie rénale. Après l'administration de 14Crivastigmine, l'élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90%) au bout de 24 h. Moins de 1% de la dose administrée est éliminé dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n'a été réalisée avec Exelon Patch chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Après l'administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax était environ 60% supérieure et l'AUC plus de deux fois plus élevée que chez les patients sains. Après administration d'une dose orale unique de 3 mg ou après administration de plusieurs doses orales de 6 mg deux fois par jour, la clairance orale moyenne de la rivastigmine est environ 60 à 65% plus faible chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (n = 7, score de Child-Pugh de 5 à 6) ou une insuffisance hépatique modérée (n = 3, score de Child-Pugh de 7 à 9) (au total, n = 10 patients présentant une insuffisance hépatique, confirmée par biopsie) que chez les sujets sains (n = 10). Ces modifications pharmacocinétiques n'ont aucune influence sur l'incidence ou la gravité des effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude n'a été réalisée avec Exelon Patch chez les patients présentant une insuffisance rénale. Sur la base de l'analyse de population, la clairance de la créatinine n'a eu aucune influence nette sur les concentrations en rivastigmine ou ses métabolites à l'état d'équilibre (steady state). Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés
L'âge n'a aucune influence sur l'exposition à la rivastigmine chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et traités par Exelon Patch.