Données précliniques

Les études conventionnelles de toxicologie n'ont mis en évidence aucun risque particulier aux doses cliniques pertinentes. Les toxicités observées chez les chiens à des doses comparables à l'exposition humaine à la dose maximale recommandée ont été des anomalies hépatiques comprenant des thrombus biliaires, une cholestase et une élévation des enzymes hépatiques que l'on pense être dus à une sécrétion biliaire accrue dans cette espèce. Aucun signe de risque associé n'a été identifié dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le singe.
Toxicité de reproduction
Dans les études de toxicité sur la reproduction et le développement, on a observé une diminution de la croissance fœtale et de la survie et certains cas de mort-nés secondaires à la toxicité maternelle. Cependant, aucun effet n'a été observé chez la descendance pour ce qui concerne la morphologie ou des fonctions telles que l'apprentissage ou la mémorisation. Inovelon ne s'est pas avéré tératogène pour les souris, les rats et les lapins.
Le profil de toxicité du rufinamide chez les jeunes animaux est comparable à celui des animaux adultes. De jeunes rats et chiens ont présenté une prise de poids réduite. Chez les jeunes rats on a observé, aux doses de 150 mg/kg, une hypertrophie hépatocellulaire centro-bulbaire adaptative, et aux doses de 50 et 150 mg/kg, une vacuolisation cytoplasmique hypophysaire. Chez les jeunes chiens, on a constaté des concentrations sériques plus élevées d'alanine-aminotransférase et des dépôts de pigments marron dans le foie. Les chiens ayant reçu 200 mg/kg dès l'âge de six semaines (correspondant à une exposition plasmatique (AUC) dans la fourchette de l'exposition thérapeutique), avaient des foies plus lourds et une croissance et prise de nourriture légèrement réduites, par comparaison au groupe témoin. Tous ces résultats étaient réversibles en l'espace de 4 à 10 semaines.
Le rufinamide ne s'est pas avéré génotoxique et n'a pas eu d'effet carcinogène. Dans l'étude de carcinogénèse chez la souris, on a observé une fibrose de la moelle osseuse à des niveaux d'exposition comparables à ceux de l'exposition clinique. Cet effet indésirable n'a pas été décrit lors des études cliniques mais pourrait s'avérer pertinent pour l'homme. Les tumeurs osseuses bénignes (ostéomes) et l'hyperostose observées chez la souris ont été considérées comme le résultat de l'activation d'un virus spécifique à la souris par les ions fluorure libérés au cours du métabolisme oxydatif du rufinamide. Concernant le pouvoir immunotoxique, on a observé un petit thymus et une involution thymique chez les chiens lors d'une étude sur 13 semaines, avec une réponse significative à la dose la plus élevée chez les mâles. Dans l'étude sur 13 semaines, des modifications affectant la moelle osseuse et des organes lymphoïdes ont été décrites chez les femelles avec une incidence faible. Chez les rats, on a observé un appauvrissement de la moelle osseuse et une atrophie du thymus uniquement dans l'étude du pouvoir carcinogène.