Propriétés/Effets

Code ATC
J05AX09
Mécanisme d'action
Le maraviroc appartient à la classe thérapeutique des antagonistes du récepteur CCR5. Le maraviroc est un antagoniste «small molecule», sélectif et lentement réversible de l'interaction entre le CCR5 humaine et la gp120 du VIH-1 ce qui empêche le VIH-1 à tropisme CCR5 de pénétrer dans les cellules.
Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro
Le maraviroc ne possède pas d'activité antivirale in vitro contre les virus qui peuvent utiliser le CXCR4 comme co-récepteur (virus à tropisme double ou à tropisme CXCR4, regroupés ci-dessous sous le nom de virus «utilisant le récepteur CXCR4»). La valeur sérique ajustée de la CE90 dans 43 isolats cliniques primaires du VIH-1 était de 0,57 (0,06-10,7) ng/ml sans différence significative entre les divers sous-types testés. L'activité antivirale du maraviroc contre le VIH-2 n'a pas été évaluée.
Lors de l'utilisation avec d'autres médicaments antirétroviraux en culture cellulaire, l'association du maraviroc avec différents inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, inhibiteurs de la protéase ou l'inhibiteur de fusion du VIH, l'enfuvirtide, n'a pas montré d'antagonisme.
Modes d'échappement viral
L'échappement viral au maraviroc peut se produire par 2 modes: l'émergence de virus préexistants qui utilisent le CXCR4 comme co-récepteur (virus utilisant le récepteur CXCR4) ou la sélection de virus résistants qui continuent d'utiliser exclusivement le CCR5 lié au principe actif (virus à tropisme CCR5).
In vitro:
Des variantes VIH-1 avec une sensibilité réduite au maraviroc ont été sélectionnés, par passage successif de deux souches virales à tropisme CCR5 (aucune souche de laboratoire, 2 isolats cliniques). Les virus résistants au maraviroc ont conservé un tropisme CCR5 et aucune conversion d'un virus à tropisme CCR5 vers un virus utilisant le récepteur CXCR4 n'a été observée.
Résistance phénotypique: les courbes concentration-réponse pour les virus résistants au maraviroc ont été caractérisées phénotypiquement par des courbes n'atteignant pas 100% d'inhibition (<100% du pourcentage d'inhibition maximale (MPI, maximal percentage inhibition)) au cours de tests utilisant des dilutions successives de maraviroc. Le changement dans la valeur du ratio IC50/IC90, classiquement utilisé, n'était pas un paramètre utile pour mesurer la résistance phénotypique, car ces valeurs étaient parfois inchangées malgré une diminution significative de la sensibilité.
Résistance génotypique: des mutations s'accumulant dans la glycoprotéine gp120 de l'enveloppe du virus (la protéine virale qui se lie au co-récepteur CCR5) ont été trouvées. La position de ces mutations n'était pas constante entre les différents isolats. De ce fait, la conséquence de ces mutations pour la sensibilité au maraviroc des autres virus n'est pas connue.
Résistance croisée in vitro:
Les isolats cliniques du VIH-1 résistants aux INTI, INNTI, IP et à l'enfuvirtide étaient tous sensibles au maraviroc en culture cellulaire. Les virus résistants au maraviroc ayant émergé in vitro sont restés sensibles à l'inhibiteur de fusion enfuvirtide et à l'inhibiteur de la protéase saquinavir.
In vivo:
Patients prétraités: Au cours des études pivots (MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2), 7,6% des patients ont eu un changement de tropisme d'un tropisme CCR5 vers un tropisme CXCR4 ou vers un tropisme double/mixte des populations de virus entre le screening et l'inclusion (période de 4-6 semaines).
Echec thérapeutique en présence d'un virus utilisant le co-récepteur CXCR4
Un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l'échec thérapeutique chez 60% des sujets n'ayant pas répondu au traitement par Celsentri, et chez 6% des sujets en échec au traitement dans le bras TFO seul. Afin de rechercher l'origine probable des virus utilisant le CXCR4 émergeant en cours de traitement, une analyse clonale détaillée a été conduite à partir des virus de 20 sujets représentatifs (16 sujets du bras Celsentri et 4 sujets du bras TFO seul) chez lesquels un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l'échec thérapeutique. Cette analyse indiquait que les virus utilisant le CXCR4 émergeaient d'un virus préexistant CXCR4 non détecté à l'inclusion, plutôt que d'une mutation d'un virus à tropisme CCR5 présent à l'inclusion. Une analyse du tropisme à la suite d'un échec du traitement par Celsentri avec des virus utilisant le CXCR4 a démontré que la population virale revenait à un tropisme CCR5 chez la majorité des patients au cours de la période de suivi après arrêt du Celsentri.
Sur 44 patients étudiés, la population virale est revenue à un tropisme exclusivement CCR5 chez 30 patients au cours d'une période de suivi d'une durée médiane de 203 jours; 14 patients avaient toujours un virus utilisant le CXCR4 détectable. Cependant, la période de suivi chez ces derniers était plus courte (médiane de 16 jours).
Au moment de l'échec thérapeutique avec un virus utilisant le CXCR4, les profils de résistance aux autres antirétroviraux apparaissent similaires à ceux de la population à tropisme CCR5 au début du traitement, sur la base des données disponibles. De ce fait, au moment du choix d'un traitement, il doit être supposé que les virus appartenant à la population utilisant le CXCR4 précédemment non détectée présentent les mêmes profils de résistance que la population à tropisme CCR5.
Echec thérapeutique en présence d'un virus à tropisme CCR5
Résistance phénotypique: chez les patients avec un virus à tropisme CCR5 au moment de l'échec au traitement par Celsentri, 15 des 36 patients avaient un virus à sensibilité réduite au maraviroc. Chez les 21 patients restants, il n'y a pas eu de preuve de présence de virus à sensibilité réduite tel qu'identifié par analyses virologiques exploratoires sur un groupe représentatif. Aucune valeur seuil cliniquement validée correspondant à une réponse virologique réduite n'a encore été établie. Par conséquent, la poursuite du traitement par maraviroc après échec thérapeutique ne peut pas être recommandée de façon générale, indépendamment du tropisme viral observé.
Résistance génotypique: 38 des 118 sujets ayant reçu le maraviroc 2 fois par jour au cours des études MOTIVATE 1 et 2 menées chez des patients prétraités (et chez lesquels le virus à tropisme CCR5 avait été détecté à l'inclusion en utilisant le test Trofile plus sensible) présentaient un virus à tropisme CCR5 au moment de l'échec. Douze de ces patients ont présenté un échec en raison d'une résistance phénotypique au maraviroc (c.-à-d. la capacité à utiliser le CCR5 lié au principe actif avec une MPI <95%). Ces 12 patients avaient tous reçu le maraviroc en absence d'un nouveau schéma antirétroviral de fond pleinement actif. Dans l'étude MERIT menée chez les patients naïfs de traitement, 7 des 30 patients avec un virus à tropisme CCR5 avaient un virus avec une MPI <95% au moment de l'échec (un virus à tropisme CCR5 ayant été détecté à l'inclusion à l'aide du test Trofile plus sensible). Aucune mutation caractéristique n'a encore été identifiée à ce jour. Les substitutions d'acides aminés mises en évidence à ce jour sur la gp120 dépendent du contexte et ne permettent pas en principe de prédire la sensibilité au maraviroc.
Efficacité clinique
Résultats cliniques
Etudes chez des patients prétraités présentant un virus à tropisme CCR5:
L'efficacité clinique de Celsentri (en association avec d'autres antirétroviraux) sur la charge virale (ARN VIH) plasmatique et sur le nombre de cellules CD4+ a été étudiée dans deux essais pivots en cours, randomisés, en double aveugle, multicentriques (MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2) chez des patients infectés par des virus à tropisme CCR5 tel que déterminé par le test Trofile de Monogram. Les patients inclus dans ces essais avaient précédemment été traités par au moins 3 classes de médicaments antirétroviraux (≥1 inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse, ≥1 inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, ≥2 inhibiteurs de la protéase et/ou de l'enfuvirtide) ou avaient une résistance documentée à au moins un médicament de chaque classe. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2:2:1 pour recevoir Celsentri 300 mg (dose équivalente) une fois par jour, deux fois par jour ou un placebo, en combinaison avec un traitement de fond optimisé (TFO) constitué de trois à six médicaments antirétroviraux (à l'exception du ritonavir à faible dose). Le TFO était choisi sur la base des précédents traitements reçus et des mesures de la résistance virale génotypique et phénotypique au début de l'étude.
Tableau 6: Données démographiques des patients et valeurs à l'inclusion dans les études MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2 (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

Test de résistance GeneSeq
Un nombre limité de patients d'origine ethnique autre que caucasienne a été inclus dans les essais cliniques pivots, par conséquent les données disponibles sont limitées chez ces populations de patients.
L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ par rapport à l'inclusion chez les patients en échec avec une modification du tropisme vers un tropisme double/mixte ou CXCR4, était plus importante dans le groupe Celsentri 300 mg deux fois par jour + TFO (+57,2 cellules/mm3) que celle observée chez les patients en échec thérapeutique sous TFO seul (+24,5 cellules/mm3) indépendamment du tropisme.
Tableau 7: Résultats d'efficacité à la semaine 48 (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

1 Différence entre les traitements et intervalle de confiance à 97,5% ajustés pour les strates de randomisation
2 Différence entre les traitements et intervalle de confiance à 95% ajustés pour les strates de randomisation
Celsentri 300 mg deux fois par jour + TFO était supérieur au TFO seul dans tous les sous-groupes de patients analysés (voir tableau 8). Les patients avec un taux de CD4 très bas à l'inclusion (p.ex. <50 cellules/μl) avaient un succès thérapeutique moins favorable. Ce sous-groupe avait un haut degré de marqueurs de mauvais pronostic, c'est-à-dire une résistance importante et une forte charge virale au début du traitement. Cependant, un bénéfice significatif du traitement par Celsentri en comparaison au TFO seul a encore été démontré (voir tableau 8).
Tableau 8: Analyses des sous-groupes de patients atteignant un ARN VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (études combinées MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2, ITT)

1 Sur la base du score génotypique de sensibilité (score GSS)
Le dépistage du tropisme lors de l'inclusion de patients aux études MOTIVATE a été fait à l'aide d'un test phénotypique de tropisme (Trofile). Un test phénotypique plus sensible pour la détection du tropisme (Trofile-ES) a remplacé le test Trofile; dans les cas où des virus R5 tropiques ont été détectés à l'aide de ce test plus sensible, les données d'efficacité des patients en question ont été soumises à une réanalyse rétrospective. Les résultats de l'analyse rétrospective sont présentés dans le tableau 9.
Tableau 9: Analyse rétrospective à 48 semaines avec le test du tropisme Trofile-ES

1 Différence entre les traitements et intervalle de confiance à 97,5% ajustés pour les strates de randomisation
2 Différence entre les traitements et intervalle de confiance à 95% ajustés pour les strates de randomisation
Etudes chez des patients prétraités présentant un virus à tropisme non-CCR5
L'étude A4001029 était un essai exploratoire, avec une conception similaire à celle des essais MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2, chez des patients infectés par un VIH-1 à tropisme double/mixte ou CXCR4. Au cours de cet essai, la supériorité ou la non-infériorité sur le TFO seul n'ont pas été démontrées et il n'y a pas eu de résultat défavorable sur la charge virale ou sur le taux de CD4+.
Etude chez des patients naïfs de traitement
L'étude (MERIT), randomisée, en double aveugle, a évalué maraviroc versus éfavirenz, chacun en association avec zidovudine/lamivudine (n= 721, 1:1). Après 48 semaines de traitement, le maraviroc n'a pas atteint la non-infériorité par rapport à l'éfavirenz concernant le critère d'ARN HIV-1<50 copies/ml (65,3 vs 69,3% respectivement, borne inférieure de l'intervalle de confiance -11,9%). Un plus grand nombre de patients traités par maraviroc ont arrêté leur traitement en raison d'un manque d'efficacité (43 vs 15) et parmi les patients présentant un manque d'efficacité, la proportion acquérant une résistance à un INTI (principalement lamivudine) était plus importante dans le bras maraviroc. Un nombre plus faible de patients ont arrêté le maraviroc en raison d'évènements indésirables (15 vs 49).
Un test de détermination du tropisme du VIH avec une sensibilité accrue (ESTA), disponible après l'analyse à la semaine 48, a montré qu'environ 15% des patients chez lesquels le test de tropisme original CCR5-trope avait mis en évidence des virus étaient porteurs de virus à tropisme double/mixte ou utilisant le co-récepteur CXCR4.
Études chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C
La sécurité hépatique du maraviroc en association avec d'autres substances antirétrovirales chez des patients infectés par le VIH, avec un ARN VIH <50 copies/ml, et co-infectés par le virus de l'hépatite C et/ou B a été évaluée dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. 70 patients (Child-Pugh A, n=64; Child-Pugh B, n=6) ont été randomisés pour recevoir du maraviroc et 67 patients (Child-Pugh A, n=59; Child-Pugh B, n=8) pour recevoir le placebo.
L'objectif primaire était d'étudier l'incidence des taux d'ALAT anormaux de degré 3 et 4 (>5× LSN si le taux initial d'ALAT était ≤ LSN, ou >3,5× le taux initial d'ALAT si celui-ci était > LSN) à la semaine 48. Un patient de chaque groupe de traitement a atteint le critère d'évaluation primaire entre le début de l'étude et la semaine 48 (à la semaine 8 dans le groupe placebo et à la semaine 36 dans le groupe maraviroc).