Propriétés/EffetsCode ATC
J01CR05
Pipéracilline/Tazobactam Sandoz est une préparation à usage intraveineux associant la pipéracilline (antibiotique semi-synthétique) et le tazobactam (inhibiteur des bêtalactamases).
Mécanisme d'action
La pipéracilline exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse du septum et de la paroi cellulaire. La pipéracilline et les autres antibiotiques bêtalactames bloquent la phase finale de transpeptidation de la biosynthèse du peptidoglycane de paroi cellulaire des bactéries sensibles en interagissant avec les protéines liant la pénicilline (PLP), les enzymes bactériennes qui développent cette réaction. La pipéracilline agit in vitro contre une multitude de bactéries anaérobies et aérobies gram-positives et gram-négatives. L'efficacité de la pipéracilline contre les bactéries formant certaines bêtalactamases inactivant chimiquement la pipéracilline et d'autres antibiotiques bêtalactames, est diminuée. Le tazobactam sodique qui exerce une action antimicrobienne intrinsèque très faible en raison de son affinité limitée aux PLP, peut reproduire ou renforcer l'effet de la pipéracilline contre une grande partie de ces organismes résistants.
Le tazobactam (une sulfone de l'acide triazolylméthylpénicillanique) est un inhibiteur puissant de nombreuses bêtalactamases de classe A (pénicillinases, céphalosporinases et bêtalactamases à spectre élargi [BLSE]). Il exerce une action variable contre les carbapénèmases de classe A et les bêtalactamases de classe D. Il n'agit pas contre la plupart des céphalosporinases de classe C et est inefficace contre les métallo-bêtalactamases de classe B.
Deux propriétés de pipéracilline/tazobactam augmentent l'action contre quelques organismes formant des bêtalactamases, qui – s'ils sont testés comme des compositions enzymatiques – sont moins inhibés par le tazobactam et d'autres inhibiteurs:
·Le tazobactam n'induit aucune bêtalactamase chromosomique, pour les taux du tazobactam obtenus avec le schéma de dosage recommandé.
·La pipéracilline est relativement insensible à l'action de certaines bêtalactamases.
Comme d'autres antibiotiques bêtalactames, la pipéracilline exerce, avec ou sans tazobactam, une activité bactéricide contre les organismes sensibles, en fonction du temps.
Mécanisme de résistance
Il existe trois principaux mécanismes de résistance contre les antibiotiques bêtalactames:
·Modifications des PLP cibles entraînant une affinité réduite aux antibiotiques
·Destruction des antibiotiques par les bêtalactamases bactériennes
·Taux d'antibiotique intracellulaire faible en raison de la diminution de l'apport ou de l'efflux actif des antibiotiques.
Pour les bactéries gram-positives, les modifications des PLP constituent un mécanisme de résistance majeur contre les antibiotiques bêtalactames, y compris pipéracilline/tazobactam. Ce mécanisme est responsable de la résistance à la méthicilline des staphylocoques et de la résistance à la pénicilline des Streptococcus pneumoniae ainsi que de celle des streptocoques du groupe viridans et des entérocoques. La résistance provoquée par la modification des PLP survient également, dans une moindre mesure, chez les espèces gram-négatives délicates, comme Haemophilus influenzae et Neisseria gonorrhoeae. Pipéracilline/tazobactam est inefficace contre les souches affichant une résistance aux antibiotiques bêtalactames transmis par les PLP modifiées. Comme il a déjà été indiqué, il existe quelques bêtalactamases qui ne sont pas inhibées par le tazobactam.
Sensibilité
Le test de sensibilité doit être réalisé à partir des méthodes de laboratoire standardisées, comme le définit par exemple le European Committee on Antimicrobial Susceptibility (EUCAST). En font partie les méthodes de dilution (détermination de la concentration minimale inhibitrice, CMI) ainsi que les tests de diffusion par disque. L'EUCAST a défini des critères d'interprétation pour la sensibilité de certaines espèces bactériennes à partir de ces méthodes.
L'EUCAST a déterminé des valeurs critiques cliniques pour pipéracilline/tazobactam contre certains organismes. Les critères de sensibilité de la CMI EUCAST s'appuient sur une concentration fixe de 4 mg/l de tazobactam. Pour la détermination des zones d'inhibition, les disques contiennent toutefois 30 µg de pipéracilline et 6 µg de tazobactam.
La version 2022 de l'EUCAST Breakpoint Table indique que la posologie usuelle sur laquelle reposent les valeurs critiques est de 4 g de pipéracilline + 0.5 g de tazobactam 4 fois par jour par voie IV pendant 30 min ou 3 fois par jour par voie IV en perfusion de 4 heures prolongée, la posologie à 3 fois par jour par voie IV pendant 30 min étant suffisante pour certaines infections, telles que les infections compliquées des voies urinaires, les infections intra-abdominales et les infections du pied chez le patient diabétique, lorsque celles-ci ne sont pas provoquées par des isolats résistants à la céphalosporine de troisième génération. Dans certains cas, une posologie plus élevée (4 fois par jour par voie IV en perfusion de 3 heures prolongée) peut être indiquée.
Les valeurs critiques EUCAST pour pipéracilline/tazobactam sont présentées dans le tableau ci-dessous:
Critères d'interprétation EUCAST pour la sensibilité à pipéracilline/tazobactam
|
|
Concentration minimale inhibatrice (CMI) en mg/l de la pipéracillinea
|
Méthode de diffusion sur disqueb Zone d'inhibition (Diamètre en mm)
| |
Agentc
|
S
|
R
|
S
|
R
| |
Enterobacteriales (anciennement Enterobacteriaceae)
|
≤8
|
>8
|
≥20
|
<20
| |
Pseudomonas spp.
|
≤0.0011
|
>16
|
≥50
|
<18
| |
Staphylococcus spp.
|
-2
|
-
|
-
|
| |
Enterococcus spp.
|
-3
|
-
|
-
|
| |
Streptococcus des groupes A, B, C et G
|
-4
|
-
|
-
|
| |
Streptococcus pneumoniae
|
-5
|
-
|
-
|
| |
Streptocoques du groupe viridans
|
-6
|
-
|
-
|
| |
Haemophilus influenzae
|
≤0.25
|
≥0.25
|
≥277
|
<27
| |
Moraxella catarrhalis
|
-8
|
-
|
-
|
-
| |
Bacteroides spp. (sauf B. thetaiomicron)
|
≤8
|
>8
|
≥20
|
<20
| |
Prevotella spp.
|
≤0.5
|
>0.5
|
≥26
|
<26
| |
Fusobacterium necrophorum
|
≤0.5
|
>0.5
|
≥32
|
<32
| |
Clostridium perfringens
|
≤0.5
|
>0.5
|
≥24
|
<24
| |
Cutibacterium acnes
|
≤0.25
|
>0.25
|
≥27
|
<27
| |
Vibrio spp.
|
≤1
|
>1
|
≥26
|
<26
| |
Achromobacter xylosoxidans
|
≤4
|
>4
|
≥26
|
<26
| |
Valeurs limites non spécifiques à l'espèce (PC-PD)
|
≤8
|
>16
|
-
|
-
| |
Source:
EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 12.0, 1 janvier 2022.
S = sensible. R = résistant.
a Les CMI sont définies au moyen d'une concentration fixe de 4 mg/l de tazobactam et de concentrations variables de pipéracilline.
b Les zones d'inhibition EUCAST s'appuient sur des plaquettes avec 30 µg de pipéracilline et 6 µg de tazobactam.
c Pour les agents pathogènes non spécifiquement indiqués, les valeurs limites non spécifiques à l'espèce (PC-PD) sont utilisées.
1 L'EUCAST a introduit des valeurs critiques pour certains principes actifs qui répertorient les organismes de souche sauvage (organismes sans mécanismes de résistance acquis au principe actif détectables par phénotypage) sous «Susceptible, increased exposure (I)» au lieu de «Susceptible, standard dosing regimen (S)». Les valeurs critiques de sensibilité pour ces associations organisme/principe actif sont accompagnées des valeurs critiques «Off-Scale» de S ≤0.001 mg/l, adoptées arbitrairement.
2 La plupart des S. aureus sont producteurs de pénicillinase et certains sont résistants à la méticilline. Ces deux mécanismes les rendent résistants à la benzylpénicilline, à la phénoxyméthylpénicilline, à l'ampicilline, à l'amoxicilline, à la pipéracilline et à la ticarcilline. Les isolats qui, lors des tests, s'avèrent sensibles à la benzylpénicilline et à la céfoxitine peuvent être déclarés comme sensibles à toutes les pénicillines. Les isolats qui, lors des tests, s'avèrent résistants à la benzylpénicilline, mais sensibles à la céfoxitine, sont sensibles aux associations comportant bêta-lactamine et inhibiteur de bêta-lactamases, aux isoxazolylpénicillines (oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline et flucloxacilline) et à la nafcilline. Pour les principes actifs administrés par voie orale, il faut veiller à obtenir une exposition suffisante du site de l'infection. Les isolats qui, lors des tests, s'avèrent résistants à la céfoxitine sont résistants à toutes les pénicillines. La plupart des staphylocoques sont producteurs de pénicillinase et certains sont résistants à la méticilline. Ces deux mécanismes les rendent résistants à la benzylpénicilline, à la phénoxyméthylpénicilline, à l'ampicilline, à l'amoxicilline, à la pipéracilline et à la ticarcilline. Aucune méthode actuellement disponible n'est en mesure de détecter de manière fiable la production de pénicillinase dans toutes les espèces de staphylocoques, mais la résistance à la méticilline peut être détectée comme décrit avec la céfoxitine. Le S. saprophyticus sensible à l'ampicilline est mecA-négatif et sensible à l'ampicilline, à l'amoxicilline et à la pipéracilline (sans ou avec un inhibiteur de bêta-lactamases).
3 Une sensibilité à l'ampicilline, à l'amoxicilline et à la pipéracilline (avec et sans inhibiteur de bêta-lactamases) peut être déduite de celle à l'ampicilline. La résistance à l'ampicilline est rare chez E. faecalis (à confirmer en fonction de la CMI), mais fréquente chez E. faecium.
4 La sensibilité des streptocoques des groupes A, B, C et G aux pénicillines est déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline (indications autres que méningites) à l'exception de la phénoxyméthylpénicilline et des isoxazolylpénicillines pour les streptocoques du groupe B.
5 Il convient d'utiliser le test de dépistage par diffusion sur disque de l'oxacilline 1 μg ou un test CMI de benzylpénicilline pour exclure les mécanismes de résistance aux bêta-lactamines. Lorsque le dépistage est négatif (zone d'inhibition de l'oxacilline ≥20 mm ou CMI de la benzylpénicilline ≤0.06 mg/l), tous les agents bêta-lactames pour lesquels des valeurs critiques cliniques sont disponibles, y compris celles qui ont une «annotation», peuvent être déclarés sensibles sans autre test, à l'exception du céfaclor, qui, s'il est déclaré, doit l'être comme «Susceptible, increased exposure (I)», lorsque le dépistage est positif (zone d'inhibition <20 mm ou CMI de la benzylpénicilline >0.06 mg/l). L'ajout d'un inhibiteur de bêta-lactamases n'apporte aucun bénéfice clinique supplémentaire.
6 La benzylpénicilline (CMI ou diffusion sur disque) peut être utilisée pour dépister la résistance aux bêta-lactamines dans les streptocoques du groupe viridans. Les isolats pour lesquels le test de dépistage est négatif peuvent être déclarés sensibles aux bêta-lactamines pour lesquelles des valeurs critiques cliniques sont disponibles (y compris celles qui comportent une «annotation»). Les isolats pour lesquels le test de dépistage est positif doivent être testés pour leur sensibilité à des agents individuels ou déclarés résistants. Pour les isolats négatifs au test de dépistage à la benzylpénicilline (zone d'inhibition ≥18 mm ou CMI ≤0.25 mg/l), la sensibilité peut être déduite de celle de la benzylpénicilline ou de l'ampicilline. Pour les isolats positifs au test de dépistage à la benzylpénicilline (zone d'inhibition <18 mm ou CMI >0.25 mg/l), la sensibilité est déduite de celle de l'ampicilline.
7 Le test de dépistage par diffusion sur disque de la benzylpénicilline 1 unité doit être utilisé pour exclure les mécanismes de résistance aux bêta-lactamines. Lorsque le dépistage est négatif (zone d'inhibition ≥12 mm), toutes les pénicillines pour lesquelles des valeurs critiques cliniques sont disponibles, y compris celles qui ont une «annotation», peuvent être déclarées sensibles sans autre test, à l'exception de l'amoxicilline orale et de l'amoxicilline-acide clavulanique orale, qui, si elles sont déclarées, doivent l'être comme «Susceptible, increased exposure (I)», lorsque le dépistage est positif (zone d'inhibition <12 mm). Le bord extérieur des zones doit être pris en compte à la lecture lorsqu'une zone de croissance est visible autour de la plaquette avec une zone d'inhibition par ailleurs nettement délimitée.
8 La sensibilité peut être déduite de celle de l'amoxicilline-acide clavulanique.
|
Les marges de contrôle de qualité des valeurs critiques de sensibilité EUCAST sont indiquées dans le tableau suivant.
|
Marges de contrôle de qualité relatives à l'association pipéracilline/tazobactam, à utiliser en lien avec les valeurs critiques de sensibilité EUCAST
| |
Souche du contrôle de qualité
|
Concentration inhibitrice minimale de pipéracilline en mg/l
|
Méthode de diffusion sur disque
Zone d'inhibition (diamètre en mm)
| |
Escherichia coli ATCC 25922
|
1-4
|
21-27
| |
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853
|
1-8
|
23-29
| |
Haemophilus influenzae ATCC 49766
|
-1
|
32-40
| |
Escherichia coli ATCC 35218
|
0,5-2
|
21-27
| |
Klebsiella pneumoniae ATCC 700603*
|
8-32
|
14-20
| |
Source: The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Routine and extended internal quality control for MIC determination and disk diffusion as recommended by EUCAST. Version 12.0, 2022; http://www.eucast.org.
ATCC = American Type Culture Collection
1 Pour contrôler les composants des inhibiteurs (voir contrôle de qualité usuel pour les associations d'inhibiteurs de bêtalactamases) on peut utiliser E. coli ATCC 35218 ou K. pneumoniae ATCC 700603.
E. coli ATCC 25922 doit être utilisé pour contrôler le composant de la pipéracilline (conformément à la méthodologie pour E. coli).
* Pour cette souche, deux types de colonies sont en principe observés, lesquels doivent être pris en compte lors du repiquage et du test de la souche.
|
Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise des espèces individuelles peut différer en fonction de la géographie et dans le temps. C'est pour cette raison, notamment pour le traitement des infections graves, que les informations locales concernant la situation de résistance sont requises. Le cas échéant, un expert doit être consulté lorsque la prévalence locale d'une résistance met en doute l'intérêt de l'utilisation de l'agent actif, au moins pour certaines infections.
Spectre antibactérien
|
Résumé des espèces concernées en termes de sensibilité à pipéracilline/tazobactam
| |
ESPÈCES GÉNÉRALEMENT SENSIBLES
| |
Micro-organismes aérobies gram-positifs
|
Micro-organismes aérobies gram-négatifs
| |
Enterococcus faecalis (seulement les isolats sensibles à l'ampicilline ou à la pénicilline)
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus (seulement les isolats sensibles à la méthicilline)
Staphylococcus spp. – coagulase négatif (seulement les isolats sensibles à la méthicilline)
Streptococcus agalactiae (streptocoques du groupe B)†
Streptococcus pyogenes (streptocoques du groupe A)†
|
Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
| |
Micro-organismes anaérobies gram-positifs
|
Micro-organismes anaérobies gram-négatifs
| |
Clostridium spp.
Eubacterium spp.
Coques anaérobies gram-positifs††
|
Groupe Bacteroides fragilis
Fusobacterium spp.
Porphyromonas spp.
Prevotella spp.
| |
ESPÈCES CHEZ LESQUELLES UNE RÉSISTANCE ACQUISE PEUT SE RÉVÉLER PROBLÉMATIQUE
| |
Micro-organismes aérobies gram-positifs
|
Micro-organismes aérobies gram-négatifs
| |
Enterococcus faecium
Streptococcus pneumoniae††
Streptocoques du groupe viridans††
|
Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii
Enterobacter spp.
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Pseudomonas aeruginosa
Serratia spp.
| |
ORGANISMES NATURELLEMENT RÉSISTANTS
| |
Micro-organismes aérobies gram-positifs
|
Micro-organismes aérobies gram-négatifs
| |
Corynebacterium jeikeium
|
Burkholderia cepacia
Legionella spp.
Stenotrophomonas maltophilia$
| |
Autres micro-organismes
|
| |
Chlamydophila pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
|
|
† Les streptocoques font partie des bactéries ne produisant pas de bêtalactamases. La résistance chez ces organismes est due à des modifications des protéines de liaison aux pénicillines (PLP); par conséquent, les isolats sensibles à la pipéracilline/tazobactam répondent à la pipéracilline seule. Aucune résistance à la pénicilline n'a été signalée pour S. pyogenes.
†† Y compris Anaerococcus, Finegoldia, Peptococcus, Peptoniphilus, et Peptostreptococcus spp.
Situation de résistance en Suisse
Sensibilité à pipéracilline/tazobactam* ou à la pénicilline** des organismes individuelles (en % par rapport au nombre (N) d'isolats testés) analysée par le centre suisse pour le contrôle de l'antibiorésistance (www.anresis.ch) pendant les années 2011 à 2013:
|
Organisme
|
Année
|
Sensibilité
(%)
|
N
| |
Acinetobacter spp.*
|
2011
|
86,4
|
1061
| |
2012
|
77,9
|
901
| |
2013
|
78,7
|
834
| |
Citrobacter koseri*
|
2011
|
95,2
|
1405
| |
2012
|
89,9
|
1575
| |
2013
|
95,0
|
1791
| |
Citrobacter non-koseri*
|
2011
|
83,6
|
1435
| |
2012
|
80,6
|
1430
| |
2013
|
81,9
|
1598
| |
Enterobacter spp.*
|
2011
|
78,9
|
4989
| |
2012
|
77,1
|
5041
| |
2013
|
77,5
|
5498
| |
Escherichia coli*
|
2011
|
92,2
|
53541
| |
2012
|
92,0
|
58208
| |
2013
|
92,1
|
62567
| |
Klebsiella oxytoca*
|
2011
|
91,8
|
2522
| |
2012
|
90,3
|
2630
| |
2013
|
88,1
|
2878
| |
Klebsiella pneumoniae*
|
2011
|
90,1
|
8560
| |
2012
|
89,9
|
9340
| |
2013
|
88,1
|
10071
| |
Morganella morganii*
|
2011
|
88,3
|
1150
| |
2012
|
89,2
|
1296
| |
2013
|
93,3
|
1542
| |
Proteus mirabilis*
|
2011
|
98,6
|
4534
| |
2012
|
97,9
|
4731
| |
2013
|
98,5
|
5037
| |
Proteus non-mirabilis*
|
2011
|
95,3
|
1199
| |
2012
|
95,8
|
1291
| |
2013
|
98,0
|
1470
| |
Pseudomonas aeruginosa*
|
2011
|
88,8
|
9487
| |
2012
|
85,9
|
9763
| |
2013
|
84,9
|
10348
| |
Serratia spp.*
|
2011
|
96,0
|
1545
| |
2012
|
94,0
|
1707
| |
2013
|
96,1
|
2072
| |
Enterococcus faecalis**
|
2011
|
95,5
|
3910
| |
2012
|
94,4
|
3416
| |
2013
|
95,7
|
3602
| |
Enterococcus faecium**
|
2011
|
14,5
|
1267
| |
2012
|
13,1
|
895
| |
2013
|
13,6
|
898
| |
Enterococcus spp. (non identifié au niveau de l'espèce)**
|
2011
|
90,6
|
2448
| |
2012
|
95,3
|
803
| |
2013
|
96,2
|
1057
| |
Neisseria gonorrhoeae**
|
2011
|
25,8
|
124
| |
2012
|
24,1
|
108
| |
2013
|
18,0
|
128
| |
Neisseria meningitidis**
|
2011
|
73,3
|
30
| |
2012
|
67,9
|
28
| |
2013
|
53,6
|
28
| |
Staphylococcus aureus**
|
2011
|
22,9
|
22049
| |
2012
|
20,7
|
21399
| |
2013
|
21,3
|
21232
| |
Staphylococcus saprophyticus**
|
2011
|
22,2
|
481
| |
2012
|
12,3
|
779
| |
2013
|
13,1
|
918
| |
Staphylococcus, coagulase-négatif, non saprophyticus**
|
2011
|
19,0
|
15145
| |
2012
|
16,8
|
14809
| |
2013
|
17,3
|
15666
| |
Streptococcus pneumoniae**
|
2011
|
90,8
|
2104
| |
2012
|
90,2
|
1821
| |
2013
|
91,0
|
1950
|
Étude MERINO (bactériémie causée par des agents pathogènes producteurs de BLSE)
Dans une étude clinique prospective randomisée de non-infériorité (Harris et al., 2018), la thérapie ciblée par pipéracilline/tazobactam (c.-à-d. après détermination de la sensibilité in vitro) lors du traitement de patients adultes dans un état critique atteints de bactériémie causée par des agents pathogènes E. coli ou Klebsiella pneumoniæ producteurs de «bêtalactamases à large spectre» (BLSE) n'a pas pu satisfaire au critère de non-infériorité en ce qui concerne le critère d'évaluation primaire, à savoir la «mortalité au jour 30». Les patients hospitalisés ont été répartis au hasard dans le groupe pipéracilline/tazobactam (4.5 g toutes les 6 h), ou dans le groupe méropénème (1 g toutes les 8 h) pendant au moins 4 jours et jusqu'à 14 jours au maximum. Au total, 23 patients (12.3%) sur 187 ont succombé à l'infection au cours de la période définie par le critère d'évaluation primaire «mortalité au jour 30» dans le groupe pipéracilline/tazobactam, contre 7 patients (3.7%) sur 191 dans le groupe méropénème (différence de risque: 8.6% [IC à 97.5% d'un seul côté: ∞ à 14.5%], p=0.90 pour la non-infériorité). Une guérison clinique et microbiologique est survenue jusqu'au jour 4 chez 121 patients (68.4%) sur 177 dans le groupe pipéracilline/tazobactam et chez 138 patients (74.6%) sur 185 dans le groupe méropénème (différence de risque: -6.2% [IC à 95%: -15.5 à 3.1%], p=0.19). On ignore la raison de cette différence de mortalité.
Pharmacodynamique
Aucune donnée.
Efficacité clinique
Aucune donnée.
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