Pharmacocinétique

La nicotine est dibasique et présente une valeur de pKa1 d'env. 3 et une valeur de pKa2 d'env. 8. La nicotine est faiblement basique et son passage à travers la membrane cellulaire dépend de la valeur du pH. La nicotine est légèrement soluble dans l'eau et les lipides en fonction du degré de ionisation. La nicotine contient deux stéréoisomères: forme (S) et (R). Mais seule la nicotine (S) est biologiquement active.
Les études pharmacocinétiques sur Nicorette Invisi patch ont été effectuées avec des fumeurs adultes.
Absorption
La nicotine sous la forme de sa base libre est absorbée par la peau intacte. Dans la plage de la dose thérapeutique de 10-25 mg/16 heures, il existe une relation linéaire entre la quantité de nicotine libérée par le patch (dose) et le taux plasmatique. La puissance choisie du patch et la durée de port du patch déterminent la quantité de nicotine absorbée. La libération de nicotine par le patch est commandée par le taux de diffusion par la matrice polymère du patch ainsi que par la peau. Ceci permet d'obtenir une absorption cutanée continue. Des concentrations plasmatiques qui augmentent lentement sont mesurées peu de temps après l'application du patch. Les concentrations plasmatiques de nicotine élevées et augmentant rapidement telles qu'elles se produisent avec le tabagisme sont évitées. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90% et indépendante de la zone d'application.
Une température ambiante élevée et la vasodilatation due à l'activité physique augmentent l'absorption, alors qu'une vasoconstriction due à des médicaments vasoconstricteurs réduit l'absorption.
Les valeurs moyennes représentatives des paramètres de PC pour le patch figurent dans le tableau ci-dessous.

* La valeur calculée se base sur des équations linéaires établies dans le cadre d'une étude sur la dépendance à la dose.
** Valeur médiane.
La bioéquivalence entre le patch original et le patch semi-transparent a été avérée.
En cas de dosage multiple (c'est-à-dire le port d'un patch pendant 16 heures sur 24 heures), il n'y a pas d'accumulation de nicotine dans le corps, car la concentration plasmatique de nicotine peut baisser à la valeur de départ avant le prochain intervalle de dose dans le cas d'une application pendant 16 heures.
Dans le cas d'une utilisation sur 24 heures, de la nicotine supplémentaire est dispensée (en moyenne 3 mg avec un patch original de 15 mg).
Pour le patch original, il a pu être démontré que seuls 3-5% de la teneur en nicotine est perdue par évaporation aux bords du patch. La biodisponibilité de la nicotine absorbée est proche de 100%.
Distribution
La concentration plasmatique maximale est atteinte après env. 9 heures (donc l'après-midi/le soir, quand le risque de rechute est maximal) et est de 25 ng/ml pour le patch de 25 mg/16 h et de 11 ng/ml pour le patch de 10 mg/16 h. Ceci donne une concentration plasmatique maximale de 16 ng/ml pour le patch de 15 mg/16 h. Une concentration comparable est également atteinte 5 à 10 minutes après avoir fumé une cigarette de concentration moyenne.
La concentration plasmatique de la nicotine est proportionnelle à la dose pour les trois Nicorette Invisi patchs.
Le volume de distribution de la nicotine est de 2-3 l/kg de poids corporel.
La liaison de la nicotine aux protéines plasmatiques est inférieure à 5%. Ainsi, il ne faut pas s'attendre à ce qu'une modification de la liaison aux protéines plasmatiques de la nicotine par un médicament concomitant ou une maladie ait une influence sur la pharmacocinétique de la nicotine.
Métabolisme
Les résultats des études pharmacocinétiques indiquent que la métabolisation et l'élimination de la nicotine sont indépendantes de la composition de la nicotine et que les résultats des études sur l'administration intraveineuse de nicotine peuvent être utilisés pour décrire la diffusion, le métabolisme, la métabolisation et l'élimination.
La nicotine est principalement métabolisée dans le foie. La métabolisation de la nicotine a aussi partiellement lieu dans les poumons et le cerveau. L'enzyme CYP2 A6 participe principalement au métabolisme de la nicotine. 17 produits de dégradation différents de la nicotine ont été identifiés, tous probablement moins efficaces que la substance initiale. Le métabolite principal dans le plasma, la cotinine, est éliminé avec une demi-vie d'environ 14 à 20 heures et atteint des concentrations 10 fois supérieures à la nicotine.
Élimination
La clairance plasmatique totale moyenne de la nicotine est de 66,6 à 90,0 l/h.
La demi-vie est de 2 à 3 heures.
Normalement, environ 10 à 15% de la nicotine est éliminée intacte par voie rénale. Cependant, en cas de débit urinaire accru et d'une acidification de l'urée à un pH inférieur à 5, jusqu'à 23% peuvent être éliminés. Les principaux métabolites de la nicotine éliminés par l'urine sont la cotinine et la trans-3-hydroxycotinine. Seule une petite partie de la cotinine (10-12% de la dose) est éliminée intacte par voie rénale. La cotinine est métabolisée en des substances polaires solubles à l'eau et se trouve dans l'urine (28-37% de la dose) en particulier sous forme hydroxylée (trans-3-hydroxycotinine).
De nouvelles études de l'administration de la nicotine montrent une baisse lente de la nicotine plasmatique immédiatement après l'arrêt de l'apport en nicotine.
Les hommes et les femmes ne présentent aucune différence en matière de pharmacocinétique.
Linéarité/non linéarité
Il y a un rapport linéaire entre la quantité de nicotine dispensée et les valeurs Cmax, AUCt et AUC∞.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La clairance de la nicotine n'est pas affectée chez les fumeurs atteints de cirrhose du foie et d'insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5), alors qu'elle diminue d'environ 50% en cas d'insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7) (la clairance globale a diminué en moyenne de 40–50%). Il n'existe aucune donnée sur la pharmacocinétique de la nicotine chez les fumeurs ayant un score de Child-Pugh supérieur à 7.
Troubles de la fonction rénale
En cas d'insuffisance rénale grave, il faut compter sur une atteinte de la clairance de la nicotine et de ses métabolites. Chez les participants à l'étude atteints de maladies rénales graves, la clairance de la nicotine avait diminué de 50% en moyenne. Chez les patients sous hémodialyse qui fumaient, des taux de nicotine accrus ont été observés.
Patients âgés
Chez les patients âgés, une clairance globale faiblement réduite de la nicotine (env. 20%) a été démontrée, mais les écarts varient et ne justifient pas d'adaptation globale de la dose en fonction de l'âge.