Mises en garde et précautions

Patients âgés
Les résultats d'une étude de phase 3 montrent que les patients âgés seraient plus susceptibles de développer certains effets secondaires, y compris des œdèmes de la face, des diarrhées ou des pneumonies.
Patients avec insuffisance hépatique
Le temsirolimus doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Une augmentation des concentrations du temsirolimus et de son métabolite, le sirolimus, a été démontrée chez les patients présentant une augmentation des transaminases et de la bilirubine totale. Il est recommandé de déterminer les taux de transaminases et de bilirubine totale avant le début du traitement avec temsirolimus, puis à intervalles réguliers.
Saignements intracérébraux
Les patients présentant des tumeurs du système nerveux central (tumeurs primaires du SNC ou métastases) et/ou recevant un traitement anticoagulant peuvent présenter un risque majoré de développer des saignements intracérébraux (pouvant entraîner la mort) lorsqu'ils reçoivent en même temps du temsirolimus.
Défaillance rénale
Des cas de défaillance rénale (pouvant entraîner la mort) ont été observés chez des patients traités par temsirolimus pour un cancer rénal avancé et/ou avec une insuffisance rénale préexistante (voir «Effets indésirables»).
Cataractes
Des cas de cataractes ont été observés chez certains patients traités par une association de temsirolimus et d'interféron alfa (IFNα).
Réactions d'hypersensibilité/réactions à la perfusion
Des réactions d'hypersensibilité/réactions à la perfusion (incluant des réactions potentiellement mortelles et effectivement mortelles dans de rares cas), notamment bouffées congestives, douleur thoracique, dyspnée, hypotension, apnée, perte de conscience, hypersensibilité et réaction anaphylactique, ont été liées à l'administration de temsirolimus (voir «Effets indésirables»). Ces réactions peuvent survenir très tôt, pendant la première perfusion, mais aussi lors d'injections ultérieures. Les patients doivent être surveillés précocement pendant la perfusion et des mesures de soutien adaptées doivent être disponibles. Les perfusions de temsirolimus doivent être interrompues pour tous les patients qui présentent une réaction grave à la perfusion et un traitement médical adapté doit être mis en œuvre. Avant de poursuivre le traitement par le temsirolimus, le rapport bénéfice-risque doit être évalué pour tous les patients ayant présenté une réaction grave ou potentiellement mortelle.
En cas d'apparition d'une réaction d'hypersensibilité pendant la perfusion de temsirolimus en dépit de la prémédication, la perfusion doit être interrompue et le patient maintenu en observation pendant un minimum de 30 à 60 minutes (selon la sévérité de la réaction). Le médecin pourra décider de reprendre le traitement après administration d'un antagoniste des récepteurs H1 (la diphenhydramine ou un antihistaminique comparable), si non encore administré dans le cadre de la prémédication, et/ou d'un antagoniste des récepteurs H2 (famotidine I.V. 20 mg ou ranitidine I.V. 50 mg) dans les 30 minutes précédant la reprise de la perfusion de temsirolimus. La perfusion peut être reprise à un rythme plus lent (jusqu'à 60 minutes). Celle-ci doit être achevée dans les six heures après le premier rajout de temsirolimus dans la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%). La prémédication des patients avec un antihistaminique H1 étant recommandée avant le début de la perfusion intraveineuse de temsirolimus, le temsirolimus sera utilisé avec prudence en cas d'antécédents d'hypersensibilité aux antihistaminiques ou de contre-indication médicale au traitement antihistaminique.
Des réactions d'hypersensibilité, notamment des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des angioœdèmes, des dermatites exfoliatrices et des vascularites, ont été associées à l'administration orale du sirolimus.
Hyperglycémie/Intolérance au glucose/Diabète
Les patients doivent être prévenus que le traitement avec le temsirolimus peut être associé à une élévation de la glycémie chez les patients diabétiques et non-diabétiques. Dans le cadre d'un essai clinique, une hyperglycémie a été rapportée chez 26% des patients comme événement indésirable. Ce phénomène peut imposer l'instauration d'un traitement par insuline et/ou un agent hypoglycémiant ou l'augmentation de la dose de ces médicaments. Les patients seront informés qu'ils doivent signaler toute sensation de soif excessive et toute augmentation du volume ou de la fréquence des mictions.
Infections
Une immunodépression est possible et la survenue d'infections, notamment d'infections opportunistes, doit faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients traités par temsirolimus, des cas de pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PPJ) dont certains à issue fatale ont été observés. Une grande partie de ces patients étaient aussi traités simultanément par des corticoïdes ou d'autres immunosuppresseurs. Une prophylaxie contre les PPJ peut être envisagée chez les patients nécessitant un traitement concomitant par des corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs.
Pneumopathie interstitielle
Des cas de pneumonie interstitielle non spécifique, pouvant être fatale en de rares occasions, ont été rapportés sous traitement par temsirolimus en perfusion IV une fois par semaine.
Certains de ces patients, la pneumonie ayant été détectée par tomodensitométrie ou radiographie thoracique, étaient asymptomatiques ou ne présentaient que des symptômes minimes. D'autres présentaient des symptômes de type dyspnée, toux et fièvre. Certains patients ont nécessité l'arrêt du temsirolimus ou une corticothérapie et/ou une antibiothérapie, tandis que d'autres patients ont pu continuer le traitement sans autre intervention.
Il est recommandé d'effectuer une radiographie (évent. un CT-scan) thoracique avant le début du traitement par temsirolimus.
Les patients doivent être étroitement suivis afin de détecter la survenue de symptômes cliniques respiratoires. Des examens radiologiques périodiques de suivi sont recommandés, même en l'absence de symptômes cliniques respiratoires. En cas d'apparition de symptômes cliniquement significatifs ou d'anomalies radiologiques, le traitement par temsirolimus doit être interrompu jusqu'à la guérison de ces symptômes et l'amélioration des signes radiologiques. Des infections opportunistes telles que les pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PPJ) doivent être prises en considération lors du diagnostic différentiel. Un traitement empirique par des corticostéroïdes et/ou des antibiotiques peut alors être envisagé. Chez les patients nécessitant un traitement par corticostéroïdes, une prophylaxie contre les PPJ peut être envisagée.
Hyperlipidémie
L'utilisation de temsirolimus chez des patients présentant un carcinome rénal a été associée à une élévation des triglycérides et du cholestérol sériques. Au cours d'un essai clinique, des événements indésirables à type d'hyperlipidémie ont été observés chez 27% des patients. La survenue d'un tel événement peut nécessiter l'instauration d'un traitement hypolipémiant ou l'augmentation de la dose habituelle de ce traitement. Un dosage des triglycérides et du cholestérol sériques doit être effectué avant et pendant la durée du traitement par temsirolimus.
Perforation de l'intestin
Chez les patients traités par temsirolimus, des cas de perforation de l'intestin (y compris des cas d'évolution fatale) ont été rapportés (voir «Effets indésirables»).
Complications de la cicatrisation
L'utilisation de temsirolimus a été associée à une mauvaise cicatrisation. Le temsirolimus doit donc être utilisé avec prudence dans la phase péri-opératoire.
Traitement d'association
Un traitement d'association avec l'interféron n'apporte aucun bénéfice; il n'y a pas de données disponibles concernant d'autres traitements d'association ni le traitement de «deuxième ligne».
Administration concomitante du temsirolimus et du sunitinib
L'association du temsirolimus et du sunitinib a entraîné une toxicité sévère et n'est pas recommandée.
Administration concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC)
Des réactions à type d'angioœdème ont été observées chez quelques patients traités de façon concomitante par le temsirolimus et des IEC (y compris des réactions ralenties survenant 2 mois après le début du traitement; voir «Interactions»).
Inducteurs du CYP3A
Les agents tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine et le millepertuis sont de puissants inducteurs du cytochrome CYP3A4/5 et sont susceptibles de réduire l'exposition totale aux fractions actives, le temsirolimus et son métabolite, le sirolimus. Par conséquent, l'administration continue au-delà de 5 à 7 jours avec des agents possédant un potentiel d'induction du CYP3A4/5 doit être évitée.
Inhibiteurs du CYP3A
Les agents tels que les antiprotéases (indinavir, nelfinavir, ritonavir), les antifongiques (par exemple itraconazole, ketoconazole, voriconazole), les inhibiteurs calciques (par exemple diltiazem, verapamil), les antibiotiques de la famille des macrolides (par exemple clarithromycine, erythromycine), le jus de pamplemousse, l'aprépitant et la néfazodone sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et sont susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines des fractions actives, le temsirolimus et son métabolite le sirolimus. L'administration concomitante d'agents possédant un fort potentiel d'inhibition du CYP3A4 doit donc être évitée. Un traitement concomitant avec des agents possédant un potentiel d'inhibition modérée du CYP3A4 doit être réalisé avec prudence (voir «Interactions»). Des traitements alternatifs avec des agents sans potentiel d'inhibition du CYP3A4 devront être envisagés.
Vaccinations
En tant qu'immunosuppresseur, le temsirolimus peut modifier les réponses à la vaccination. Durant le traitement par temsirolimus, la vaccination pourra être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant toute la durée d'un traitement par temsirolimus.
Exemples de vaccins vivants: Rougeole, oreillons, rubéole, polio oral, BCG, fièvre jaune, varicelle et typhoïde TY21a.
Excipients
Ce médicament (mélange solution à diluer-solvant) contient 35% d'éthanol (alcool) en volume, c'est-à-dire jusqu'à 693.5 mg par dose, soit l'équivalent de 17.6 ml de bière ou de 7.3 ml de vin par dose.
Il existe des risques pour la santé des patients souffrant notamment de maladies du foie, d'alcoolisme, d'épilepsie ou de maladies organiques du cerveau, ainsi que pour les femmes enceintes, celles qui allaitent, et les enfants.