Pharmacocinétique

Ramipril
Absorption
Le ramipril est rapidement absorbé par le tractus digestif. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 heure. L'ingestion simultanée d'aliments influence peu l'absorption du ramipril (réduction d'environ 6%).
Ramipril est hydrolysé par des estérases hépatiques en son métabolite actif, le ramiprilate (acide bicarbonique), dont le pic de concentration plasmatique est atteint en 2 à 4 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du ramipril administré par voie orale est de 28%.
Distribution
Le volume de distribution du ramipril est d'environ 90 litres. Le volume de distribution relatif du ramiprilate est d'environ 500 litres. Lorsque le médicament est pris chaque jour à la dose conseillée, la concentration plasmatique en ramiprilate atteint au 4e jour un état d'équilibre.
Le ramipril est fixé à 73% aux protéines sériques, le ramiprilate à 56%.
Métabolisme
Le promédicament ramipril subit un effet de premier passage hépatique (hydrolyse) qui est essentiel à la formation de l'unique métabolite actif, le ramiprilate. Le ramiprilate est par ailleurs dégradé en métabolites inactifs, tels que des acides glucuronconjugués et des esters de dicétopiperazine. Le ramiprilate est glucuronisé et transformé en ramiprilate de dicétopiperazine.
Élimination
Après absorption orale de 10 mg de ramipril marqué radioactivement, environ 40% de la radioactivité est éliminée dans les selles et 60% dans l'urine. Après injection intra-veineuse de ramipril, 50-60% sont éliminés dans l'urine. Après injection intra-veineuse de ramiprilate, 70% est éliminé dans les urines et 30-50% est éliminé par des voies non-urinaires. Suite à l'administration orale de 5 mg de ramipril à des patients avec un drain biliaire, environ les mêmes quantités de ramipril et de métabolites sont éliminés dans les urines au cours des 24 premières heures. Environ 80-90% des métabolites urinaires et bilaires ont été identifiés comme étant du ramiprilate ou des métabolites du ramipril.
La demi-vie effective significative pour le dosage est de 13-17 heures dans des conditions de doses multiples. La demi-vie initiale de distribution et d'élimination est de 3 heures. La phase terminale d'élimination, marquée par un taux plasmatique de ramiprilate très faible, est d'environ 4-5 jours. Cette phase terminale d'élimination est indépendante de la dose et correspond à une saturation de la capacité de liaison enzymatique pour le ramiprilate. Malgré cette longue phase terminale, la concentration plasmatique en ramiprilate atteint au 4e jour un état d'équilibre après une administration journalière unique de 2,5 mg ou plus de ramipril.
Des tests de laboratoire ont démontré qu'il y a une inhibition totale et constante de 7 pmol/l de ramiprilate et un temps de demi-vie d'élimination du ramiprilate par l'enzyme de conversion de 10,7 heures. Même après deux semaines de traitement de patients sains et de patients souffrant d'hypertension par 1x5 mg de ramipril, aucune accumulation significative de ramipril et de ramiprilate n'a pu être constatée.
Hydrochlorothiazide
Absorption
L'Hydrochlorothiazide est absorbé à raison d'environ 60-80% et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1,5-4 heures.
Distribution
L'hydrochlorothiazide est lié à environ 40% aux protéines plasmatiques.
Elimination
La courbe de concentration plasmatique est biphasique avec une demi-vie d'élimination de 5-15 heures dans la phase terminale. L'hydrochlorothiazide est pratiquement excrété totalement par les reins sous une forme non métabolisée (Q0=0,05).
Combinaison
Des études portant sur l'administration en dose unique n'ont pas permis de mettre en évidence de différence pharmacocinétique significative par rapport à l'administration des deux substances. Il ne faut pas s'attendre à une accumulation des substances actives après administration répétée du produit.
La biodisponibilité du ramipril et de l'hydrochlorothiazide n'est pas modifiée lorsque ces deux substances sont administrées simultanément. L'association contenue dans le comprimé équivaut biologiquement aux deux principes actifs administrés séparément.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Lors de doses élevées (10 mg de ramipril) une insuffisance hépatique ralentit la biotransformation du ramipril en son métabolite actif, le ramiprilate et l'élimination du ramiprilate est plus lente. Une cirrhose hépatique n'affecte pas les paramètres cinétiques de l'hydrochlorothiazide d'une manière significative.
Troubles de la fonction rénale
Lors d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min) l'excrétion urinaire du ramiprilate est diminuée. Cette diminution de l'excrétion est proportionnelle à la diminution de la clairance de la créatinine. Il en résulte une augmentation de la concentration plasmatique de ramiprilate. La concentration plasmatique diminue ensuite plus lentement que chez le patient ayant une fonction rénale normale. La demi-vie de l'hydrochlorothiazide est augmentée. La clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est fonction de la clairance de la créatinine.