Composition

Principes actifs
Rivastigmine
Excipients
Exelon Patch se présente sous forme de patchs ronds, constitués des couches suivantes:
Couche de support de couleur beige: PET (polyéthylène téréphtalate), encre d'impression: (beige)
Matrice de principe actif: copolymère de méthacrylate de butyle/méthacrylate de méthyle, colle acrylique, tout-rac-alpha-tocophérol
Matrice de colle: colle de silicone, diméthicone, tout-rac-alpha-tocophérol
Film protecteur: film de polyester couvert d'un fluoropolymère

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique des patients présentant une démence légère à modérée de type Alzheimer.

Posologie/Mode d’emploi

L'instauration et la surveillance du traitement doivent être confiées à un médecin ayant une bonne expérience du diagnostic et du traitement de la maladie d'Alzheimer. Le traitement ne doit être instauré que si une personne soignante est disponible pour surveiller l'administration du médicament par le patient. Le diagnostic sera posé sur la base des directives actuelles.
Posologie

Instauration du traitement
Le traitement est instauré avec un Exelon Patch 5: 1 fois par jour (4,6 mg/24 h).
Traitement d'entretien
Après une durée de traitement d'au moins quatre semaines, la dose peut être augmentée à un Exelon Patch 10 (9,5 mg/24 h), pour autant que la tolérance le permette. Exelon Patch 10 correspond à la dose d'entretien recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament.
Ajustement de la posologie/titration
Exelon Patch 10 est la dose efficace journalière recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament. Si le traitement avec Exelon Patch 10 est bien toléré, la dose pourra être augmentée à Exelon Patch 15 (13,3 mg/24 h) après au moins 6 mois de traitement avec Exelon Patch 10 chez les patients qui présentent une aggravation cognitive importante (p.ex. du score Mini-Mental State Examination (MMSE)) et une dégradation fonctionnelle (selon l'évaluation du médecin).
De manière générale, les modifications cognitives et fonctionnelles des patients traités avec Exelon Patch doivent être régulièrement évaluées pendant le traitement. Il convient d'envisager l'interruption du traitement s'il n'y a plus d'effet thérapeutique n'est observable à la dose optimale.
Si des effets indésirables gastro-intestinaux apparaissent et/ou des symptômes extrapyramidaux préexistants (p.ex. tremblement) s'intensifient pendant le traitement, celui-ci devra être interrompu pendant un certain temps jusqu'à la disparition des effets indésirables.
Interruption du traitement
Le traitement avec Exelon Patch pourra être repris aux mêmes doses si l'interruption du traitement n'a pas dépassé 3 jours. Au-delà de cet intervalle, la reprise du traitement devra se faire avec un Exelon Patch 5. En cas de récidive des effets indésirables à la reprise du traitement, la dose sera temporairement abaissée à la dose précédemment bien tolérée.
Passage des gélules ou de la solution buvable de rivastigmine à Exelon Patch
Il n'est pas possible de passer directement des gélules aux patchs de mêmes doses. Compte tenu de l'exposition comparable des administrations orale et transdermique de la rivastigmine, les patients ayant précédemment reçu des gélules ou la solution buvable d'Exelon peuvent passer à Exelon Patch selon le schéma suivant:
·Les patients recevant une dose journalière orale de 3 mg de rivastigmine peuvent passer à Exelon Patch 5 (4,6 mg de rivastigmine/24 h).
·Les patients recevant une dose journalière orale de 6 mg de rivastigmine peuvent passer à Exelon Patch 5 (4,6 mg de rivastigmine/24 h).
·Les patients sous doses journalières orales stables et bien tolérées de 9 mg de rivastigmine peuvent passer à Exelon Patch 10 (9,5 mg de rivastigmine/24 h). Si la dose orale de 9 mg/j n'est pas stable et/ou n'est pas bien tolérée, le passage à Exelon Patch 5 est recommandé.
·Les patients recevant une dose journalière orale de 12 mg de rivastigmine peuvent passer à Exelon Patch 10 (9,5 mg de rivastigmine/24 h).
Après le passage à un Exelon Patch 5, on passera, pour autant que cette dose ait été bien tolérée durant une période de quatre semaines au moins, à Exelon Patch 10, la dose d'entretien recommandée. Il est recommandé d'appliquer le premier Exelon Patch le lendemain de la dernière dose administrée par voie orale.
Instructions posologiques spécifiques
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Sur la base de l'exposition élevée constatée lors de l'utilisation de la forme pharmaceutique orale en cas d'insuffisance hépatique légère (Classe Child-Pugh A, score 5–6) à modérée (Classe Child-Pugh B, score 7–9), les recommandations pour l'augmentation de la dose doivent être suivies précisément en fonction de la tolérance individuelle. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative (Classe Child-Pugh ≥5), un plus grand nombre d'effets indésirables dose-dépendants peuvent se manifester. Il n'existe aucune donnée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (Classe Child-Pugh C, score 10–15) (cf. «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Patients ayant un poids corporel inférieur à 50 kg
Il convient d'être prudent lors de l'ajustement posologique chez ces patients, car ils peuvent présenter plus d'effets indésirables. L'ajustement posologique doit être effectué avec prudence chez ces patients et ceux-ci doivent surveillés afin de détecter d'éventuels effets indésirables (p.ex. fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se manifestent, une réduction de la dose doit être envisagée.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité pour ce groupe de patients ne sont pas établies. Le traitement de la maladie d'Alzheimer par Exelon n'est pas pertinent pour la population pédiatrique. L'administration d'Exelon à des enfants n'est pas recommandée.
Mode d'administration
Exelon Patch doit être appliqué une fois par jour sur la peau propre, sèche, sans poils, intacte et saine du haut ou du bas du dos, du bras ou de la poitrine. On choisira une zone non exposée au frottement des habits:
·Il n'est pas recommandé de coller Exelon Patch sur la cuisse ou au niveau du ventre, car la biodisponibilité de la rivastigmine est réduite lors de l'utilisation de ces sites. Exelon Patch ne doit pas être appliqué sur une zone cutanée présentant une rougeur, une irritation ou une lésion. En cas de pilosité importante, il convient de respecter un intervalle d'au moins 24 heures entre l'élimination éventuellement nécessaire des poils et l'application de Exelon Patch.
·Le lieu d'application doit être changé chaque jour afin d'éviter les irritations cutanées et une augmentation de l'exposition. Pour minimiser le risque d'irritation cutanée, il faut éviter d'appliquer les patchs plusieurs fois sur un même site à moins de 14 jours d'intervalle.
·Exelon Patch doit être fermement pressé pendant au moins 30 secondes avec le plat de la main, jusqu'à ce que les coins collent bien à la peau.
·Après 24 heures, Exelon Patch sera remplacé par un nouveau. Il ne faut coller qu'un seul Exelon Patch par jour.
·Il faut enlever Exelon Patch de la veille avant d'appliquer un nouveau patch à un autre endroit de la peau.
·En cas de décollement de Exelon Patch, on appliquera un nouveau patch pour le reste de la journée. Le changement de Exelon Patch interviendra le jour suivant à l'heure habituelle.
·Exelon Patch peut être utilisé dans toutes les situations quotidiennes comme pendant la douche/le bain ou par temps chaud.
·En cas de baignade, veiller à ce que le patch soit porté sous le maillot de bain. Le patient doit veiller à ce que le patch ne se décolle pas lors de ces activités.
·Exelon Patch ne doit pas être exposé à des sources de chaleur externes (p.ex. soleil excessif, sauna, solarium) pendant une longue période.
·Exelon Patch ne doit pas être découpé.
·Après avoir retiré Exelon Patch, il convient de se laver les mains avec de l'eau et du savon En cas de contact avec les yeux ou si les yeux rougissent après la manipulation de Exelon Patch, rincer immédiatement les yeux abondamment à l'eau et demander conseil à un médecin si les symptômes ne s'atténuent pas.
Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence.

Contre-indications

Exelon Patch ne doit pas être utilisé chez les malades présentant une hypersensibilité connue à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou aux autres composants du médicament.
L'efficacité et la tolérance de la rivastigmine en cas d'insuffisance hépatique sévère (Classe Child-Pugh C, score 10–15) n'ont pas été étudiées.
Exelon Patch ne doit pas être utilisé en cas d'antécédents de réactions au site d'application qui évoquent une dermatite de contact allergique due aux patchs de rivastigmine (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Utilisation médicale erronée et erreur de dosage résultant en un surdosage
L'utilisation médicale erronée et l'erreur de dosage lors de l'utilisation d'Exelon Patch ont conduit à des effets indésirables graves. Dans certains cas, une hospitalisation a été nécessaire et dans de rares cas, le patient est décédé (voir «Surdosage»). La majorité des erreurs de dosage proviennent d'un oubli de retrait de l'ancien patch alors qu'un nouveau a été appliqué, si bien qu'un traitement avec plusieurs patchs simultanément a lieu. Les patients et le personnel soignant doivent être instruits en conséquence (voir «Posologie/mode d'emploi»).
L'incidence et le degré de sévérité des effets indésirables augmentent en fonction des doses, surtout lors des changements de posologie.
En cas d'interruption de traitement de plus de 3 jours, le traitement devra être repris avec les patchs d'Exelon 5 afin de minimiser le risque d'éventuelles réactions indésirables (p.ex. forts vomissements) (cf. «Ajustement de la posologie/titration - Interruption du traitement»). Un cas de forts vomissements et de rupture œsophagienne a été décrit à la suite de la reprise du traitement avec une dose unique inappropriée de 4,5 mg d'Exelon pour administration par voie orale après une interruption du traitement de 8 semaines.
Troubles gastro-intestinaux
Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée sont dose-dépendants et peuvent survenir au début du traitement et/ou à la suite d'augmentations de la dose. Une amélioration peut éventuellement être obtenue en réduisant la dose. Les patients présentant des signes de déshydratation en raison de diarrhées persistantes et de vomissements sévères doivent être traités sans délai par des solutions i.v. La dose doit être réduite et le traitement doit, si nécessaire, être arrêté, car une déshydratation est associée à de nombreuses complications sévères (cf. «Effets indésirables»).
Dans l'étude clinique chez les patients atteints de démence associée à une maladie de Parkinson, une augmentation des amylases et des lipases sériques est survenue plus fréquemment avec les formes pharmaceutiques orales d'Exelon que sous placebo (cf. «Effets indésirables»). Il n'y a pas eu de corrélation entre ces élévations enzymatiques et une pancréatite clinique. En cas d'apparition de symptômes cliniques évoquant une pancréatite, il faut contrôler une éventuelle élévation des amylases et des lipases sériques chez les patients.
Perte de poids
Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont susceptibles de perdre du poids sous inhibiteurs de la cholinestérase, donc aussi sous rivastigmine. Il convient par conséquent de contrôler régulièrement le poids des patients au cours d'un traitement avec Exelon Patch.
Autres effets indésirables dus à une activité cholinergique importante
En tant qu'inhibiteur de l'acétylcholinestérase, la rivastigmine peut renforcer l'action des myorelaxants du type succinylcholine. C'est pourquoi un traitement par Exelon doit être arrêté à temps avant une anesthésie.
L'administration concomitante d'Exelon avec d'autres médicaments cholinergiques et/ou anticholinergiques requiert une prudence particulière.
Comme pour les autres substances cholinergiques, Exelon Patch ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant les comorbidités suivantes:
·maladie du sinus ou d'autres troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-atrial, bloc AV) (voir «Effets indésirables»);
·gastrite active ou ulcère gastrique et/ou duodénal ou prédisposition à ceux-ci en raison d'une éventuelle augmentation de la production d'acide dans l'estomac. Une stimulation cholinergique peut favoriser la sécrétion d'acide gastrique; la prudence est donc conseillée en cas d'association avec des antirhumatismaux ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens, par exemple;
·prédisposition à une rétention urinaire ou à des convulsions, dans la mesure où les cholinomimétiques peuvent entraîner une exacerbation de ces troubles;
·asthme ou autres pneumopathies obstructives à l'anamnèse. On ne dispose d'aucune expérience concernant le traitement de patients atteints d'asthme bronchique aiguë.
Comme d'autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut déclencher ou péjorer des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients parkinsoniens avec démence ayant été traités par Exelon en gélules, une aggravation des symptômes parkinsoniens, en particulier des tremblements, a été observée. Des effets indésirables de ce genre pourraient également survenir avec les patchs d'Exelon.
Bradycardie, allongement de l'intervalle QT et torsades de pointes
Chez des patients traités par certains inhibiteurs de la cholinestérase, dont la rivastigmine, un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, facteur de risque de torsades de pointes, peut survenir.
En raison de leurs propriétés pharmacologiques, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un effet vagotonique sur la fréquence cardiaque. Par conséquent, la rivastigmine peut en outre provoquer une bradycardie (cf. «Effets indésirables»), qui est aussi un facteur de risque de survenue de torsades de pointes, en particulier chez les patients présentant aussi d'autres facteurs de risque. Il convient d'être particulièrement prudent chez les patients présentant un risque accru de développement de torsades de pointes. On compte parmi ces patients, par exemple, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque décompensée, ayant eu un infarctus du myocarde peu de temps auparavant, présentant des bradyarythmies, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, un antécédent personnel ou familial d'allongement de l'intervalle QT ou utilisant simultanément des médicaments connus pour pouvoir provoquer un allongement de l'intervalle QT et/ou des torsades de pointes (cf. «Interactions»). Il convient donc d'être particulièrement prudent en cas d'utilisation d'Exelon chez les patients présentant un risque accru de développement de torsades de pointes. Le cas échéant, une surveillance clinique incluant des contrôles de l'ECG est nécessaire.
Réactions au site d'application et réactions cutanées
Les patchs d'Exelon peuvent entraîner des réactions cutanées légères à modérées au site d'application (cf. «Effets indésirables»). Ces réactions ne sont pas en soi un indice sûr de sensibilisation. L'utilisation d'Exelon Patch peut toutefois conduire à une dermatite de contact allergique.
Une dermatite de contact allergique doit être clarifiée si l'étendue de la réaction cutanée au site d'application dépasse la taille du patch, si une réaction locale marquée se manifeste (p.ex. érythème de taille croissante, œdème, papule, vésicule) et si les symptômes ne se sont pas améliorés significativement dans les 48 h après avoir retiré le patch. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu et un examen plus approfondi doit être effectué (voir «Contre-indications»).
Il est recommandé aux patients ayant développé une réaction cutanée allergique au site d'application d'Exelon Patch et nécessitant malgré tout un traitement par rivastigmine de ne passer à un traitement oral par rivastigmine qu'après avoir obtenu un test allergique négatif et uniquement sous surveillance médicale étroite.
Il est possible que les patients sensibilisés à Exelon Patch ne tolèrent la rivastigmine sous aucune forme pharmaceutique. Il existe des rapports post-commercialisation isolés de patients présentant une dermatite allergique disséminée indépendante du mode d'administration de la rivastigmine (voie orale ou transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être définitivement arrêté. Ceci vaut pour toutes les formes pharmaceutiques de la rivastigmine (voir «Contre-indications»).
Les patients et les soignants doivent être instruits de la possibilité de survenue de manifestations cutanées avec Exelon Patch et des mesures nécessaires à prendre dans ce cas.
Groupes de patients particuliers
Faible poids corporel: les patients dont le poids est inférieur à 50 kg présentent plus fréquemment des effets indésirables et ont tendance à arrêter le traitement à cause des effets indésirables. La dose de ces patients doit être ajustée avec prudence et ceux-ci doivent être surveillés afin de détecter d'éventuels effets indésirables (p.ex. fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se présentent, une réduction de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/mode d'emploi»).
Insuffisance hépatique: chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative (score Child-Pugh ≥5), des effets indésirables peuvent se manifester plus fréquemment. Lors de l'ajustement posologique, il convient de surveiller étroitement la tolérance individuelle (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les recommandations d'augmentation de dose doivent être suivies précisément en fonction de la tolérance individuelle. Lors d'une augmentation de la dose, une prudence particulière est recommandée chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Il convient de surveiller régulièrement ces patients à la recherche d'une aggravation de leur maladie hépatique. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients ayant une insuffisance hépatique grave (Classe Child-Pugh C, score 10-15) (voir «Contre-indications»).
Insuffisance rénale: chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée, les effets indésirables peuvent être plus fréquents.

Interactions

Aucun essai spécifique sur l'utilisation d'Exelon Patch n'a été effectué. Il n'est pas impossible que la pharmacocinétique différente du patch entraîne des interactions d'autre nature que celles propres aux formes galéniques orales de la rivastigmine.
Le métabolisme de la rivastigmine résulte essentiellement d'une hydrolyse par les estérases et ne fait intervenir les iso-enzymes du cytochrome P450 que de façon mineure. Ainsi, des interactions pharmacocinétiques avec les autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 ne sont pas à prévoir.
Interactions théoriquement attendues en raison desquelles une utilisation concomitante n'est pas recommandée
Métoclopramide
Compte tenu de la possibilité d'un effet extrapyramidal additif, l'utilisation simultanée de métoclopramide et de rivastigmine n'est pas recommandée.
Médicaments influençant le système cholinergique
Compte tenu de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être utilisée simultanément à d'autres cholinomimétiques en raison de la possibilité d'un effet additif. La rivastigmine peut également influencer l'activité des anticholinergiques (p.ex. oxybutynine, toltérodine).
Myorelaxants de type succinylcholine
En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d'une anesthésie (voir «Mises en garde et précautions»).
Interactions théoriquement attendues
Médicaments connus pour pouvoir entraîner un allongement de l'intervalle QT
Il convient d'être prudent lorsque la rivastigmine est utilisée en association avec d'autres médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QT (parmi lesquels les antiarythmiques de classe I et de classe III [notamment quinidine et amiodarone], les phénothiazines [p. ex., chlorpromazine], les benzamides [p. ex., sulpiride, tiapride], l'halopéridol, le pimozide, le dropéridol, les antidépresseurs tricycliques, le citalopram, la méthadone, le cisapride, le diphémanil, l'halofantrine, la mizolastine, la pentamidine, la moxifloxacine, l'érythromycine) et/ou une bradycardie. De plus, une surveillance clinique est nécessaire le cas échéant (cf. «Mises en garde et précautions»).
Interactions observées cliniquement
Bêtabloquants
Lors de l'utilisation combinée de différents bêtabloquants (notamment l'aténolol) et de la rivastigmine, des effets additifs et la bradycardie qui en découle (pouvant conduire à une syncope) ont été rapportés. Les bêtabloquants cardiosélectifs sont vraisemblablement ceux associés au risque le plus élevé, des cas de patients utilisant d'autres bêtabloquants ont cependant aussi été rapportés.
Interaction avec la nicotine
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la nicotine augmente de 23% la clairance orale de la rivastigmine en gélule à prendre par voie orale à une posologie allant jusqu'à 12 mg/jour chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs).
Interactions avec les médicaments co-administrés fréquemment utilisés
Des études menées chez des sujets sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. Exelon n'a aucune incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.
L'administration concomitante de rivastigmine et de médicaments fréquemment prescrits, p.ex. antiacides, antiémétiques, antidiabétiques, antihypertenseurs d'action centrale, inhibiteurs calciques, médicaments inotropes positifs, médicaments anti-angineux, anti-inflammatoires non stéroïdiens, œstrogènes, antalgiques, benzodiazépines et antihistaminiques, n'a pas modifié la cinétique de la rivastigmine et n'a pas été associée à une majoration du risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.
Dans une étude avec des patients déments, aucun effet indésirable cliniquement significatif n'a été observé après prise simultanée de la rivastigmine et de la rispéridone. Cependant, il existe une contre-indication pour la rispéridone chez les patients déments avec symptômes parkinsoniens. On ne dispose d'aucune expérience de l'administration simultanée de la rivastigmine avec les anxiolytiques (à l'exception des benzodiazépines), les antipsychotiques (à l'exception de la rispéridone), les antiépileptiques et les antidépresseurs. Aucun effet indésirable cliniquement pertinent n'a été constaté dans une autre étude portant sur le traitement de la démence chez les patients atteints de la maladie de Parkinson par la prise simultanée de rivastigmine et de lévodopa (en association avec le bensérazide ou le carbidopa).

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Il n'existe aucune information sur les effets de la rivastigmine chez les femmes en âge de procréer. On ne connait pas l'effet de la rivastigmine sur la fertilité humaine, l'enfant à naitre ou le nouveau-né.
Grossesse
Chez des animaux gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites franchissent le placenta. On ne sait pas si c'est également le cas chez l'homme. Les études chez l'animal avec les formes galéniques orales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la rivastigmine (voir «Données précliniques»). Néanmoins, la sécurité d'Exelon au cours de la grossesse chez la femme n'est pas suffisamment documentée. La préparation ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf si l'utilité pour la mère dépasse nettement le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Chez l'animal, la rivastigmine et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait. Chez l'humain, on ignore si la rivastigmine passe dans le lait maternel. Par conséquent, les patientes sous traitement par rivastigmine ne doivent pas allaiter ou doivent arrêter l'allaitement avant un traitement par rivastigmine.
Fertilité
Chez des rats mâles et femelles, la rivastigmine n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité ou la capacité reproductrice des parents ou de leurs descendants (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune information concernant les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l'homme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aussi bien la maladie d'Alzheimer que la maladie de Parkinson peuvent réduire ou compromettre l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. La rivastigmine peut provoquer des vertiges et de la somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'augmentations des doses. D'autre part, la rivastigmine peut induire des syncopes et un délire. Chez les patients déments traités par rivastigmine, l'aptitude à la conduite et/ou l'utilisation de machines complexes doit être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

Effets indésirables

Dans les quatre paragraphes qui suvient, les effets indésirables pour Exelon Patch et les formes pharmaceutiques orales d'Exelon sont décrites pour les indications démence de type Alzheimer (DA) et démence liée à la maladie de Parkinson (DP). Ces effets indésirables ont été rapportés dans les études cliniques ou après la mise sur le marché.
Fréquences
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100), «rare» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rare» (< 1/10 000 y compris cas isolés) et «fréquence inconnue» (fréquence non estimable sur la base des données disponibles).
1) Traitement de la démence de type Alzheimer: Effets indésirables sous Exelon Patch
La liste qui suit énumère les effets indésirables qui ont été rapportés au cours d'études cliniques contrôlées, randomisées, de 24 à 48 semaines, menées auprès de 2687 patients Alzheimer traités par Exelon Patch en différents dosages ou après la mise sur le marché pour tous les formes pharmaceutiques de la rivastigmine dans les indications DA ou DP:
Nausées (22,6%) et vomissements (19,9%) sont les effets secondaires les plus fréquemment observés lors de l'utilisation d'Exelon Patch, patch transdermique.
Les effets secondaires de fréquence juste inférieure sont les réactions cutanées au site d'application (12,5%, usuellement érythème faible à modéré au site d'application).

* Rapporté pour toutes les formes galéniques de la rivastigmine, après la mise sur le marché.
** De la somnolence a été fréquemment rapportée dans une étude contrôlée de 24 semaines avec des patients chinois atteints de démence de type Alzheimer sous Exelon Patch. Par contre, la somnolence est survenue occasionnellement dans la population générale.
*** Un érythème au site d'application, un œdème au site d'application, du prurit au site d'application et une dermatite de contact ont été rapportés très fréquemment dans une étude contrôlée de 24 semaines avec des patients japonais atteints de démence de type Alzheimer sous Exelon Patch. Par contre, les réactions au site d'application sont survenues fréquemment dans la population générales et la dermatite de contact, occasionnellement.
2) Traitement de la démence de type Alzheimer: effets indésirables sous les formes orales d'Exelon
La liste qui suit reprend les effets indésirables qui ont été rapportés pendant les études cliniques incluant 3926 patients Alzheimer prenant des gélules d'Exelon (ce qui correspond à 6587 patients-années).
Dans les études cliniques portant sur les formes orales d'Exelon pour le traitement de la démence de type Alzheimer, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont de nature gastro-intestinale, y compris les nausées (38%) et les vomissements (23%), en particulier pendant les augmentations de doses. Les études cliniques ont permis d'observer que les femmes sont plus fréquemment touchées par les effets indésirables gastro-intestinaux et la perte de poids.
Lors du traitement de patients atteints de démence de type Alzheimer, les effets secondaires suivants observés avec Exelon gélules/solution buvable se différencient en type et/ou en fréquence des effets indésirables observés sous Exelon Patch:

* Le syndrome de Stevens-Johnson a été observé chez un patient qui était traité par plusieurs médicaments en plus d'Exelon.
3): Traitement de la démence liée à la maladie de Parkinson: effets indésirables sous les formes orales d'Exelon
La liste qui suit énumère les effets indésirables qui ont été rapportés au cours d'études cliniques portant sur la démence liée à la maladie de Parkinson traitée par les formes pharmaceutiques orales d'Exelon.
Dans une étude contrôlée, randomisée, de 24 semaines (B2311), 362 patients ont reçu des gélules d'Exelon et 179 patients parkinsoniens, le placebo.
La durée moyenne d'exposition s'élevait à 20,6 semaines dans le groupe Exelon et à 22,1 semaines dans le groupe placebo. Plus de la moitié des patients des deux groupes ont été traités pendant ≥24 semaines.
Dans une étude en ouvert, randomisée de 76 semaines (B2315), 294 patients ont reçu des gélules d'Exelon. L'exposition moyenne au médicament à l'étude a été de 56 semaines. Une aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson a été détectée par des effets indésirables prédéfinis (tremblements, bradykinésie, signe de la roue dentée, chute).
Lors d'une étude clinique portant sur les formes orales d'Exelon dans le traitement de la démence liée à la maladie de Parkinson, les tremblements (22,8%), les nausées (38,4%) et les vomissements (16,6%) ont été rapportés le plus fréquemment.
Lors du traitement de patients atteints de démence liée à la maladie de Parkinson, les effets indésirables suivants observés sous Exelon gélules/solution buvable ont été différents en type et/ou en fréquence des effets indésirables sous Exelon Patch lors du traitement de la démence de type Alzheimer:

4): Traitement de la démence liée à la maladie de Parkinson: effets indésirables sous Exelon Patch (remarque: cette indication ne dispose pas de l'autorisation de mise sur le marché en Suisse)
La liste qui suit énumère les effets indésirables qui ont été rapportés au cours d'une étude en ouvert, randomisée, de 76 semaines (B2315) portant sur 288 patients atteints de démence liée à la maladie de Parkinson et traités par Exelon Patch.
L'exposition moyenne au médicament à l'étude était de 58 semaines. Une aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson a été détectée par des effets indésirables prédéfinis (tremblements, bradykinésie, signe de la roue dentée, chute).
Dans l'étude B2315 portant sur Exelon Patch dans le traitement de la démence liée à la maladie de Parkinson, les chutes (11,8%) et l'érythème au site d'application (10,8%) ont été rapportés le plus fréquemment.
Lors du traitement de patients atteints de démence liée à la maladie de Parkinson, les effets indésirables suivants observés sous Exelon Patch ont été différents en type et/ou en fréquence des effets indésirables sous Exelon gélules/solution buvable lors du traitement de la démence de type Alzheimer:

Description de certains effets indésirables
Réactions au site d'application (irritation cutanée)
Dans l'étude clinique contrôlée par substance active de 48 semaines D2340, les réactions cutanées sous Exelon Patch 10 et Exelon Patch 15 lors du traitement d'un total de 567 patients atteints de démence de type Alzheimer légère à modérée ont été examinées. Celles-ci ont été identifiées par déclaration des patients ou du personnel soignant. Les réactions cutanées rapportées le plus fréquemment sur les 24 premières semaines de la période en double aveugle avec Exelon Patch 15 et Exelon Patch 10, respectivement, ont été érythème (5,7% vs 4,6%) et prurit (3,6% vs 2,8%). Ces pourcentages ont diminué avec le temps (> 24 semaines) dans les deux groupes de traitement, Exelon Patch 15 et Exelon Patch 10: érythème (0,8% vs 1,6%) et prurit (0,4% vs 1,2%).
La plupart des réactions cutanées ont été d'évolution légère à modérée et ont été classifiées comme graves chez seulement 2,4% des patients.
Dans les études cliniques en double aveugle, contrôlées, de 24 semaines (D2320, D2340, DUS44, D1301/E1 et D2344 ainsi que l'étude d'extension DUS44E1), les réactions cutanées sous Exelon Patch dans le cadre du traitement d'un total de 2687 patients (dont 247 Chinois et 569 Japonais) atteints de démence de type Alzheimer ont été examinées. Les réactions au site d'application ont été essentiellement d'intensité légère à modérée. Chez ≤2,3% des patients traités avec Exelon Patch, des réactions cutanées sont apparues au site d'application et ont conduit à l'interruption du traitement. Ceci a été le cas chez 4,9% des patients chinois et chez 8,4% des patients japonais.
Des cas d'irritations cutanées ont été enregistrés séparément sur une échelle d'irritations cutanées évaluées par l'enquêteur. Lorsque des irritations cutanées ont été observées, elles étaient essentiellement d'intensité légère à modérée. Les irritations cutanées ont été évaluées comme graves chez ≤2,2% des patients traités avec Exelon Patch dans une étude contrôlée, en double aveugle et chez ≤3,7% des patients traités avec Exelon Patch dans une étude contrôlée, en double aveugle réalisée chez des patients japonais (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
La plupart des cas de surdosage accidentel de rivastigmine orale n'ont entraîné aucun signe clinique ni symptôme et presque tous les patients ont poursuivi le traitement avec Exelon. Lorsque des symptômes étaient présents, il s'agissait principalement de nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, bradycardie, état confusionnel, hyperhidrose, hypertension, hallucinations et malaise.
Un surdosage d'inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une crise cholinergique, qui est caractérisée par de fortes nausées, des vomissements, une salivation, une transpiration, une bradycardie, une hypotonie, une dépression respiratoire allant jusqu'à l'arrêt respiratoire et des convulsions. Des fasciculations et une faiblesse musculaire peuvent se présenter, lesquelles peuvent être mortelles lorsque la musculature respiratoire est concernée. En raison des effets vagotoniques connus des inhibiteurs de la cholinestérase sur les fonctions cardiaques, une bradycardie et/ou une syncope peuvent aussi survenir.
Des déclarations spontanées de surdosages dus à une utilisation abusive/erronée d'Exelon Patch (application simultanée de plusieurs patchs) ont été rapportées après la mise sur le marché, dans de rares cas également dans des études cliniques. De plus, des cas de vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, confusion, hypertension, hallucinations et malaise ont été rapportés après la mise sur le marché. Des évolutions mortelles se sont présentées rarement dans les cas de surdosage de rivastigmine et le lien avec la rivastigmine n'a pas été éclairci. Les symptômes d'un surdosage et de ses conséquences varient d'un patient à l'autre et le grade de sévérité des conséquences ne peut pas être mis en corrélation de manière prévisible avec l'importance du surdosage.
Traitement
La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3,4 h env. et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'env. 9 h; il est donc recommandé, en cas de surdosage asymptomatique, de retirer tous les patchs d'Exelon et de ne pas appliquer de nouveau patch pendant les 24 h suivantes. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées importantes et de vomissements, l'administration d'antiémétiques doit être envisagée. Les autres effets indésirables éventuellement observés feront l'objet d'un traitement symptomatique, si nécessaire.
En cas de surdosage massif, de l'atropine peut être administrée. Il est recommandé d'administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d'atropine par voie intraveineuse, puis d'ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L'administration de scopolamine à titre d'antidote n'est pas recommandée.

Propriétés/Effets

Code ATC
N06DA03
Mécanisme d'action
Les anomalies pathologiques qui caractérisent la maladie d'Alzheimer font intervenir les voies cholinergiques qui se projettent des structures cérébrales antérieures basales vers le cortex cérébral et l'hippocampe. Ces voies jouent un rôle dans les processus de la mémoire, de l'attention, de l'apprentissage et d'autres fonctions cognitives. La rivastigmine est un inhibiteur central de l'acétylcholinestérase et la butyrylcholinestérase de type carbamate; on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques fonctionnellement encore intacts. Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la rivastigmine augmente de manière sélective la concentration d'acétylcholine disponible au niveau du cortex et de l'hippocampe. Exelon est donc susceptible d'influencer favorablement les déficits cognitifs faisant intervenir ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer avec démence. Certaines données suggèrent par ailleurs que l'inhibition de la cholinestérase ralentit la formation de fragments protéiques précurseurs de bêta-amyloïde amyloïdogènes (fragments APP). Il s'en suit un ralentissement de la formation des plaques d'amyloïde, l'un des principaux processus pathologiques sous-jacents de la maladie d'Alzheimer.
Pharmacodynamique
La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude menée chez des jeunes hommes volontaires en bonne santé, l'administration d'une dose orale de 3,0 mg a entraîné une diminution d'env. 40% de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans la première 1,5 h. L'activité enzymatique est revenue à son niveau initial environ 9 h après l'obtention de l'effet inhibiteur maximal. L'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement chez des jeunes volontaires masculins en bonne santé, mais cette inhibition ne s'est maintenue que 3,6 h. Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer (AD), l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine a été dose-dépendante jusqu'à la dose maximale étudiée de 2 fois 6 mg par jour. L'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients atteints de la maladie d'Alzheimer a été comparable à celle de l'AChE. Après l'administration de 2 fois 6 mg de rivastigmine par jour, l'activité de la BuChE a diminué de plus de 60% par rapport aux valeurs initiales. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois, la plus longue durée d'administration étudiée. Des corrélations statistiquement significatives ont été constatées entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées dans différents tests partiels destinés à évaluer les performances cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Une corrélation consistante et significative n'a cependant été établie qu'entre l'inhibition de la BuChE dans le LCR et une amélioration des résultats d'un test partiel portant sur la rapidité, l'attention et la mémoire.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Exelon Patch dans le traitement de la maladie d'Alzheimer a été démontrée dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur 24 semaines (ENA713D2320:24) et au cours de la phase d'extension en ouvert qui a suivi, ainsi que dans une étude en double aveugle sur 48 semaines, contrôlée contre substance active (ENA713D2340).
Études contrôlées contre placebo sur 24 semaines
Les patients testés au cours de cette étude contrôlée contre placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 20. L'efficacité thérapeutique a été établie à l'aide de paramètres indépendants, utilisés à intervalles réguliers pendant la phase de traitement de 24 semaines. Il s'agissait notamment de l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) mesurant les performances cognitives, de l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change), une appréciation globale du patient par le médecin tenant compte des informations fournies par les soignants, et de l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living), une évaluation des activités quotidiennes par l'une des personnes soignantes, y compris l'hygiène personnelle, la prise des repas, la capacité à s'habiller, les tâches ménagères, notamment faire les achats, la conservation de la capacité à s'orienter dans son environnement et la capacité à assumer des tâches dans le domaine des finances. Les résultats recueillis à la semaine 24 pour les 2 critères principaux et les critères secondaires sont résumés dans le tableaux 3 et 4.
Tableau 3: Résultats à 24 semaines pour les trois instruments d'évaluation de patients atteints de démence de type Alzheimer légère à modérée

*p ≤0,05 versus placebo
ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward.
1Basé sur l'ANCOVA (analyse de covariance) avec le traitement et le pays comme facteurs et les valeurs de la situation initiale comme covariable.
2Basé sur le test CMH (test de van Elteren) stratifié par pays.
Une variation négative indique une amélioration pour l'ADAS-Cog, le NPI, le Trail Making Test. Une variation positive signifie une amélioration pour l'ADCS-ADL, le MMSE, le Ten Point Clock Test, les valeurs d'ADCS-CGIC < 4 indiquent une amélioration.
Dans une étude sur 24 semaines, 17,4% des patients traités par Exelon Patch 10, 19,0% de ceux traités par des gélules d'Exelon (12 mg/j) et 10,5% de ceux sous placebo ont présenté une réponse cliniquement pertinente (voir tableau 4). Des modifications cliniquement pertinentes étaient définies à priori par une amélioration d'au moins quatre points sur l'ADAS-cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
Tableau 4

*p < 0,05, **p < 0,01 versus placebo
Étude contrôlée contre substance active sur 48 semaines
Les patients examinés dans l'étude contrôlée contre substance active avaient des scores MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L'objectif de l'étude était de comparer l'efficacité des patchs d'Exelon 15 à l'efficacité des patchs d'Exelon 10 lors d'un traitement en double aveugle sur 48 semaines chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui ont présenté une diminution des aptitudes fonctionnelles et cognitives après la phase initiale d'extension en ouvert de 24 à 48 semaines avec Exelon 10. La diminution fonctionnelle a été évaluée par l'investigateur et la diminution cognitive a été définie soit comme une diminution du score MMSE de > 2 points par rapport au dernier examen soit comme une diminution de > 3 points par rapport à la valeur initiale. L'efficacité a été démontrée à l'aide de paramètres indépendants mesurés à intervalles réguliers pendant le traitement de 48 semaines. Y sont inclus l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) pour la mesure des performances cognitives et l'ADCS-instrumental ADL (une sous-échelle de l'échelle de l'ADCS- ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living) qui permet de répertorier les activités instrumentales. Cette échelle permet la saisie d'activités cognitives complexes et représente ainsi une évaluation cliniquement significative des activités quotidiennes telles que les activités domestiques, notamment les achats, la préparation des repas, la conservation de la capacité à s'orienter dans l'environnement, ainsi que les tâches liées aux finances. Les résultats concernant les paramètres mesurés dans l'étude sur 48 semaines sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5: Variation moyenne de la valeur initiale de l'ADAS-Cog et de l'ADCS-IADL dans le temps.

IC – intervalle de confiance.
DLSM – difference in least square means.
LOCF – Last Observation Carried Forward.
Scores ADAS-cog: une variation négative de la DLSM indique une amélioration du groupe Exelon 15 cm2 par rapport au groupe Exelon 10 cm2.
Scores ADCS-IADL: une variation positive de la DLSM indique une amélioration du groupe Exelon 15 cm2 par rapport au groupe Exelon 10 cm2.
N est le nombre de patients disposant d'un examen initial (dernier examen pendant la phase en ouvert) et au moins un examen post-situation initiale (pour le LOCF).
La DLSM, l'IC à 95% et la valeur de p se basent sur le modèle de l'ANCOVA (analyse de covariance), ajusté en fonction du pays et de la valeur initiale du score ADAS-cog.
*p < 0,05

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption de la rivastigmine fournie par Exelon Patch est lente. Après la première dose, elle apparaît dans le plasma dans un délai d'environ 0,5 à 1 heure. Les concentrations augmentent ensuite lentement et atteignent typiquement après 8 heures des valeurs proches du pic maximal, tandis que les taux plasmatiques maximaux effectifs (Cmax) sont souvent observés bien plus tard (10 à 16 h). Après avoir atteint le pic de concentration maximale, les taux redescendent progressivement durant le reste de la période d'administration de 24 heures. Après plusieurs doses (à l'état d'équilibre), les concentrations plasmatiques diminuent d'abord lentement lors du changement de patch, pendant 40 minutes en moyenne, avant que l'absorption à partir du nouveau patch ne dépasse l'élimination. Les taux plasmatiques remontent alors pour atteindre un nouveau pic de concentration maximale 8 heures plus tard. À l'état d'équilibre, la concentration plasmatique minimale équivaut à environ 50% du pic de concentration maximale. Ce point diffère par rapport à l'administration par voie orale, au cours de laquelle les concentrations redescendent pratiquement au niveau zéro entre deux prises. Cette courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est observée pour toutes les doses, Exelon Patch 5 cm2 (4,6 mg/24 h) jusqu' à Exelon Patch 10 cm2 (9,5 mg/24 h). L'exposition à la rivastigmine (Cmax et AUC) augmente de manière disproportionnée avec les doses croissantes des patchs, même si c'est dans une moindre mesure qu'avec les formes orales. Par rapport à Exelon Patch 5 cm² (4,6 mg/24 h), l'AUC de la rivastigmine sous Exelon Patch 10 cm2 (9,5 mg/24 h) a été supérieure d'un facteur 2,6. L'indice de fluctuations (IF) mesure la différence relative entre les concentrations maximales et résiduelles (Cmax-Cmin)/Cavg et se situait respectivement vers 0,57 et 0,77 avec les patchs, ce qui constitue une fluctuation nettement plus faible entre les valeurs plasmatiques minimales et maximales par rapport à celle observée avec les formes orales (IF = 3,96 sous 6 mg/j et 4,15 sous 12 mg/j). Comme on a pu l'observer à l'aide du Compartmental Modeling, l'exposition sous Exelon Patch 10 était à peu près équivalente à celle d'une dose orale de 6 mg 2 fois par jour (c.àd. 12 mg/j).
Dans un essai avec une dose unique au cours duquel Exelon Patch a été directement comparé à la forme orale, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques (normalisés pour la dose/kg de poids corporel) de la rivastigmine a été de 43% pour la Cmax et de 49% pour l'AUC0–24h après l'application de Exelon Patch, contre respectivement 74% et 103% après l'administration de gélules par voie orale. De même, dans un essai de steady state réalisé chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer recevant des doses répétées de rivastigmine, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques a été plus faible avec Exelon Patch qu'avec les gélules per os. La variabilité d'un patient à l'autre a été au maximum de 45% pour la Cmax et de 43% pour l'AUC0–24h sous Exelon Patch, contre 71% et 73%, respectivement, sous traitement oral.
Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, on a observé une corrélation entre l'exposition au médicament à l'état d'équilibre (rivastigmine et le métabolite NAP226-90) et le poids corporel. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations à l'état d'équilibre seraient environ deux fois plus élevées chez un patient de 35 kg et elles seraient proches de la moitié chez un patient ayant un poids de l'ordre de 100 kg. Les effets des concentrations du médicament sur le poids corporel indiquent que les patients ayant un poids corporel très faible doivent être étroitement surveillés lors des augmentations de doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La libération de rivastigmine par Exelon Patch durant la période d'application de 24 heures s'est déroulée sans problèmes et a atteint les 50%.
Différences de concentrations plasmatiques en fonction des différents sites d'application
L'exposition (AUC∞) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226-90) a été la plus grande lorsque Exelon Patch était placé au haut du dos, sur la poitrine ou au haut du bras. Si aucun de ces sites n'est envisageable, une application sur l'abdomen ou la cuisse est possible. Le médecin doit cependant être conscient du fait que les concentrations plasmatiques de rivastigmine sont inférieures d'environ 20 à 30% lorsque les patchs sont appliqués à ces autres endroits.
L'accumulation plasmatique de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 sous traitement avec Exelon Patch a été négligeable chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, si l'on excepte des taux plasmatiques supérieurs au deuxième jour par rapport au premier.
Distribution
La rivastigmine se lie faiblement aux protéines plasmatiques (40% env.). Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.
Métabolisme
La rivastigmine est métabolisée rapidement et pratiquement complètement avec une demi-vie plasmatique d'environ 3,4 h après le retrait du patch transdermique. L'élimination est limitée par le taux d'absorption (cinétique flip-flop), ce qui explique la t½ plus longue après le retrait du patch transdermique (3,4 h) par rapport à celle qui suit l'administration orale ou intraveineuse (1,4 à 1,7 h). La rivastigmine est principalement métabolisée par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (< 10%). Sur la base d'études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse avec des substances qui sont métabolisées par les isoenzymes du cytochrome CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6 ne peut être attendue. Des études effectuées chez l'animal indiquent que les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 ne sont impliqués dans le métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure. Suite à l'administration par voie IV de 0,2 mg, la clearance plasmatique totale de la rivastigmine a été d'env. 130 l/h et a chuté à 70 l/h suite à l'administration par voie IV de 2,7 mg. Ceci est en accord avec la pharmacocinétique disproportionnée, non linéaire et reposant sur la saturation de l'élimination de la rivastigmine.
Le rapport entre le métabolite et la substance de base (AUC∞) a été d'environ 0,7 après application du patch transdermique versus 3,5 après l'administration orale. Cela montre que le principe actif subit un métabolisme beaucoup moins important après l'application par voie cutanée. Après l'application d'un patch transdermique, la formation de NAP226-90 est moins importante. Ceci tient probablement à l'absence de métabolisme présystémique (effet de premier passage à travers le foie).
Élimination
La rivastigmine sous forme inchangée n'est retrouvée dans les urines qu'à l'état de traces; les métabolites sont principalement éliminés par voie rénale. Après l'administration de 14Crivastigmine, l'élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90%) au bout de 24 h. Moins de 1% de la dose administrée est éliminé dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n'a été réalisée avec Exelon Patch chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Après l'administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax était environ 60% supérieure et l'AUC plus de deux fois plus élevée que chez les patients sains. Après administration d'une dose orale unique de 3 mg ou après administration de plusieurs doses orales de 6 mg deux fois par jour, la clairance orale moyenne de la rivastigmine est environ 60 à 65% plus faible chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (n = 7, score de Child-Pugh de 5 à 6) ou une insuffisance hépatique modérée (n = 3, score de Child-Pugh de 7 à 9) (au total, n = 10 patients présentant une insuffisance hépatique, confirmée par biopsie) que chez les sujets sains (n = 10). Ces modifications pharmacocinétiques n'ont eu aucune influence sur l'incidence ou la gravité des effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude n'a été réalisée avec Exelon Patch chez les patients présentant une insuffisance rénale. Sur la base de l'analyse de population, la clairance de la créatinine n'a eu aucune influence nette sur les concentrations de rivastigmine ou de ses métabolites à l'état d'équilibre (steady state). Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés
L'âge n'a aucune influence sur l'exposition à la rivastigmine chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et traités par Exelon Patch.

Données précliniques

Toxicité à long terme
Les études sur la toxicité chronique orale et topique après administration répétée, réalisées chez le rat, la souris, le lapin, le chien et le cochon nain ont uniquement mis en évidence une exagération des effets pharmacologiques. Aucune toxicité spécifique à un organe n'a été observée. Aucune marge de sécurité pour l'exposition chez l'homme n'a pu être obtenue au cours des études chez l'animal, la posologie orale et topique étant limitée en raison de la sensibilité élevée à une stimulation cholinergique des espèces animales utilisées.
Mutagénicité
Suite à une série de tests standard in vivo (mutation génique, lésions primaires de l'ADN, aberrations chromosomiques), la rivastigmine ne s'est pas révélée mutagène. Dans des tests de recherche d'aberrations chromosomiques in vitro, on a observé à des doses très élevées une légère augmentation du nombre de cellules comportant des aberrations chromosomiques. Comme les tests d'aberrations chromosomiques in vivo, beaucoup plus significatifs, n'ont cependant indiqué aucune activité clastogène, on suppose que les résultats positifs obtenus lors des essais in vitro ne constituent en fait que des faux positifs. En outre, le métabolite principal NAP226-90 n'a induit aucune aberration chromosomique structurelle dans un test in vitro, ce qui indique que le composé n'a aucun potentiel génotoxique.
Carcinogénicité
Aucun indice de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris par voie topique et orale et chez le rat par voie orale aux doses maximales tolérées. L'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites a été approximativement équivalente à celle observée chez l'homme sous traitement avec la dose maximale de rivastigmine sous forme de gélules ou de patchs transdermiques.
Toxicité sur la reproduction
Des études avec administration par voie orale menées chez des rattes et des lapines gestantes avec des doses allant jusqu'à 2,3 mg base/kg/j n'ont montré aucun indice en faveur d'un potentiel tératogène de la rivastigmine. De même, aucun effet délétère sur la fertilité et la capacité de procréer, ni de retards de croissance, aussi bien in utero que postpartum, ou de troubles du développement n'ont été observés chez les rattes jusqu'à 1,1 mg base/kg/j. Aucune étude spécifique à l'application transdermique n'a été réalisée chez des animaux en gestation.
Tolérance locale
Aucune phototoxicité n'a été observée avec Exelon Patch et celui-ci a été classé comme non sensibilisant. Dans d'autres études de toxicité cutanée réalisées chez des animaux de laboratoire, une légère irritation de la peau a été constatée chez les animaux testés, y compris chez les animaux témoins. Dans une étude réalisée sur le lapin, un faible potentiel d'irritation des yeux/de la muqueuse a été observé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Remarques particulières

Incompatibilités
Pour assurer une bonne adhérence de Exelon Patch, il convient de ne pas appliquer de crèmes, de lotions ou de poudres au niveau du site d'application.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C).
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Ne retirer Exelon Patch du sachet qu'au moment de l'application.

Numéro d’autorisation

58078 (Swissmedic)

Présentation

Exelon Patch 5: patchs de 5 cm2 à 9 mg (4,6 mg/24 h): 30
Exelon Patch 10: patchs de 10 cm2 à 18 mg (9,5 mg/24 h): 30
Exelon Patch 10: patchs de 10 cm2 à 18 mg (9,5 mg/24 h): 60 (2 × 30)
Exelon Patch 15: patchs 15 cm2 à 27 mg (13,3 mg/24 h): 30
Exelon Patch 15: patchs 15 cm2 à 27 mg (13,3 mg/24 h): 60 (2 × 30) [B]

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Janvier 2024