Composition

Principes actifs
Maraviroc.
Excipients
Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium anhydre, glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium.
Enrobage: alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc, lécithine de soja (0,84 mg par comprimé pelliculé de 150 mg et 1,68 mg par comprimé pelliculé de 300 mg), dioxyde de titane (E 171) et carmin d'indigo (E 132).
Teneur totale en sodium: 1,43 mg par comprimé pelliculé de 150 mg et 2,85 mg par comprimé pelliculé de 300 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Celsentri est indiqué pour le traitement d'une infection par le VIH-1 à tropisme détecté uniquement CCR5 chez l'adulte prétraité par des antirétroviraux. Celsentri doit toujours être administré en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.
Cette indication est basée sur les données de tolérance et d'efficacité de deux essais en double aveugle contrôlés contre placebo, d'une durée de 48 semaines chez des patients prétraités de manière intensive par des antirétroviraux (voir «Propriétés/Effets»).
Avant l'instauration du traitement par Celsentri, il convient de veiller aux points suivants:
·Le traitement doit être exclusivement prescrit ou instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients infectés par le VIH.
·Peu avant l'application de Celsentri, il est nécessaire de confirmer le tropisme CCR5 du virus VIH présent chez le patient sur un échantillon sanguin récemment prélevé en utilisant une méthode de détection sensible validée de façon adéquate.
·Le traitement par Celsentri n'est pas recommandé chez les patients avec des virus IH à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte.
·Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais cliniques. D'autres tests phénotypiques et génotypiques sont actuellement en cours d'évaluation. Le tropisme viral ne peut pas être prédit de façon fiable sur la base de l'histoire thérapeutique et de l'évaluation d'échantillons plus anciens, conservés.
·Dans les essais cliniques actuels, Celsentri n'a été utilisé qu'en association avec au moins trois et jusqu'à un maximum de six autres antirétroviraux (voir aussi «Propriétés/Effets»). Il n'existe pas de données sur l'association de Celsentri avec seulement deux antirétroviraux ou moins. Une telle utilisation ne peut par conséquent, pour le moment, pas être recommandée.
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Celsentri n'ont pas encore été démontrées chez des patients adultes, naïfs de traitement (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets – Résultats cliniques»).
Il n'existe pas de données d'étude démontrant un effet sur la progression de la maladie à VIH-1.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes
La dose recommandée de Celsentri est de 150 mg, 300 mg ou 600 mg deux fois par jour en fonction des interactions avec les traitements antirétroviraux et les autres médicaments administrés conjointement (voir tableau 2 dans la rubrique «Interactions»). Celsentri peut être pris pendant ou en dehors des repas
Enfants
L'utilisation de Celsentri n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans en raison de l'absence de données de sécurité d'emploi, d'efficacité et de pharmacocinétique (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
L'expérience chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée (voir «Pharmacocinétique»), par conséquent Celsentri doit être utilisé avec prudence dans cette population.
Patients atteints d'insuffisance rénale
Une adaptation posologique est recommandée uniquement chez les patients présentant une insuffisance rénale et recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que:
·inhibiteurs de la protéase (à l'exception de tipranavir/ritonavir)
·elvitégravir boosté
·bocéprévir, télaprévir
·kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, télithromycine.
Celsentri doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale (Clairance de la créatinine <80 ml/min) et qui reçoivent des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Le Tableau 1 fournit des indications sur l'ajustement de l'intervalle de dose, établies à partir de modélisations pharmacocinétiques basées sur les données de personnes présentant des degrés divers d'insuffisance rénale. La sécurité d'emploi et l'efficacité de ces ajustements d'intervalles de dose n'ont pas été cliniquement validées.
Les patients présentant une clairance à la créatinine inférieure à 50 ml/min et recevant du maraviroc conjointement à un inhibiteur du CYP3A4 peuvent avoir un risque accru d'effets indésirables (tels que vertiges et hypotension orthostatique) en relation à des concentrations élevées de maraviroc. C'est pourquoi les patients qui ont une clairance à la créatinine inférieure à 50 ml/min ne devraient prendre le maraviroc en association à un inhibiteur du CYP3A4 que si le bénéfice potentiel dépasse le risque. La réponse clinique et les effets indésirables sont alors à surveiller étroitement (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»).
Tableau 1: Ajustement de la dose et de l'intervalle de dose chez les patients atteints d'insuffisance rénale

Patients atteints d'insuffisance hépatique
Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées, en conséquence Celsentri doit être utilisé avec prudence dans cette population (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à l'arachide, au soja ou à l'un des autres excipients (voir «Composition»).
Des préparations végétales contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être administrées conjointement à Celsentri, à cause du risque de diminution des concentrations plasmatiques et des effets cliniques de Celsentri (voir aussi «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Celsentri doit uniquement être utilisé lorsque seul le virus VIH-1 à tropisme CCR5 est détecté (c'est-à-dire lorsque le virus à tropisme CXCR4 ou le virus à tropisme double/mixte ne sont pas détectés) par une méthode de détection sensible et validée de façon adéquate (voir «Indications/Possibilités d'emploi», «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»). Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais cliniques Celsentri. D'autres tests phénotypiques et génotypiques sont actuellement en cours d'évaluation. Le tropisme viral ne peut pas être prédit sur la base de l'histoire thérapeutique et de l'évaluation d'échantillons plus anciens; seul un échantillon sanguin récent du patient doit être utilisé dans le but de déterminer le tropisme viral.
Des modifications du tropisme viral se produisent au cours du temps chez les patients infectés par le VIH-1. C'est pourquoi il est nécessaire de démarrer le traitement rapidement après le test de tropisme.
Chez les virus à tropisme CXCR4 préexistant en populations minoritaires et non détectables, la résistance à d'autres classes d'antirétroviraux s'est révélée similaire à celle des virus à tropisme CCR5.
Parmi les sujets naïfs de traitement, les patients traités par Celsentri présentaient un taux d'échec thérapeutique plus élevé et étaient plus nombreux à développer une résistance à la lamivudine que ceux traités par éfavirenz (voir «Propriétés/Effets – Résultats cliniques»).
Adaptation posologique
Les médecins traitants devront s'assurer de l'adaptation appropriée de la posologie de Celsentri lorsqu'il est administré de façon concomitante avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs du CYP3A4 dans la mesure où les concentrations du maraviroc et ses effets thérapeutiques peuvent être modifiés (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»). Il est conseillé de se référer également aux informations professionnelles des autres médicaments antirétroviraux associés.
Les résultats des études d'observation ont montré qu'il n'y a pas de risque de transmission sexuelle du VIH, si la suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut pas être exclu si le traitement antirétroviral (TAR) prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n'a pas été atteinte et maintenue.
Hypotension orthostatique
Lorsque Celsentri a été administré dans les études chez des volontaires sains à des doses supérieures aux doses recommandées, des cas d'hypotension orthostatique symptomatique ont été observés à une fréquence supérieure à celle observée sous placebo. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Celsentri chez les patients qui présentent une insuffisance rénale sévère, ont des antécédents de facteurs de risque d'hypotension orthostatique ou utilisent en même temps d'autres médicaments connus pour faire baisser la tension artérielle.
Les patients insuffisants rénaux qui sont traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A ou par des inhibiteurs de protéase boostés ont un risque accru de subir une hypotension orthostatique en raison de concentrations accrues de maraviroc (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
Les patients présentant des comorbidités cardiovasculaires ont un risque accru d'effets indésirables cardiovasculaires déclenchés par l'hypotension orthostatique.
Risque infectieux potentiel
Les antagonistes du CCR5 pourraient potentiellement modifier la réponse immunitaire à certaines infections. Cela doit être pris en considération lors du traitement de certaines infections telles que la tuberculose active ou des infections fongiques invasives. La fréquence globale et la sévérité des infections ainsi que les infections de la catégorie C définissant le SIDA ont été similaires dans les groupes de traitement des études de phase 3. Des taux plus élevés de certaines infections des voies respiratoires supérieures ont été rapportés sous traitement par Celsentri en comparaison au placebo (20% vs 11,5%). Des taux plus faibles de pneumonies ont parallèlement été observés (2,1% vs 4,8%). D'autre part, après adaptation de l'exposition en comparaison au placebo, une augmentation de la fréquence des infections par les virus herpès a été notée sous traitement par Celsentri (11,4 pour 100 années-patients sous Celsentri vs 8,2 pour 100 années-patients sous placebo). Les patients traités par Celsentri doivent être surveillés étroitement en ce qui concerne les signes infectieux.
Réactions cutanées sévères et réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité, y compris des évènements graves et potentiellement mortels, ont été rapportés par les patients ayant suivi un traitement par maraviroc, le plus souvent associé à d'autres médicaments qui pourraient être liés à ce type de réactions.
Ces réactions se caractérisaient par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et parfois des dysfonctionnements d'organes et des insuffisances hépatiques. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et de réactions cutanées médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Par conséquent, l'administration de maraviroc et d'autres médicaments suspectés doit être immédiatement interrompue dès l'apparition de signes ou de symptômes d'une réaction d'hypersensibilité ou cutanée grave. Retarder l'arrêt du maraviroc ou d'un autre médicament suspecté après l'apparition d'une éruption cutanée sévère peut conduire à une réaction potentiellement mortelle. L'état clinique et le taux de transaminases doivent être surveillés et il convient d'instaurer un traitement adapté.
Tolérance cardiovasculaire
Celsentri doit être administré avec prudence aux patients qui ont un risque cardiovasculaire augmenté. Dans les études de phase 3 chez des patients prétraités présentant un virus à tropisme CCR5, des événements cardiovasculaires incluant l'ischémie myocardique et/ou l'infarctus du myocarde sont survenus chez 11 patients (1,3%) sous Celsentri (exposition totale de 609 années-patients) et dans aucun cas sous placebo (exposition totale de 111 années-patients). Ces patients présentaient généralement des maladies cardiaques ou une augmentation des facteurs de risque cardiaque avant l'administration de Celsentri. Son influence sur ces points est inconnue.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles manifestations ont été observées classiquement dans les premières semaines ou les premiers mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Les exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jiroveci (anciennement nommé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être initié si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours (CART). Il faut conseiller aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Influence sur la fonction hépatique
Une augmentation des effets indésirables hépatiques avec Celsentri a été observée au cours des études chez les patients pré-traités infectés par le VIH, mais il n'y a pas eu globalement d'augmentation des anomalies des tests de la fonction hépatique de grade 3-4 (définies selon les critères ACTG) (voir rubrique «Effets indésirables»).
Des cas d'hépatotoxicité et d'insuffisance hépatique avec symptômes d'allergie ont été rapportés en association avec maraviroc.
L'arrêt du traitement par Celsentri devra être envisagé chez tout patient présentant les signes ou symptômes d'une hépatite aiguë, en particulier si une hypersensibilité liée au médicament est suspectée ou en cas d'augmentation des transaminases hépatiques associée à un rash ou à d'autres symptômes systémiques d'une hypersensibilité potentielle (par ex-éruption prurigineuse, éosinophilie ou élévation des IgE).
Les données chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C sont limitées (voir Études cliniques). La prudence est de mise lors du traitement de ces patients. En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B et/ou C, se référer aux informations professionnelles de ces médicaments.
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, incluant une hépatite chronique active, peuvent présenter une fréquence accrue des anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux et devront faire l'objet d'une surveillance appropriée.
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Celsentri n'ont pas été spécifiquement étudiées chez les patients présentant des troubles prononcés de la fonction hépatique.
L'expérience chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique étant limitée, la prudence est de rigueur lors de l'administration de Celsentri à cette population (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale
Dans une étude il a été examiné la pharmacocinétique et la sécurité du maraviroc chez des patients atteints de différents degrés d'insuffisance rénale en comparaison avec des volontaires sains. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée et les sujets sains, une baisse réversible transitoire de la ClCr moyenne a été constatée sous maraviroc à la dose de 150 mg (fréquence de dosage: une fois toutes les 12 h chez les sujets sains; une fois toutes les 24 h lors d'insuffisance rénale légère; une fois toutes les 48 h lors d'insuffisance rénale modérée) en association avec un traitement par le saquinavir/ritonavir 1000/100 mg 2 fois par jour. Aucun rapport n'a pu être constaté entre les réductions de la ClCr et les taux moyens initiaux de créatinine sérique. Le maraviroc a généralement été bien toléré dans cette étude. Les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée qui ont reçu le maraviroc en association avec le saquinavir/ritonavir ont subi plus d'effets indésirables (généralement d'intensité légère) que tous les autres groupes de patients examinés dans cette étude.
En l'absence d'inhibiteurs métaboliques, la clairance rénale représente moins de 25% de la clairance totale du maraviroc et de ce fait aucune modification significative de l'exposition au maraviroc n'est attendue en cas d'insuffisance rénale.
En présence d'inhibiteurs métaboliques, la clairance rénale peut représenter jusqu'à 70% de la clairance totale du maraviroc, de ce fait l'exposition au maraviroc peut être augmentée en cas d'insuffisance rénale. Par conséquent, Celsentri doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale (Clairance de la créatinine <80 ml/min) et recevant également des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Le tableau 1 présente des recommandations pour l'ajustement des intervalles de dose, basées sur des simulations d'insuffisance rénale croissante chez des patients recevant de façon concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4. La sécurité d'emploi et l'efficacité de ces ajustements d'intervalles de dose n'ont pas été cliniquement validées.
Risque potentiel de tumeurs malignes
Bien qu'aucune augmentation du risque de tumeurs malignes n'ait été observée sous traitement par Celsentri, ce médicament pourrait perturber le système immunitaire par son mécanisme d'action et conduire ainsi à une augmentation du risque de tumeurs malignes. Un suivi à long terme est nécessaire pour mieux évaluer ce risque.
Lécithine de soja
Celsentri contient des phospholipides de soja déshuilés. Celsentri ne doit pas être utilisé chez les patients allergiques au soja ou à l'arachide.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».

Interactions

Le maraviroc est métabolisé par les cytochromes P450 CYP3A4 et CYP3A5. Par ailleurs, in vitro, le maraviroc est un substrat de la glycoprotéine P, de l'OATP1B1 et du MRP2. L'administration conjointe de Celsentri avec des médicaments inducteurs de ces enzymes et transporteurs peut diminuer les concentrations de maraviroc et réduire ainsi ses effets thérapeutiques. L'administration conjointe de Celsentri avec des médicaments inhibiteurs de ces enzymes et transporteurs peut augmenter les concentrations plasmatiques du maraviroc. Un ajustement de la dose de Celsentri est recommandé lorsque Celsentri est administré conjointement avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs du CYP3A4. Des informations complémentaires sur les médicaments administrés de façon concomitante sont détaillées ci-dessous (voir tableau 2).
Des études in vitro ont montré que le maraviroc n'inhibait ni l'OATP1B1, ni le MRP2, ni aucune des principales enzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) à des concentrations cliniquement pertinentes. Le maraviroc n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du midazolam, des contraceptifs oraux éthinylestradiol et lévonorgestrel ou sur le ratio urinaire 6β-hydroxycortisol/cortisol, ce qui suggère l'absence d'inhibition ou d'induction du CYP3A4 in vivo. A des expositions plus élevées au maraviroc, une inhibition potentielle du CYP2D6 ne peut pas être exclue. D'après les données in vitro et cliniques, le risque pour que le maraviroc modifie la pharmacocinétique des médicaments administrés de façon concomitante est faible.
La clairance rénale représente approximativement 23% de la clairance totale du maraviroc quand le maraviroc est administré sans inhibiteurs du CYP3A4. Dans la mesure où des processus passifs et actifs sont impliqués, il existe un risque de compétition avec d'autres substances actives éliminées par voie rénale. Toutefois, des études in vitro ont montré que le maraviroc n'est pas un substrat des transporteurs rénaux d'influx et n'est pas non plus un inhibiteur de ceux-ci aux concentrations cliniquement pertinentes (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 et OCTN2).
En outre, l'administration conjointe de Celsentri avec du ténofovir (substrat pour l'élimination rénale) et du cotrimoxazole (contient du triméthoprime, un inhibiteur du système de transport cationique rénal) n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du maraviroc. De plus, une administration conjointe de Celsentri avec l'association lamivudine/zidovudine n'a montré aucun effet du maraviroc sur la pharmacocinétique de la lamivudine (principalement éliminée par voie rénale) ou de la zidovudine (métabolisme indépendant du cytochrome P450 et clairance rénale).
Le maraviroc inhibe la glycoprotéine P in vitro (CI50 de 183 µM). Le maraviroc n'a cependant pas d'influence significative sur la pharmacocinétique de la digoxine (substrat de la P-gp) in vivo (voir tableau 2).
Tableau 2: Interactions et recommandations posologiques avec d'autres médicaments

Grossesse, allaitement

Il n'existe pas de données cliniques suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte exposée.
Les expérimentations animales ne permettent pas de conclure à une toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la naissance ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»). Celsentri ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Des études menées chez le rat ont montré que le maraviroc était largement excrété dans le lait. On ignore si le maraviroc est également sécrété dans le lait maternel humain. Les mères devront être informées de ne pas allaiter leur enfant pendant le traitement par Celsentri en raison de la possibilité d'une transmission du VIH chez les enfants nourris au sein.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée au sujet de l'impact du maraviroc sur l'aptitude à effectuer des activités qui demandent une capacité de discernement et des capacités motrices et cognitives. Il est donc impératif d'attirer l'attention des patients traités par maraviroc sur le risque de symptômes associés à l'hypotension orthostatique tels que des vertiges. Les patients concernés doivent éviter les activités à risque, par exemple la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le profil de sécurité de Celsentri est basé sur le suivi de 1 349 patients infectés par le VIH-1 ayant reçu au moins une dose de Celsentri au cours d'études cliniques. Parmi ces patients, 427 ont reçu la dose recommandée de 300 mg deux fois par jour et 401 autres ont reçu 300 mg une fois par jour pendant au moins 24 semaines. L'évaluation des événements indésirables survenus pendant le traitement est basée sur les données combinées obtenues à la dose recommandée provenant des deux études de phase 3 (MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2) chez des patients infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5.
Indépendamment de leur causalité, les événements indésirables les plus fréquents, apparus plus fréquemment sous Celsentri deux fois par jour que sous placebo, ont été une toux, une fièvre, des infections des voies respiratoires supérieures, une éruption cutanée, des troubles du système musculo-squelettique, des douleurs abdominales et des vertiges. D'autres effets indésirables apparus plus fréquemment sous Celsentri une fois par jour que sous placebo ainsi que sous un dosage biquotidien ont été des diarrhées, des œdèmes, une maladie grippale, une candidose œsophagienne, des troubles du sommeil, une rhinite, des parasomnies et des anomalies des voies urinaires. Le taux d'interruptions de traitements en raison d'effets indésirables a été de 3,8% chez les patients sous traitement par Celsentri deux fois par jour + TFO (traitement de fond optimisé) ainsi que chez les patients sous placebo et TFO. Le degré de sévérité de la plupart des événements indésirables a été jugé léger à moyen. Les données listées plus bas se rapportent à une administration biquotidienne de Celsentri.
Des infections sont survenues au total chez 214 (50,2%) patients sous traitement par Celsentri deux fois par jour et chez 80 (38,3%) patients sous placebo. Si on tient compte de la durée d'exposition plus longue pour Celsentri en comparaison au placebo, la fréquence de ces événements corrigée en fonction de la durée d'exposition (taux pour 100 années-patients) est alors comparable: 126 pour Celsentri et 118 pour le placebo.
Des vertiges ou des vertiges orthostatiques sont survenus chez 8,2% des patients sous Celsentri et chez 7,7% sous placebo. Deux patients (0,5%) sous Celsentri (un en raison d'une syncope, un en raison d'une hypotension orthostatique) et un patient (0,5%) sous placebo (en raison de vertiges) ont interrompu le traitement.
Les événements indésirables survenus en cours de traitement durant les études MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2 sont résumés indépendamment de leur causalité dans le tableau 3. Les événements présentés ont été observés chez 2% au moins des patients et à un taux numériquement plus élevé chez les patients sous Celsentri. Les effets indésirables survenus plus fréquemment sous placebo ne sont pas mentionnés.
Tableau 3: Effets indésirables survenant sous traitement indépendamment de la causalité (>2% sous Celsentri et plus fréquemment que sous placebo). Etudes MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2 (analyse combinée, jusqu'à 48 semaines)

* dose équivalant à 300 mg
** EAP = exposition en années-patients
*** La terminologie «MedDRA High Level» a été utilisée pour tous les effets indésirables afin de synthétiser les termes apparentés, à l'exclusion des infections pour lesquelles la classification selon «MedDRA Preferred Terms» a été appliquée avec les groupes suivants:
·Bronchite: bronchite, bronchite aiguë, bronchite bactérienne
·Infection herpétique: herpès simplex, virus herpès, herpès ophtalmique, proctite à herpès
·Influenza: grippe, maladie grippale
·Pneumonie: pneumonie, pneumonie lobaire, pneumonie bactérienne, bronchopneumonie
·Sinusite: sinusite, sinusite aiguë, sinusite chronique, sinobronchite
·Infection des voies respiratoires supérieures: infection des voies respiratoires supérieures, laryngite, laryngopharyngite, nasopharyngite, pharyngite, infections des voies respiratoires, rhinite, infection virale des voies aériennes.
Les événements indésirables cliniquement significatifs suivants sont survenus dans des études de phase 3 chez <2% des patients traités par Celsentri. Ces événements sont mentionnés en raison de leur gravité et à cause de l'augmentation de leur incidence sous Celsentri ou de leur risque potentiel consécutif au mécanisme d'action.
Tableau 4: Effets indésirables cliniquement significatifs qui sont survenus chez moins de 2% des patients adultes ayant reçu Celsentri dans des études de phase 3

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître (voir «Mises en garde et précautions»).
Anomalies biologiques
Le tableau 5 décrit l'incidence ≥1% des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basée sur la variation maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales.
Tableau 5: Anomalies biologiques de grade 3-4 (critères ACTG) survenues avec une incidence ≥1% basée sur la variation maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales. Etudes MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2 (analyse combinée)

LSN: Limite supérieure de la normale
* Pourcentages basés sur le nombre total de patients évalués pour chaque paramètre biologique
L'aveugle a été levée dans les études MOTIVATE-1 et MOTIVATE- 2 après que le dernier patient inclus ait complété la visite de la semaine 48; les patients appropriés ont alors pu passer à un traitement en ouvert par le maraviroc 2 fois par jour dans le cadre d'une extension jusqu'à la semaine 96. Après cette extension, une phase de suivi jusqu'à 5 ans a permis d'évaluer la sécurité à long terme du maraviroc. Les critères d'intérêt pour la sécurité à long terme (Long Term Safety/Survival Endpoints) ont inclus les décès, les événements classant SIDA, les insuffisances hépatiques aiguës, les infarctus du myocarde/ischémies cardiaques, les affections malignes, les rhabdomyolyses et autres évènements infectieux graves. L'incidence de ces événements chez les sujets traités par maraviroc dans cette phase observationnelle était cohérente avec celle observée lors des précédentes étapes des études.
Patients naïfs de traitement
Après la complétion de la visite de la semaine 96 par le dernier patient, l'aveugle de l'étude a été levée et les patients éligibles pour une poursuite du traitement ont pu passer à la phase d'extension en ouvert de l'étude; ils ont alors continué en ouvert à recevoir la médication à laquelle ils avaient été randomisés initialement pour l'étude. Les données de sécurité à 240 semaines étaient en accord avec celles à 96 semaines.
Autres évènements indésirables cliniquement pertinents survenus chez moins de 1% des patients traités par maraviroc durant les phases 2b/3 de l'étude: le syndrome Stevens-Johnson.
On a rapporté dans le cadre des études cliniques et de la surveillance post-commercialisation de très rares cas de réactions sévères d'hypersensibilité, y compris éruption cutanée de cause médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), hépatotoxicité et insuffisance hépatique aiguë à caractéristiques allergiques.
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours (CART). Leur incidence n'est pas connue (voir «Mises en garde et précautions»).
Données post-marketing
De rares cas d'hypotension orthostatique, pouvant causer des syncopes, ont été rapportés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La dose la plus élevée administrée au cours des études cliniques était 1'200 mg. A cette dose l'effet indésirable dose-limitant était une hypotension orthostatique.
Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez des chiens et des singes à des concentrations plasmatiques respectivement 6 et 12 fois plus élevées que celles attendues chez l'homme à la dose maximale recommandée de 300 mg deux fois par jour. Cependant aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT n'a été observé dans les études de phase 3 à la dose recommandée de maraviroc par rapport au TFO seul ou lors d'une étude pharmacocinétique spécifique destinée à évaluer le potentiel de Celsentri à allonger l'intervalle QT.
Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage à Celsentri. Le traitement d'un surdosage doit comporter des mesures générales de surveillance, notamment le maintien du patient en position couchée sur le dos et la surveillance des signes vitaux, de la tension artérielle et de l'ECG.
Si elle est indiquée, l'élimination du maraviroc actif non absorbé doit se faire par vomissements provoqués. Du charbon activé peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance active non absorbée. Dans la mesure où le maraviroc n'est que modérément lié aux protéines, une dialyse pourrait également se révéler bénéfique pour l'élimination du principe actif.
Conformément aux recommandations du Centre Suisse d'Information Toxicologique, des mesures supplémentaires doivent être prises.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AX09
Mécanisme d'action
Le maraviroc appartient à la classe thérapeutique des antagonistes du récepteur CCR5. Le maraviroc est un antagoniste «small molecule», sélectif et lentement réversible de l'interaction entre le CCR5 humaine et la gp120 du VIH-1 ce qui empêche le VIH-1 à tropisme CCR5 de pénétrer dans les cellules.
Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro
Le maraviroc ne possède pas d'activité antivirale in vitro contre les virus qui peuvent utiliser le CXCR4 comme co-récepteur (virus à tropisme double ou à tropisme CXCR4, regroupés ci-dessous sous le nom de virus «utilisant le récepteur CXCR4»). La valeur sérique ajustée de la CE90 dans 43 isolats cliniques primaires du VIH-1 était de 0,57 (0,06-10,7) ng/ml sans différence significative entre les divers sous-types testés. L'activité antivirale du maraviroc contre le VIH-2 n'a pas été évaluée.
Lors de l'utilisation avec d'autres médicaments antirétroviraux en culture cellulaire, l'association du maraviroc avec différents inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, inhibiteurs de la protéase ou l'inhibiteur de fusion du VIH, l'enfuvirtide, n'a pas montré d'antagonisme.
Modes d'échappement viral
L'échappement viral au maraviroc peut se produire par 2 modes: l'émergence de virus préexistants qui utilisent le CXCR4 comme co-récepteur (virus utilisant le récepteur CXCR4) ou la sélection de virus résistants qui continuent d'utiliser exclusivement le CCR5 lié au principe actif (virus à tropisme CCR5).
In vitro:
Des variantes VIH-1 avec une sensibilité réduite au maraviroc ont été sélectionnés, par passage successif de deux souches virales à tropisme CCR5 (aucune souche de laboratoire, 2 isolats cliniques). Les virus résistants au maraviroc ont conservé un tropisme CCR5 et aucune conversion d'un virus à tropisme CCR5 vers un virus utilisant le récepteur CXCR4 n'a été observée.
Résistance phénotypique: les courbes concentration-réponse pour les virus résistants au maraviroc ont été caractérisées phénotypiquement par des courbes n'atteignant pas 100% d'inhibition (<100% du pourcentage d'inhibition maximale (MPI, maximal percentage inhibition)) au cours de tests utilisant des dilutions successives de maraviroc. Le changement dans la valeur du ratio IC50/IC90, classiquement utilisé, n'était pas un paramètre utile pour mesurer la résistance phénotypique, car ces valeurs étaient parfois inchangées malgré une diminution significative de la sensibilité.
Résistance génotypique: des mutations s'accumulant dans la glycoprotéine gp120 de l'enveloppe du virus (la protéine virale qui se lie au co-récepteur CCR5) ont été trouvées. La position de ces mutations n'était pas constante entre les différents isolats. De ce fait, la conséquence de ces mutations pour la sensibilité au maraviroc des autres virus n'est pas connue.
Résistance croisée in vitro:
Les isolats cliniques du VIH-1 résistants aux INTI, INNTI, IP et à l'enfuvirtide étaient tous sensibles au maraviroc en culture cellulaire. Les virus résistants au maraviroc ayant émergé in vitro sont restés sensibles à l'inhibiteur de fusion enfuvirtide et à l'inhibiteur de la protéase saquinavir.
In vivo:
Patients prétraités: Au cours des études pivots (MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2), 7,6% des patients ont eu un changement de tropisme d'un tropisme CCR5 vers un tropisme CXCR4 ou vers un tropisme double/mixte des populations de virus entre le screening et l'inclusion (période de 4-6 semaines).
Echec thérapeutique en présence d'un virus utilisant le co-récepteur CXCR4
Un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l'échec thérapeutique chez 60% des sujets n'ayant pas répondu au traitement par Celsentri, et chez 6% des sujets en échec au traitement dans le bras TFO seul. Afin de rechercher l'origine probable des virus utilisant le CXCR4 émergeant en cours de traitement, une analyse clonale détaillée a été conduite à partir des virus de 20 sujets représentatifs (16 sujets du bras Celsentri et 4 sujets du bras TFO seul) chez lesquels un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l'échec thérapeutique. Cette analyse indiquait que les virus utilisant le CXCR4 émergeaient d'un virus préexistant CXCR4 non détecté à l'inclusion, plutôt que d'une mutation d'un virus à tropisme CCR5 présent à l'inclusion. Une analyse du tropisme à la suite d'un échec du traitement par Celsentri avec des virus utilisant le CXCR4 a démontré que la population virale revenait à un tropisme CCR5 chez la majorité des patients au cours de la période de suivi après arrêt du Celsentri.
Sur 44 patients étudiés, la population virale est revenue à un tropisme exclusivement CCR5 chez 30 patients au cours d'une période de suivi d'une durée médiane de 203 jours; 14 patients avaient toujours un virus utilisant le CXCR4 détectable. Cependant, la période de suivi chez ces derniers était plus courte (médiane de 16 jours).
Au moment de l'échec thérapeutique avec un virus utilisant le CXCR4, les profils de résistance aux autres antirétroviraux apparaissent similaires à ceux de la population à tropisme CCR5 au début du traitement, sur la base des données disponibles. De ce fait, au moment du choix d'un traitement, il doit être supposé que les virus appartenant à la population utilisant le CXCR4 précédemment non détectée présentent les mêmes profils de résistance que la population à tropisme CCR5.
Echec thérapeutique en présence d'un virus à tropisme CCR5
Résistance phénotypique: chez les patients avec un virus à tropisme CCR5 au moment de l'échec au traitement par Celsentri, 15 des 36 patients avaient un virus à sensibilité réduite au maraviroc. Chez les 21 patients restants, il n'y a pas eu de preuve de présence de virus à sensibilité réduite tel qu'identifié par analyses virologiques exploratoires sur un groupe représentatif. Aucune valeur seuil cliniquement validée correspondant à une réponse virologique réduite n'a encore été établie. Par conséquent, la poursuite du traitement par maraviroc après échec thérapeutique ne peut pas être recommandée de façon générale, indépendamment du tropisme viral observé.
Résistance génotypique: 38 des 118 sujets ayant reçu le maraviroc 2 fois par jour au cours des études MOTIVATE 1 et 2 menées chez des patients prétraités (et chez lesquels le virus à tropisme CCR5 avait été détecté à l'inclusion en utilisant le test Trofile plus sensible) présentaient un virus à tropisme CCR5 au moment de l'échec. Douze de ces patients ont présenté un échec en raison d'une résistance phénotypique au maraviroc (c.-à-d. la capacité à utiliser le CCR5 lié au principe actif avec une MPI <95%). Ces 12 patients avaient tous reçu le maraviroc en absence d'un nouveau schéma antirétroviral de fond pleinement actif. Dans l'étude MERIT menée chez les patients naïfs de traitement, 7 des 30 patients avec un virus à tropisme CCR5 avaient un virus avec une MPI <95% au moment de l'échec (un virus à tropisme CCR5 ayant été détecté à l'inclusion à l'aide du test Trofile plus sensible). Aucune mutation caractéristique n'a encore été identifiée à ce jour. Les substitutions d'acides aminés mises en évidence à ce jour sur la gp120 dépendent du contexte et ne permettent pas en principe de prédire la sensibilité au maraviroc.
Efficacité clinique
Résultats cliniques
Etudes chez des patients prétraités présentant un virus à tropisme CCR5:
L'efficacité clinique de Celsentri (en association avec d'autres antirétroviraux) sur la charge virale (ARN VIH) plasmatique et sur le nombre de cellules CD4+ a été étudiée dans deux essais pivots en cours, randomisés, en double aveugle, multicentriques (MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2) chez des patients infectés par des virus à tropisme CCR5 tel que déterminé par le test Trofile de Monogram. Les patients inclus dans ces essais avaient précédemment été traités par au moins 3 classes de médicaments antirétroviraux (≥1 inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse, ≥1 inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, ≥2 inhibiteurs de la protéase et/ou de l'enfuvirtide) ou avaient une résistance documentée à au moins un médicament de chaque classe. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2:2:1 pour recevoir Celsentri 300 mg (dose équivalente) une fois par jour, deux fois par jour ou un placebo, en combinaison avec un traitement de fond optimisé (TFO) constitué de trois à six médicaments antirétroviraux (à l'exception du ritonavir à faible dose). Le TFO était choisi sur la base des précédents traitements reçus et des mesures de la résistance virale génotypique et phénotypique au début de l'étude.
Tableau 6: Données démographiques des patients et valeurs à l'inclusion dans les études MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2 (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

Test de résistance GeneSeq
Un nombre limité de patients d'origine ethnique autre que caucasienne a été inclus dans les essais cliniques pivots, par conséquent les données disponibles sont limitées chez ces populations de patients.
L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ par rapport à l'inclusion chez les patients en échec avec une modification du tropisme vers un tropisme double/mixte ou CXCR4, était plus importante dans le groupe Celsentri 300 mg deux fois par jour + TFO (+57,2 cellules/mm3) que celle observée chez les patients en échec thérapeutique sous TFO seul (+24,5 cellules/mm3) indépendamment du tropisme.
Tableau 7: Résultats d'efficacité à la semaine 48 (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

1 Différence entre les traitements et intervalle de confiance à 97,5% ajustés pour les strates de randomisation
2 Différence entre les traitements et intervalle de confiance à 95% ajustés pour les strates de randomisation
Celsentri 300 mg deux fois par jour + TFO était supérieur au TFO seul dans tous les sous-groupes de patients analysés (voir tableau 8). Les patients avec un taux de CD4 très bas à l'inclusion (p.ex. <50 cellules/μl) avaient un succès thérapeutique moins favorable. Ce sous-groupe avait un haut degré de marqueurs de mauvais pronostic, c'est-à-dire une résistance importante et une forte charge virale au début du traitement. Cependant, un bénéfice significatif du traitement par Celsentri en comparaison au TFO seul a encore été démontré (voir tableau 8).
Tableau 8: Analyses des sous-groupes de patients atteignant un ARN VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (études combinées MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2, ITT)

1 Sur la base du score génotypique de sensibilité (score GSS)
Le dépistage du tropisme lors de l'inclusion de patients aux études MOTIVATE a été fait à l'aide d'un test phénotypique de tropisme (Trofile). Un test phénotypique plus sensible pour la détection du tropisme (Trofile-ES) a remplacé le test Trofile; dans les cas où des virus R5 tropiques ont été détectés à l'aide de ce test plus sensible, les données d'efficacité des patients en question ont été soumises à une réanalyse rétrospective. Les résultats de l'analyse rétrospective sont présentés dans le tableau 9.
Tableau 9: Analyse rétrospective à 48 semaines avec le test du tropisme Trofile-ES

1 Différence entre les traitements et intervalle de confiance à 97,5% ajustés pour les strates de randomisation
2 Différence entre les traitements et intervalle de confiance à 95% ajustés pour les strates de randomisation
Etudes chez des patients prétraités présentant un virus à tropisme non-CCR5
L'étude A4001029 était un essai exploratoire, avec une conception similaire à celle des essais MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2, chez des patients infectés par un VIH-1 à tropisme double/mixte ou CXCR4. Au cours de cet essai, la supériorité ou la non-infériorité sur le TFO seul n'ont pas été démontrées et il n'y a pas eu de résultat défavorable sur la charge virale ou sur le taux de CD4+.
Etude chez des patients naïfs de traitement
L'étude (MERIT), randomisée, en double aveugle, a évalué maraviroc versus éfavirenz, chacun en association avec zidovudine/lamivudine (n= 721, 1:1). Après 48 semaines de traitement, le maraviroc n'a pas atteint la non-infériorité par rapport à l'éfavirenz concernant le critère d'ARN HIV-1<50 copies/ml (65,3 vs 69,3% respectivement, borne inférieure de l'intervalle de confiance -11,9%). Un plus grand nombre de patients traités par maraviroc ont arrêté leur traitement en raison d'un manque d'efficacité (43 vs 15) et parmi les patients présentant un manque d'efficacité, la proportion acquérant une résistance à un INTI (principalement lamivudine) était plus importante dans le bras maraviroc. Un nombre plus faible de patients ont arrêté le maraviroc en raison d'évènements indésirables (15 vs 49).
Un test de détermination du tropisme du VIH avec une sensibilité accrue (ESTA), disponible après l'analyse à la semaine 48, a montré qu'environ 15% des patients chez lesquels le test de tropisme original CCR5-trope avait mis en évidence des virus étaient porteurs de virus à tropisme double/mixte ou utilisant le co-récepteur CXCR4.
Études chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C
La sécurité hépatique du maraviroc en association avec d'autres substances antirétrovirales chez des patients infectés par le VIH, avec un ARN VIH <50 copies/ml, et co-infectés par le virus de l'hépatite C et/ou B a été évaluée dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. 70 patients (Child-Pugh A, n=64; Child-Pugh B, n=6) ont été randomisés pour recevoir du maraviroc et 67 patients (Child-Pugh A, n=59; Child-Pugh B, n=8) pour recevoir le placebo.
L'objectif primaire était d'étudier l'incidence des taux d'ALAT anormaux de degré 3 et 4 (>5× LSN si le taux initial d'ALAT était ≤ LSN, ou >3,5× le taux initial d'ALAT si celui-ci était > LSN) à la semaine 48. Un patient de chaque groupe de traitement a atteint le critère d'évaluation primaire entre le début de l'étude et la semaine 48 (à la semaine 8 dans le groupe placebo et à la semaine 36 dans le groupe maraviroc).

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption du maraviroc est variable avec des pics multiples. La concentration plasmatique maximale médiane de maraviroc est atteinte 2 heures (intervalle 0,5 à 4 heures) après des doses orales uniques de comprimés usuels à 300 mg administrées chez des volontaires sains. La pharmacocinétique du maraviroc oral n'est pas proportionnelle à la dose administrée dans cet intervalle de dose. La biodisponibilité absolue d'une dose de 100 mg est de 23% et elle est estimée à 33% à la dose de 300 mg. Le maraviroc est un substrat de la pompe d'efflux P-glycoprotéine.
L'administration d'un comprimé de 300 mg avec un petit-déjeuner riche en graisses a réduit la Cmax et l'ASC du maraviroc de 33% chez des volontaires sains. Les études ayant démontré l'efficacité et la sécurité d'emploi du maraviroc n'ont comporté aucune restriction alimentaire (voir «Propriétés/Effets»). Par conséquent, Celsentri peut être pris pendant ou en dehors des repas aux doses recommandées (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
Le maraviroc est lié approximativement à 76% aux protéines plasmatiques humaines et possède une affinité modérée pour l'albumine et l'alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution du maraviroc est d'environ 194 l.
Métabolisme
Des études chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et les enzymes exprimées ont démontré que le maraviroc est principalement métabolisé par le système cytochrome P450 en métabolites essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro indiquent que l'iso-enzyme CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme du maraviroc. Les études in vitro indiquent également que les enzymes polymorphes CYP2C9, CYP2D6 et CYP2C19 ne contribuent pas de manière significative au métabolisme du maraviroc.
Le maraviroc inchangé est le principal composant circulant (environ 42% de la radioactivité) après administration d'une dose orale unique de 300 mg. Le métabolite circulant le plus significatif chez l'homme est une amine secondaire (approximativement 22% de la radioactivité) formée par N-désalkylation. Ce métabolite polaire ne possède pas d'activité pharmacologique significative. Les autres métabolites sont les produits de la mono-oxydation et ne représentent que des composants mineurs de la radioactivité plasmatique.
Élimination
Une étude de bilan de masse/élimination a été effectuée après une dose unique de 300 mg de maraviroc marqué au 14C. Environ 20% de la substance radioactive a été retrouvée dans les urines et 76% dans les selles après 168 heures. Le maraviroc a été le principal composant retrouvé dans les urines et dans les selles avec respectivement 8% et 25% de la dose administrée. Le reste a été excrété sous forme de métabolites. Après administration intraveineuse (30 mg), la demi-vie du maraviroc était de 13,2 h, 22% de la dose était éliminée de façon inchangée dans les urines et les valeurs de la clairance totale et de la clairance rénale étaient respectivement de 44,0 l/h et de 10,17 l/h.
Pharmacocinétique pour certains groupes de patients
Enfants
La pharmacocinétique du maraviroc chez l'enfant de moins de 18 ans n'a pas été étudiée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés
L'analyse de la population (allant de 16 à 65 ans) incluse dans les essais de phase 1/2a et de phase 3 n'a pas montré d'effets liés à l'âge (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La pharmacocinétique du maraviroc n'a pas été étudiée chez les patients de plus de 65 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients atteints d'une insuffisance rénale
Dans une étude, la pharmacocinétique après une prise unique de 300 mg de Celsentri en l'absence d'administration additionnelle d'inhibiteurs du CYP3A4, mesurée chez des personnes atteintes d'insuffisance rénale sévère (Clairance de la créatinine <30 ml/min, n= 6) et chez des personnes en insuffisance rénale terminale, a été comparée à celle mesurée chez des volontaires en bonne santé (n= 6). La moyenne géométrique de l'ASCinf (CV %) de Celsentri s'est élevée à 1348,4 ng × h/ml (61%) chez les volontaires en bonne santé (fonction rénale normale), à 4367,7 ng × h/ml (52%) chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale sévère, à 2677,4 ng × h/ml (40%) chez les personnes en insuffisance rénale terminale lors d'administration après la dialyse et à 2805,5 ng × h/ml (45%) chez les personnes en insuffisance rénale terminale lors d'administration avant la dialyse. La Cmax (CV %) s'est élevée à 335,6 ng/ml (87%) chez les volontaires en bonne santé (fonction rénale normale), à 801,2 ng/ml (56%) chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale sévère, à 576,7 ng/ml (51%) chez les personnes en insuffisance rénale terminale lors d'administration après la dialyse et à 478,5 ng/ml (38%) chez les personnes en insuffisance rénale terminale lors d'administration avant la dialyse. Chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale terminale, la dialyse n'a eu qu'un effet minime sur l'exposition.
En outre, cette étude a également comparé la pharmacocinétique d'une administration répétée de Celsentri en association avec 1000/100 mg de saquinavir/ritonavir (inhibiteurs puissants du CYP3A4), deux fois par jour pendant 7 jours, à des personnes atteintes d'insuffisance rénale légère (Clairance de la créatinine >50 et ≤80 ml/min, n= 6) et modérée (Clairance de la créatinine ≥30 et ≤50 ml/min, n= 6), avec la pharmacocinétique observée chez des volontaires en bonne santé (n= 6). Les participants ont reçu 150 mg de Celsentri à des intervalles divers (volontaires en bonne santé: toutes les 12 heures; insuffisance rénale légère: toutes les 24 heures; insuffisance rénale modérée: toutes les 48 heures).
Par rapport aux personnes dont la fonction rénale était normale (qui ont reçu le maraviroc toutes les 12 h), la moyenne géométrique de l'ASCtau, de la Cmax et de la Cmin était respectivement augmentée de 52%, augmentée de 21% et diminuée de 43% chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale légère (qui ont reçu le maraviroc toutes les 24 heures), et respectivement augmentée de 16%, diminuée de 29% et diminuée de 86% chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale modérée (qui ont reçu le maraviroc toutes les 48 heures).
Par conséquent, chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale modérée (et, par extrapolation, chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale sévère), des intervalles de dose de plus de 24 heures peut entraîner des concentrations insuffisantes en l'espace de 24 à 48 heures.
Ainsi, chez les patients atteints d'insuffisance rénale et traités par Celsentri en association avec un puissant inhibiteur du CYP3A4, une dose de 150 mg toutes les 24 heures est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Patients atteints d'une insuffisance hépatique
Le maraviroc est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Un essai a comparé la pharmacocinétique d'une dose unique de 300 mg de Celsentri chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A; n= 8) à modérée (score de Child-Pugh B; n= 8) à celle chez des patients sains (n= 8). La moyenne géométrique des ratios pour la Cmax et l'ASC étaient respectivement plus élevées de 11% et 25% pour les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et de 32% et 46% pour les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée en comparaison aux sujets avec une fonction hépatique normale. Les effets d'une insuffisance hépatique modérée peuvent être sous-estimés à cause des données limitées chez les patients présentant une capacité métabolique diminuée et à cause d'une augmentation de la clairance rénale chez ces patients. Les résultats doivent donc être interprétés avec prudence. La pharmacocinétique du maraviroc n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Origine ethnique
Il n'a pas été observé de différence significative entre les sujets caucasiens et asiatiques. Une étude de phase 1 menée chez des sujets sains a montré que l'exposition au maraviroc est plus élevée (17%) chez les sujets noirs que chez les sujets caucasiens du même génotype CYP3A5 (aucun allèle du CYP3A5*1). La pharmacocinétique n'a pas été évaluée pour les autres origines ethniques.
Sexe
Il n'a pas été observé de différence significative de pharmacocinétique.
Pharmacogénomique
Dans une étude de phase 1 menée chez des sujets sains qui recevaient 300 mg de maraviroc deux fois par jour, les sujets noirs possédant un génotype CYP3A5 associé à un métabolisme rapide du maraviroc (2 allèles du CYP3A5*1; n = 12) avaient une ASC respectivement de 37% et 26% plus faibles par rapport aux sujets noirs (n = 11) et caucasiens (n = 12) avec un génotype CYP3A5 associé à un métabolisme lent du maraviroc (pas d'allèle du CYP3A5*1). Les sujets noirs dont le génotype CYP3A5 est associé à un métabolisme rapide (n = 12) ou lent (n = 11) du maraviroc présentaient une ASC du maraviroc de 17% plus faible au cours d'un traitement par 150 mg de maraviroc une fois par jour en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A (darunavir/cobicistat).

Données précliniques

L'activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était présente chez le singe (100% d'occupation des récepteurs) et limitée chez la souris, le rat, le lapin et le chien.
Basées sur les études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité lors d'administration répétée, de toxicité de reproduction, de génotoxicité et de potentiel carcinogène, les données précliniques n'ont pas mis en évidence de risques particuliers pour l'homme.
Le maraviroc ne s'est pas révélé mutagène ou génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo incluant le test de mutation bactérienne inverse, le test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains et sur micronucleus de la moelle osseuse de souris.
Le potentiel carcinogène du maraviroc a été évalué dans une étude de 6 mois sur des souris transgéniques et dans une étude de 24 mois chez le rat. Chez la souris, aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence de tumeurs n'a été rapportée à des niveaux d'exposition systémique compris entre 7 et 39 fois l'exposition chez l'homme (basée sur la mesure de l'ASC0-24 h libre) à la dose maximale recommandée de 300 mg deux fois par jour. Chez le rat, l'administration de maraviroc à une exposition systémique 21 fois supérieure à celle de la dose humaine de 300 mg deux fois par jour, a généré des adénomes thyroïdiens, associés à des modifications hépatiques d'adaptation. Il n'y a pas eu d'indices en faveur d'un potentiel carcinogène chez l'homme.
Le maraviroc n'a pas eu d'effet sur l'accouplement ou la fertilité des rats mâles ou femelles, et n'a pas altéré le sperme des rats mâles traités jusqu'à 100 mg/kg. L'exposition à ce niveau de dose correspond à 39 fois l'ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour.
Des études sur le développement embryofœtal ont été menées chez le rat et le lapin à des doses atteignant 39 et 34 fois l'ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour. Chez le lapin, 7 fœtus ont présenté des anomalies externes à des doses maternelles toxiques et 1 fœtus à la dose moyenne de 75 mg/kg.
Des études sur le développement prénatal et postnatal ont été réalisées chez le rat à des doses atteignant 27 fois l'ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour. Le seul effet rapporté chez la progéniture a été une légère augmentation de l'activité motrice chez les rats mâles ayant reçu des doses élevées, survenue aussi bien lors du sevrage que chez les animaux adultes, alors qu'aucun effet n'a été observé chez les femelles. Les autres paramètres de développement de cette progéniture, notamment les performances en termes de fertilité et de reproduction, n'ont pas été modifiés par l'administration de maraviroc chez la mère.

Remarques particulières

Stabilité
Celsentri ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-30°C). Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

58197 (Swissmedic).

Présentation

Celsentri 150 mg: 60 comprimés pelliculés. [A]
Celsentri 300 mg: 60 comprimés pelliculés. [A]

Titulaire de l’autorisation

ViiV Healthcare GmbH, Münchenbuchsee.

Mise à jour de l’information

Juillet 2023.