Données précliniques

Ramipril
Des études de toxicité chronique ont montré des modifications de la formule sanguine ainsi qu'un déplacement chez toutes les espèces, y compris le singe.
Génotoxicité/Carcinogénicité
Les études à long terme sur le ramipril, réalisées sur des souris et des rats, n'ont mis en évidence aucune propriété néoplasique. Des études de mutagénicité détaillées portant sur différents systèmes n'ont donné aucune indication que ramipril possède des propriétés mutagènes ou génotoxiques.
Toxicité sur la reproduction
Des études de toxicité de reproduction du ramipril réalisées sur des rats, des lapins et des singes n'ont mis en évidence aucune propriété tératogène de la substance.
L'administration de ramipril chez les rats durant la période fœtale et durant la période de lactation a entraîné des lésions irréversibles des reins (élargissement du bassinet) chez la descendance à partir de doses de 10 mg/kg de poids corporel/jour.
Aucun trouble de la fertilité chez les mâles et les femelles (rats) n'a été observé.
Lors d'expériences chez l'animal, le ramipril passe dans le lait maternel.
Hydrochlorothiazide
Génotoxicité/Carcinogénicité
L'hydrochlorothiazide n'a pas été génotoxique in vitro dans le test de mutagénicité Ames des souches Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 et TA 1538 et dans le test d'aberrations chromosomiques de l'Ovaire de Hamster Chinois (CHO) ou in vivo dans des tests utilisant des chromosomes de cellules germinales de souris et des chromosomes de moelle osseuse de hamster chinois. Des résultats positifs ont été obtenus uniquement dans les tests in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogénicité) et dans les tests de cellules de lymphome de souris (mutagénicité), en utilisant respectivement des concentrations d'hydrochlorothiazide de 43 à 1300 μg/ml et 500 à 1200 μg/ml.
Des études d'alimentation de deux ans chez la souris et le rat menées sous les auspices du Programme National de Toxicologie (NTP) n'ont révélé aucun signe de potentiel cancérogène de l'hydrochlorothiazide chez la souris femelle (à des doses allant jusqu'à environ 600 mg/kg/jour) ou chez le rat mâle et femelle (à des doses allant jusqu'à environ 100 mg/kg/jour). Cependant, le NTP a trouvé des preuves équivoques d'hépatocarcinogénicité chez les souris mâles.
Toxicité sur la reproduction
L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire chez l'animal expérimental. Des études réalisées sur trois espèces (souris, rat et lapin) n'ont mis en évidence aucun indice d'un effet tératogène.
Ramipril et hydrochlorothiazide
Génotoxicité/Carcinogénicité
Des études de mutagénicité n'ont pas été réalisées avec l'association, étant donné que les études des différentes substances n'ont pas révélé de risque mutagène.
Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec l'association ramipril et hydrochlorothiazide.
Toxicité sur la reproduction
Les études réalisées sur des rats ont montré que 1 et 10 mg/kg de l'association ont été tolérés par les femelles mères sans que celles-ci ne présentent des complications. 1 mg/kg n'entrave pas le développement embryonnaire des fœtus. Les doses à partir de 10 mg/kg ont entraîné un léger retardement des fœtus se traduisant par un retard de l'ossification du squelette, et les doses à partir de 150 mg/kg ont entraîné un poids corporel plus faible et une taille corporelle plus petite. Le poids des placentas était également diminué. L'examen morphologique des fœtus a révélé une présence accrue de bassinets et d'uretères élargis, de côtes ondulées et épaissies à partir de 150 mg/kg, et des épaules et des os des extrémités tordus et raccourcis à partir de 600 mg/kg. Les études sur l'hydrochlorothiazide documentent que le retardement des fœtus doit être attribué au diurétique. Les autres résultats indiquent une synergie des deux substances lorsqu'elles sont associées. Les anomalies externes ainsi que les anomalies des organes internes et du squelette des fœtus qui pourraient être attribuées à l'administration de l'association n'ont pas été constatées chez le lapin.