OEMédCompositionPrincipe actif: Paclitaxelum.
Excipients: Acidum citricum anhydricum, Macrogolglyceroli ricinoleas, Ethanolum anhydricum 0,4 g ad solutionem pro 1 ml.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéConcentré pour perfusion:
Flacons-ampoules à 30 mg/5 ml; 100 mg/16,7 ml; 150 mg/25 ml; 300 mg/50 ml.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement primaire du carcinome ovarien au stade avancé (Stade FIGO III, IV) ou traitement de carcinomes résiduels (>1 cm) après laparotomie, en association avec du cisplatine.
Traitement du carcinome ovarien avec métastases après l’échec d’un traitement standard par des associations chimiothérapeutiques contenant du platine.
Carcinome bronchique non à petites cellules
Traitement du carcinome bronchique non à petites cellules (NSCLC), en association avec du cisplatine, lorsqu’une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie ne sont pas indiquées.
Carcinome du sein
En association avec le trastuzumab pour le traitement du carcinome du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER 2 chez les patients qui n’ont pas encore reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
Traitement du carcinome du sein métastatique lorsqu’une thérapie à base d’anthracycline a échoué ou n’est pas indiquée.
Traitement adjuvant du carcinome du sein avec ganglions lymphatiques loco-régionaux affectés (nodules positifs) après une thérapie à base d’anthracycline par la doxorubicine et le cyclophosphamide.
Posologie/Mode d’emploiPaclitaxel Sandoz ne devrait être administré que par des personnes médicales expérimentées en chimiothérapie cytostatique. De plus, un équipement approprié pour le traitement d’éventuelles complications doit être disponible.
Posologies usuelles
Avant d’instaurer un traitement par Paclitaxel Sandoz, il sera nécessaire de faire une prémédication avec un corticostéroïde, un antagoniste des récepteurs Het un antagoniste des récepteurs H(p.ex. en utilisant le schéma de dosage suivant).
Médicament Posologie Administration avant
Paclitaxel Sandoz
----------------------------------------------------
Dexaméthasone 20 mg orale orale:
ou env. 12 et 6 h
20 mg i.v. i.v.: 30–60 min
----------------------------------------------------
Clémastine 2 mg i.v. 30–60 min
----------------------------------------------------
Cimétidine 300 mg i.v. 30–60 min
----------------------------------------------------ou Ranitidine 50 mg i.v. 30–60 min
Traitement primaire du carcinome ovarien au stade avancé
La posologie recommandée de Paclitaxel Sandoz est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Cette perfusion est suivie d’un traitement par le cisplatine à une posologie de 75 mg/m². Lorsqu’on préfère une perfusion de 24 h, la posologie de Paclitaxel Sandoz est de 135 mg/m², suivie de 75 mg de cisplatine/m². Les divers cycles d’application devraient se dérouler à 3 semaines d’intervalle.
Paclitaxel Sandoz sera toujours administré avant le cisplatine. Voir aussi «Interactions». Cisplatine: voir cette information professionnelle.
Traitement secondaire du carcinome ovarien métastatique et résistant aux traitements standard
La posologie recommandée de Paclitaxel Sandoz est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d’application devraient se dérouler à 3 semaines d’intervalle.
Traitement du carcinome bronchique non à petites cellules
La posologie recommandée de Paclitaxel Sandoz est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Cette perfusion est suivie d’un traitement par le cisplatine (dans l’étude EORTC 08925, la posologie de cisplatine était de 80 mg/m² en association avec paclitaxel). Les divers cycles d’application devraient se dérouler à 3 semaines d’intervalle et le traitement devrait être limité à 6 cycles.
Paclitaxel Sandoz sera toujours administré avant le cisplatine. Voir aussi «Interactions». Cisplatine: voir cette information professionnelle.
En association avec le trastuzumab dans le traitement primaire du carcinome du sein métastatique
La posologie recommandée de Paclitaxel Sandoz est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d’application devraient se dérouler à 3 semaines d’intervalle. La perfusion de Paclitaxel Sandoz sera effectuée le jour après la première dose de trastuzumab, resp. immédiatement après la deuxième dose de trastuzumab si l’administration initiale de trastuzumab a été bien tolérée. Trastuzumab: voir cette information professionnelle.
Traitement secondaire du carcinome du sein métastatique et résistant aux traitements standard
La posologie recommandée de Paclitaxel Sandoz est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d’application devraient se dérouler à 3 semaines d’intervalle.
Traitement adjuvant du carcinome du sein
Après l’administration de 4 cycles de doxorubicine à 60 mg/m² et de cyclophosphamide à 600 mg/m², on appliquera 4 cycles additionnels de Paclitaxel Sandoz à 175 mg/m² (en perfusion de 3 h). Respecter un intervalle de 3 semaines entre les cycles.
Les 4 cycles de Paclitaxel Sandoz seront toujours appliqués après les 4 cycles de doxorubicine/cyclophosphamide. Voir aussi «Interactions».
Doxorubicine et cyclophosphamide: voir ces informations professionnelles.
Populations spécifiques
Le risque de toxicité est accru chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère (en particulier dans le cas d’une dépression médullaire de grade III à IV). En présence d’une insuffisance hépatique, la dose doit être ajustée conformément au tableau ci-dessous et les patients doivent être surveillés pour déceler le développement éventuel d’une dépression médullaire sévère.
Valeurs hépatiques Dose de paclitaxel
Sandoz
Taux de Taux de En per- En pertransaminases bilirubine fusion de fusion de
3 h 24 h
---------------------------------------------------------------------------------------------------
2 ≤10× LNS + ≤1,5 mg/dl 135 mg/m² 100 mg/m²
---------------------------------------------------------------------------------------------------
<10× LNS + 1,5–5 mg/dl 90 mg/m² 50 mg/m²
---------------------------------------------------------------------------------------------------
≥10× LNS ou >5 mg/dl – –
Posologie en cas d’effets indésirables
Un cycle de traitement par Paclitaxel Sandoz ne devrait être envisagé avant que le nombre des granulocytes neutrophiles ait atteint au moins 1’500/mm³ et celui des thrombocytes au moins 100’000/mm³.
Chez les personnes qui subissent au cours du traitement par Paclitaxel Sandoz une neutropénie sévère (granulocytes neutrophiles <500/mm³) ou une neuropathie périphérique sévère, la posologie des cycles suivants devrait être diminuée de 20%.
Contre-indicationsAntécédents d’hypersensibilité sévère au paclitaxel ou à d’autres excipients de Paclitaxel Sandoz (en particulier ricinoléate de macrogolglycérol).
Nombres absolue de neutrophiles <1500/mm³.
Grossesse et allaitement.
Mises en garde et précautionsIl est recommandé de surveiller fréquemment les fonctions vitales chez tous les patients, particulièrement durant les premières heures de la perfusion de Paclitaxel Sandoz. Voir aussi ci-dessous: «Toxicité cardiovasculaire».
Surveillance du site de perfusion
Parce qu’une extravasation ne peut être exclue, il est recommandé de surveiller le site de perfusion. Voir aussi «Effets indésirables: réactions au niveau du site d’administration».
Éthanol
Comme Paclitaxel Sandoz contient de l’éthanol (0,4 g/ml), on sera attentif aux effets possibles sur le SNC ou à tout autre effet possible.
Dépression de la moelle osseuse
Durant le traitement par Paclitaxel Sandoz il est nécessaire de faire des contrôles réguliers de la formule sanguine parce que la dépression de la moelle osseuse (se manifestant surtout sous forme de neutropénie) est le facteur qui limite la posologie.
La dépression de la moelle osseuse est plus prononcée lors d’une perfusion de 24 h comparé à une perfusion de 3 h. Voir aussi «Effets indésirables: dépression de la moelle osseuse».
Système nerveux
Bien que l’apparition d’une neuropathie périphérique soit relativement fréquente, des symptômes sévères ne se développent que rarement. Chez les patients avec un carcinome bronchique non à petites cellules et les patientes avec un carcinome ovarien (qui ont reçu Paclitaxel Sandoz comme traitement primaire), on a observé une plus grande incidence de neurotoxicité sévère sous le traitement associant Paclitaxel Sandoz (perfusion de 3 h) et la cisplatine que sous Paclitaxel Sandoz en monothérapie.
Chez les patientes qui, après une thérapie anthracyclinique, ont reçu Paclitaxel Sandoz comme traitement adjuvant du carcinome du sein, une neurotoxicité sévère a été observée plus fréquemment que chez les patientes traitées par AC seul.
Voir aussi «Effets indésirables».
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions sévères d’hypersensibilité, comme par exemple une anaphylaxie, ont été observées sous le traitement par Paclitaxel Sandoz (libération d’histamine). C’est pourquoi une prémédication avec un corticostéroïde, un antihistaminique Hou un antihistaminique Hdoit être administrée (voir également la section «Posologie/Mode d’emploi»). Dans de rares cas, les réactions ont été mortelles malgré une prémédication appropriée. Si des réactions d’hypersensibilité sévères se manifestent, la perfusion de Paclitaxel Sandoz doit immédiatement être interrompue et un traitement symptomatique doit être appliqué. Dans un tel cas, une nouvelle utilisation de Paclitaxel Sandoz est à exclure.
Toxicité cardiovasculaire
Des troubles graves de la conduction de l’excitation cardiaque surviennent rarement. Si l’on observe durant la perfusion de Paclitaxel Sandoz des troubles significatives de la conduction de l’excitation, un traitement approprié devrait être instauré. Le traitement continu par Paclitaxel Sandoz se fera uniquement sous stricte surveillance de la fonction cardiaque.
Hypotension, hypertension et bradycardie ont été observées chez les sujets non cardiaques sous traitement par Paclitaxel Sandoz. En général, ces patients étaient asymptomatiques et n’avaient généralement pas besoin de traitement.
Des effets cardiaques sévères ont été observés plus souvent chez les personnes avec un carcinome bronchique non à petites cellules que chez les patientes avec un carcinome ovarien ou un carcinome du sein.
Lors du traitement associant Paclitaxel Sandoz et le trastuzumab, la fonction cardiaque doit être surveillée par mesure de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG).
Carcinome bronchique non à petites cellules
Il n’existe pas d’expérience avec Paclitaxel Sandoz sur le traitement des personnes avec des métastases cérébrales, des personnes âgées >75 ans ou des personnes souffrant de maladies cardiovasculaires non compensées. Ces patients ne devraient être traités qu’avec prudence particulière.
Troubles de la fonction hépatique
En présence d’une insuffisance hépatique légère, la toxicité de Paclitaxel Sandoz peut être accrue (en particulier lors d’une dépression médullaire de grade III à IV). La dose doit être ajustée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère à modérée (voir la section «Posologie/Mode d’emploi»).
En cas d’insuffisance hépatique sévère, l’administration de Paclitaxel Sandoz n’est pas recommandée.
Colite pseudomembraneuse
Dans de rares cas, l’apparition d’une colite pseudomembraneuse a été rapportée sous Paclitaxel Sandoz, également chez des patients n’ayant pas reçu d’antibiotiques en même temps. Ce fait doit être pris en compte pour le diagnostic différentiel lors d’une diarrhée sévère ou persistante pendant ou peu après un traitement par Paclitaxel Sandoz.
InteractionsEn associant Paclitaxel Sandoz au cisplatine, on appliquera Paclitaxel Sandoz toujours avant le cisplatine; ainsi, le profil de toxicité de Paclitaxel Sandoz sera similaire à celui d’une monothérapie par Paclitaxel Sandoz.
Lorsque Paclitaxel Sandoz a été administré après le cisplatine, on a observé une diminution de la clairance (20%) du paclitaxel et une dépression prononcée de la moelle osseuse.
Comédication avec doxorubicine/cyclophosphamide
Lors de la comédication avec doxorubicine/cyclophosphamide (4 cycles de doxorubicine/cyclophosphamide, ensuite 4 cycles de Paclitaxel Sandoz) pour le traitement adjuvant du carcinome du sein, Paclitaxel Sandoz sera toujours administré après l’association doxorubicine/cyclophosphamide.
Une neutropénie prononcée et des stomatites (provoquées par la doxorubicine) sont survenues si Paclitaxel Sandoz a été administré avant doxorubicine/cyclophosphamide et au-delà de la durée de traitement recommandée.
Comédication avec des substances influençant CYP 2C8 et 3A4
Le métabolisme du paclitaxel est partiellement catalysé par les isoenzymes 2C8 et 3A4 du cytochrome P450 (voir aussi «Pharmacocinétique»).
La prudence est de rigueur lorsque Paclitaxel Sandoz est associé aux substances métabolisées par les isoenzymes 2C8 et 3A4 ou aux substances qui influencent ces isoenzymes.
L’administration concomitante avec le kétoconazole, inhibiteur bien connu du CYP 3A4, n’inhibe pas l’élimination du paclitaxel. Donc, les deux médicaments peuvent être coadministrés sans adaptation de la posologie.
Grossesse/AllaitementDans les études portées sur les animaux, le paclitaxel s’est révélé embryotoxique et foetotoxique et a diminué la fertilité.
Aucune expérience chez la femme enceinte n’est disponible. Comme les autres substances cytotoxiques, le paclitaxel pourrait léser le foetus.
Le médicament est contre-indiqué durant la grossesse (voir «Contre-indications»). La patiente devrait être avertie d’éviter une grossesse durant le traitement par Paclitaxel Sandoz; lorsqu’une grossesse est constatée, la patiente devrait immédiatement informer son médecin.
Allaitement
Parce qu’on ignore si le paclitaxel passe dans le lait maternel, Paclitaxel Sandoz est contre-indiqué durant la période d’allaitement (voir «Contre-indications»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLe paclitaxel ne semble pas réduire la capacité de réaction, mais une altération de l’aptitude à conduire un véhicule ou à manipuler des machines sous l’influence d’éthanol ou d’une prémédication administrée doit être prise en considération.
Effets indésirablesSans autre mention, les fréquences et la sévérité des effets indésirables sous le traitement par Paclitaxel Sandoz sont généralement comparables chez les personnes présentant un carcinome ovarien, un carcinome du sein ou un carcinome bronchique non à petites cellules.
L’innocuité de Paclitaxel Sandoz a été étudiée chez >3000 patients dans le cadre d’études cliniques. Les effets indésirables importants sont: myélotoxicité, neurotoxicité et réactions d’hypersensibilité.
Les effets indésirables sont accrus lors d’un traitement associé à la doxorubicine (notamment infarctus du myocarde) ou au trastuzumab (cardiomyopathie, infections [46% vs 27%]). L’association de Paclitaxel Sandoz et de trastuzumab chez des personnes à la suite d’un traitement aux anthracyclines a entraîné une augmentation de l’incidence et de la sévérité des troubles cardiaques en comparaison avec les patients sous Paclitaxel Sandoz seul (classes NYHA I/II 10% vs 0%; classes NYHA III/IV 2% vs 1%), mais a rarement été associée à des cas de décès. À l’exception de ces rares cas, toutes les personnes concernées ont bien répondu à un traitement adéquat.
Infections et infestations
Très fréquemment: infections (24%; surtout infections urinaires et infections respiratoires supérieures).
Occasionnellement: choc septique, pneumonie, péritonite.
Rarement: pneumonie, septicémie.
Néoplasmes
Très rarement: leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique.
Sang et système lymphatique
Très fréquemment: neutropénie (28 à 81%), anémie (78%; Hb <8 g/dl 16%), thrombocytopénie (11%), hémorragie (14%).
Rarement: neutropénie fébrile.
Système immunitaire
Très fréquemment: réactions légères d’hypersensibilité (environ 34%, essentiellement rougeurs et éruptions cutanées).
Occasionnellement: réactions sévères d’hypersensibilité, exigeant un traitement (entre autres hypotension, oedème angioneurotique, détresse respiratoire, urticaire généralisée, oedèmes, douleurs dorsales, frissons, inflammation pulmonaire).
Rarement: réactions anaphylactiques, partiellement avec issue fatale.
Au sujet des réactions d’hypersensibilité, voir également la section «Mises en garde et précautions: Précautions: Réactions d’hypersensibilité».
Troubles alimentaires et métaboliques
Très rarement: anorexie.
Troubles psychiatriques
Très rarement: confusion.
Système nerveux
Très fréquemment: surtout neuropathie périphérique, en particulier paresthésies, chez 66% des patients (sous schéma thérapeutique de 3 heures avec l’association Paclitaxel Sandoz-cisplatine: 79%, dont 11% de grade III; sous schéma thérapeutique de 24 heures avec l’association Paclitaxel Sandoz-cisplatine: 24%, dont 3% de grade III).
Rarement: neuropathie motrice (avec légère faiblesse distale).
Très rarement: neuropathie autonome avec iléus paralytique et hypotension orthostatique en résultant, crises de grand mal épileptique, autres convulsions, encéphalopathie, vertige, céphalée, ataxie.
L’incidence et la sévérité des manifestations neurologiques dépendent généralement de la dose. Des neuropathies périphériques ont conduit à un arrêt du traitement chez 1% des patients. Les paresthésies régressent ou disparaissent en général en l’espace de quelques mois après l’arrêt d’administration de Paclitaxel Sandoz.
Oeil
Très rarement: lésions réversibles du nerf optique et/ou troubles de la vision (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures aux posologies recommandées.
Oreille et conduit auditif
Très rarement: perte de l’ouïe et acouphène, vertige.
Coeur
Très fréquemment: particularités à l’ECG (environ 17%).
Fréquemment: bradycardie (généralement légère, ne nécessitant aucun traitement).
Occasionnellement: cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminie, bloc AV, syncopes, infarctus du myocarde.
Circulation sanguine
Très fréquemment: Hypotension artérielle (environ 22%).
Occasionnellement: hypertension, thrombose, thrombophlébite.
Système respiratoire
Rarement: dyspnée, épanchement pleural, insuffisance respiratoire, pneumonie interstitielle, embolie pulmonaire.
Très rarement: toux, pneumonie en réaction à une radiothérapie concomitante.
Système gastro-intestinal
Très fréquemment: nausée/vomissement (43%), diarrhée (28%), mucite (18%, plus fréquente sous perfusion de 24 heures que sous perfusion de 3 heures); ces effets indésirables gastro-intestinaux sont de nature légère à modérée.
Rarement: occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, pancréatite.
Très rarement: thrombose du mésentère, colite pseudomembraneuse, oesophagite, constipation, ascite, entérocolite neutropénique.
Foie
Fréquemment: élévations sévères (>5× la LNS) de l’ASAT (SGOT) et de la phosphatase alcaline.
Occasionnellement: augmentation sévère du taux de bilirubine.
Très rarement: nécrose hépatique (avec issue fatale), encéphalopathie hépatique (avec issue fatale).
Peau et tissus sous-cutanés
Très fréquemment: alopécie (pratiquement toujours).
Fréquemment: modifications légères et passagères des ongles et de la peau.
Rarement: prurit, éruption cutanée, phlébite, érythème, cellulite, desquamation, nécrose, fibrose, réapparition de réaction cutanées dues à une radiothérapie («radiation recall»).
Très rarement: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse.
Système musculosquelettique
Très fréquemment: arthralgies, myalgies (60%, 13% de cas sévères).
Chez les patientes ayant reçu Paclitaxel Sandoz comme traitement adjuvant du cancer du sein, des arthralgies/myalgies sévères ont été observées plus souvent que chez les patientes sous traitement par AC seul.
Reins et voies urinaires
Rarement: augmentation du taux de créatinine.
Réactions générales et réactions au site d’administration
Fréquemment: réactions locales au site d’administration, sous forme d’oedèmes localisés, de douleurs, d’érythème ou de durcissement.
Occasionnellement: cellulite, induration de la peau et/ou desquamation en association avec une extravasation, colorations de la peau.
Rarement: asthénie, malaise, fièvre, déshydratation, oedème, réapparition de réactions cutanées au site d’une extravasation antérieure lorsque Paclitaxel Sandoz est administré en utilisant un nouveau site de ponction («recall»).
Les réactions locales se sont manifestées plus souvent sous perfusion de 24 heures que sous perfusion de 3 heures. Elles sont apparues pendant la perfusion ou de façon tardive dans les 7 à 10 jours.
SurdosageUn antidote contre les effets d’un surdosage de Paclitaxel Sandoz n’est pas connu. Les complications primaires qu’on pourra s’attendre lors de surdosage seront la dépression de la moelle osseuse, la neurotoxicité périphérique et la mucosite.
Propriétés/EffetsCode ATC: L01CD01
Le paclitaxel est un principe actif antimitotique de la famille des taxanes. Le paclitaxel favorise la formation de microtubules à partir de dimères de tubuline et stabilise les microtubules en empêchant la dépolymérisation. Il en résulte une inhibition de la réorganisation dynamique normale du réseau microtubulaire qui est nécessaire pour l’interphase et quelques phases de la mitose.
Durant la mitose, le paclitaxel provoque la formation de faisceaux anormaux des microtubules et il se forme de multiples groupements en étoile des microtubules (asters).
Efficacité clinique
Lors de deux études randomisées et contrôlées, l’innocuité et l’efficacité de Paclitaxel Sandoz (perfusion de 3 h et de 24 h) ont été comparées avec l’association cyclophosphamide (750 mg/m²)/cisplatine (75 mg/m²).
L’étude «intergroup» (B-MS CA 139–209) a inclu plus de 650 patientes souffrant d’un carcinome ovarien primaire (stades FIGO II, III ou IV). Les patientes ont reçu au maximum 9 cycles de Paclitaxel Sandoz (175 mg/m² durant 3 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m²) ou le traitement comparatif cyclophosphamide/cisplatine. Temps médian jusqu’à la progression (time to progression): 15,3 vs 11,5 mois et survie médiane (survival): 35,6 vs 25,9 mois.
Dans la deuxième étude (GOG-111/B-MS CA139–022) on a enrôlé plus de 400 patientes présentant un carcinome ovarien primaire (stades FIGO III/IV) avec un carcinome résiduel >1 cm consécutif à une laparotomie ou un carcinome ovarien avec des métastases. Les patientes ont reçu au maximum 6 cycles de Paclitaxel Sandoz (135 mg/m² durant 24 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m²) ou le traitement comparatif cyclophosphamide/cisplatine. Temps médian jusqu’à la progression: 16,6 vs 13,0 mois et survie médiane: 35,5 vs 24,2 mois.
Chez les patientes avec un carcinome ovarien avancé ayant reçu Paclitaxel Sandoz/cisplatine (perfusion de 3 h), on a observé, par rapport à l’association cyclophosphamide/cisplatine, plus de neurotoxicités et plus d’arthralgies/myalgies, mais moins de dépressions de la moelle osseuse.
Traitement du carcinome bronchique non à petites cellules
L’efficacité et l’innocuité de Paclitaxel Sandoz dans le traitement du carcinome bronchique non à petites cellules ont été étudiées dans le cadre de quatre études de phase II (n= 224) et de deux études randomisées de phase III (n= 931) chez des patients sans chimiothérapie préalable.
Dans les études de phase III, Paclitaxel Sandoz (en association avec du cisplatine à 75 mg ou 80 mg/m²) s’est révélé significativement plus efficace au plan statistique que le traitement comparatif (étoposide ou téniposide en association avec du cisplatine). Dans le groupe Paclitaxel Sandoz, le temps jusqu’à progression de la maladie était de 4,3 à 5,1 mois, avec une survie moyenne de 9,3 à 10,0 mois; le taux de survie sur un an était de 36% à 41%. La qualité de la vie des personnes traitées par Paclitaxel Sandoz a été améliorée significativement dans les deux études.
En association avec le trastuzumab dans le traitement primaire du carcinome du sein métastatique
Voir information professionnelle sur Herceptin (trastuzumab).
Traitement secondaire du carcinome du sein métastatique et résistant aux traitements standards
Dans une étude multicentrique randomisée de phase III, des patientes ayant subi un relapse après traitement adjuvant ou prémédication avec une chimiothérapie associée, ont reçu Paclitaxel Sandoz à une posologie de 175 mg/m² ou de 135 mg/m² (perfusion de 3 h). Le taux de réponse globale pour les 454 patientes évaluables s’élevait à 26% (réponse complète dans 17 cas et réponse partielle dans 99 cas). La durée de réponse médiane, mesurée à partir du premier jour de traitement, était de 8,1 mois. Le temps médian jusqu’à la progression était de 3,0 mois pour les patientes traitées à une posologie de 135 mg/m² et de 4,2 mois pour les patientes traitées à une posologie de 175 mg/m². La survie médiane globale (n= 471) était de 11,7 mois.
Traitement adjuvant du carcinome du sein
Lors d’une étude «intergroup» américaine randomisée et ouverte destinée au traitement adjuvant du carcinome du sein chez des patientes avec des nodules positifs, 3121 sujets (stades I à III) ont été traités, soit par 4 cycles de Paclitaxel Sandoz à 175 mg/m² (T) après une thérapie par AC (doxorubicine + cyclophosphamide), soit par AC seul. Les patientes avec des tumeurs hormonoréceptrices positives ont reçu additionnellement du tamoxifène. L’analyse intérimaire de cette étude, avec un déroulement médian de 52,2 mois, a révélé un résultat significativement plus favorable pour les patientes traitées par AC + T. L’avantage du traitement additionnel par Paclitaxel Sandoz était de 13% (hazard ratio 0,87) pour le DFS (disease free survival) et de 14% (hazard ratio 0,86) pour l’OS (overall survival). Les taux de récidive étaient de 469/1551 (32%) dans le groupe AC et de 432/1570 (27,5%) dans le groupe AC + T. Seulement les patientes présentant des tumeurs oestrogénoréceptrices négatives (sans tamoxifène) révélaient des résultats très significatifs attribuables au traitement additionnel par Paclitaxel Sandoz: hazard ratio de 0,71 pour le DFS (95% IC 0,58–0,88; p <0,001). Chez les patientes avec des tumeurs oestrogénoréceptrices positives sous traitement additionnel par le tamoxifène (2/3 des sujets étudiés), les résultats ne montraient aucune différence entre les groupes traités par AC et AC + T (hazard ratio 1,0 pour le DFS). De même, sous le traitement additionnel par Paclitaxel Sandoz, on n’a pas observé de différences significatives entre les patientes présentant une petite tumeur (<2 cm, T1) et les patientes à haut risque avec 10 ou plus de ganglions lymphatiques (LN) positives ou avec des tumeurs >5 cm (T3).
PharmacocinétiqueLes paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés après administration intraveineuse de paclitaxel à une posologie de 135 mg et de 175 mg/m², avec une durée de perfusion de 24 h et de 3 h. La variabilité intra-individuelle en ce qui concerne l’exposition au paclitaxel était faible. Lors de la courte durée de perfusion, la pharmacocinétique est principalement déterminée par le Macrogolglyceoli ricinoleas.
Lors d’une perfusion de 3 h, on a observé une pharmacocinétique non linéaire lorsque la posologie a été élevée.
En perfusion de 24 h, la pharmacocinétique est presque linéaire en fonction de la dose.
Par rapport à la perfusion de 24 h (posologie de 135 mg/m²), la perfusion de 3 h (posologie de 175 mg/m²) entraîne une C10 fois plus élevée et une AUC 3 fois plus élevée.
Distribution
La distribution dans l’organisme humain n’est pas encore complètement élucidée. Le volume de distribution moyen du paclitaxel au steady state est de 198 à 688 l/m², ce qui indique une distribution tissulaire et/ou une liaison tissulaire prononcée. Des études de liaison ( in vitro ) ont montré que le taux de liaison protéique du principe actif est de 89 à 98%. La cimétidine, la ranitidine, la dexaméthasone et la diphénhydramine n’influencent pas la liaison aux protéines plasmatiques.
Aucune accumulation du principe actif n’a été observée après plusieurs cycles de traitement.
Métabolisme
Le paclitaxel est principalement métabolisé par le système enzymatique du cytochrome P450. Comme métabolites majeurs du paclitaxel ont été identifiés le 6α-hydroxypaclitaxel, le 3’-p-hydroxypaclitaxel et le 6α, 3’-p-dihydroxypaclitaxel dont la formation est catalysée par les CYP 2C8 et 3A4. La voie métabolique primaire est la métabolisation en 6α-hydroxypaclitaxel par le CYP 2C8. Voir aussi «Interactions».
Elimination
Après administration par voie intraveineuse, les taux plasmatiques du paclitaxel diminuent en suivant une courbe biphasique, le métabolisme hépatique et la clairance biliaire étant les deux principaux mécanismes d’élimination. La demi-vie terminale moyenne se situe entre 3,0 h et 52,7 h et les valeurs moyennes de la clairance corporelle totale se trouvent de 11,6 à 24,0 l/h/m². La clairance corporelle totale semble diminuer lorsque les taux plasmatiques du paclitaxel s’élèvent. Les valeurs moyennes de la fraction du principe actif excrétée sous forme inchangée par voie urinaire sont de 1,3% à 12,6%, ce qui indique une clairance non rénale prononcée.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
L’influence d’une fonction rénale réduite sur la disponibilité du paclitaxel administré en perfusion de 3 heures n’est pas encore éclaircie à ce jour. Le paclitaxel n’est pas dialysable.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du paclitaxel a été examinée chez 35 patients présentant des taux accrus de bilirubine. En présence de taux de bilirubine entre 1 et 2× la LNS, on a observé une augmentation de l’AUC, mais aucune augmentation de la toxicité. En présence de taux de bilirubine >2× la LNS, on a observé une augmentation de la myélotoxicité.
Données précliniquesIl n’existe pas d’études sur la carcinogénicité. En raison de son mécanisme d’action, le paclitaxel appartient aux substances potentiellement carcinogènes et génotoxiques. Le paclitaxel s’est révélé mutagène dans des essais in vitro et in vivo sur des cellules de mammifères.
Remarques particulièresLe ricinolélate de macrogolglyérol pourrait détacher le plastifiant DEHP à partir des récipients en PVC (voir aussi ci-dessous «Remarques concernant la manipulation»).
Teneur en alcool
0,4 g/ml.
Stabilité/Remarques concernant le stockage
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur le récipient.
Conserver dans son emballage original, à température ambiante (15–25 °C) et à l’abri de la lumière.
Le concentré résiduel dans un flacon-ampoule entamé peut être conservé pendant 28 jours à la température ambiante (15 à 25 °C) et à la lumière ambiante.
Solution pour perfusion
La solution pour perfusion prête à l’emploi (voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation») ne contient pas de conservateurs.
La stabilité in-use chimique et physique pour une solution diluée de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5% a été démontrée pendant 48 heures à température ambiante (15–25 °C) et à la lumière du jour. Lors de conservation au réfrigérateur (2–8 °C) la stabilité in-use chimique et physique pour une solution diluée de chlorure de sodium à 0,9% a été démontrée pendant 14 jours et pour une solution diluée de glucose à 5% pendant 7 jours. Pour des raisons microbiologiques, la solution doit être utilisée immédiatement après sa préparation; si nécessaire, elle peut être conservée au réfrigérateur (2–8 °C), pendant 24 h au maximum (durée comprenant également la préparation et l’administration).
Remarques concernant la manipulation
Paclitaxel Sandoz est un concentré qui doit être dilué avant la perfusion à une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml. Par ml de solution mère, il faudra donc ajouter 4 ml (1,2 mg/ml) à 19 ml (0,3 mg/ml) de l’un des diluants suivants:
Solution pour injection de chlorure de sodium à 0,9%.
Solution pour injection de glucose à 5%.
Avant l’emploi, les sets de perfusion doivent être rincés abondamment à l’une des solutions compatibles mentionnées ci-dessus.
Paclitaxel Sandoz sera administré au moyen d’un filtre micropore-in-line dont la taille des pores sera de 0,22 µm au maximum (aucune perte significative d’efficacité n’est connue par l’emploi d’un système de perfusion comprenant un filtre in-line).
Le ricinoléate de macrogolglycérol, excipient contenu dans le produit, pourrait provoquer le détachement du plastifiant DEHP [Di-(2-éthylhexyl)phtalate] à partir des sacs de perfusion en PVC, des sets de perfusion en PVC ou d’autres instruments en PVC.
Donc, le soluté pour perfusion devrait être préparé dans un récipient sans PVC (p.ex. verre, polypropylène, polyoléfine) et administré au moyen d’un set de perfusion en polyéthylène. L’emploi des filtres (par ex. Ivex-2) pourvus de petits tubes d’entrée/sortie en PVC, n’a pas mené à un détachement significatif de plastifiants.
Renoncer à l’emploi du Chemo-Pin ou de tout autre appareil à grosse aiguille, car le bouchon en caoutchouc pourrait s’enfoncer dans le flacon-ampoule et compromettre la stérilité.
Dans des conditions d’administration normales, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité due au solvant (contenu dans le concentré); une telle turbidité ne peut être éliminée par filtration et n’entraîne aucun effet négatif sur le traitement.
Précipités: Durant la perfusion de Paclitaxel Sandoz, des précipités sont survenus rarement (généralement vers la fin d’une perfusion de 24 h). Bien que la cause de ces précipités ne soit claire, il se pourrait qu’une sursaturation de la solution diluée en soit à l’origine. En cas de formation de précipités, il ne faudrait plus utiliser la solution. Afin d’éviter des précipités, on recommande d’administrer le soluté pour perfusion le plus vite que possible après la préparation; éviter les secousses, vibrations ou chocs excessifs.
Manipulation des cytostatiques: Comme avec toutes les substances cytostatiques, la préparation du soluté pour perfusion et le traitement des déchets s’effectuent en observant les instructions habituelles concernant la manipulation des cytostatiques.
Numéro d’autorisation58132 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisationSandoz Pharmaceuticals SA, Steinhausen.
Domicile
6330 Cham.
Mise à jour de l’informationDécembre 2007.
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