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Information professionnelle sur Celsentri®:

ViiV Healthcare GmbH

Interactions

Le maraviroc est métabolisé par les cytochromes P450 CYP3A4 et CYP3A5. Par ailleurs, in vitro, le maraviroc est un substrat de la glycoprotéine P, de l'OATP1B1 et du MRP2. L'administration conjointe de Celsentri avec des médicaments inducteurs de ces enzymes et transporteurs peut diminuer les concentrations de maraviroc et réduire ainsi ses effets thérapeutiques. L'administration conjointe de Celsentri avec des médicaments inhibiteurs de ces enzymes et transporteurs peut augmenter les concentrations plasmatiques du maraviroc. Un ajustement de la dose de Celsentri est recommandé lorsque Celsentri est administré conjointement avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs du CYP3A4. Des informations complémentaires sur les médicaments administrés de façon concomitante sont détaillées ci-dessous (voir tableau 2).
Des études in vitro ont montré que le maraviroc n'inhibait ni l'OATP1B1, ni le MRP2, ni aucune des principales enzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) à des concentrations cliniquement pertinentes. Le maraviroc n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du midazolam, des contraceptifs oraux éthinylestradiol et lévonorgestrel ou sur le ratio urinaire 6β-hydroxycortisol/cortisol, ce qui suggère l'absence d'inhibition ou d'induction du CYP3A4 in vivo. A des expositions plus élevées au maraviroc, une inhibition potentielle du CYP2D6 ne peut pas être exclue. D'après les données in vitro et cliniques, le risque pour que le maraviroc modifie la pharmacocinétique des médicaments administrés de façon concomitante est faible.
La clairance rénale représente approximativement 23% de la clairance totale du maraviroc quand le maraviroc est administré sans inhibiteurs du CYP3A4. Dans la mesure où des processus passifs et actifs sont impliqués, il existe un risque de compétition avec d'autres substances actives éliminées par voie rénale. Toutefois, des études in vitro ont montré que le maraviroc n'est pas un substrat des transporteurs rénaux d'influx et n'est pas non plus un inhibiteur de ceux-ci aux concentrations cliniquement pertinentes (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 et OCTN2).
En outre, l'administration conjointe de Celsentri avec du ténofovir (substrat pour l'élimination rénale) et du cotrimoxazole (contient du triméthoprime, un inhibiteur du système de transport cationique rénal) n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du maraviroc. De plus, une administration conjointe de Celsentri avec l'association lamivudine/zidovudine n'a montré aucun effet du maraviroc sur la pharmacocinétique de la lamivudine (principalement éliminée par voie rénale) ou de la zidovudine (métabolisme indépendant du cytochrome P450 et clairance rénale).
Le maraviroc inhibe la glycoprotéine P in vitro (CI50 de 183 µM). Le maraviroc n'a cependant pas d'influence significative sur la pharmacocinétique de la digoxine (substrat de la P-gp) in vivo (voir tableau 2).
Tableau 2: Interactions et recommandations posologiques avec d'autres médicaments

Médicaments par classe thérapeutique (dose de Celsentri utilisée dans les études)	Effets sur le taux plasmatique Moyenne géométrique du ratio (intervalle de confiance) sauf si mentionné autrement	Recommandations pour l'administration conjointe
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
INTI
Lamivudine 150 mg 2 fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour)	Lamivudine ASC12: ↔ 1,13 (0,98, 1,32) Lamivudine Cmax: ↔ 1,16 (0,88, 1,54) Concentrations de maraviroc non mesurées, aucun effet n'est attendu.	Aucune interaction significative observée/attendue. Celsentri 300 mg 2 fois par jour peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
Ténofovir 300 mg une fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour)	Maraviroc ASC12: ↔ 1,03 (0,98, 1,09) Maraviroc Cmax: ↔ 1,03 (0,90, 1,19) Concentrations de ténofovir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
Zidovudine 300 mg 2 fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour)	Zidovudine ASC12: ↔ 0,98 (0,79, 1,22) Zidovudine Cmax: ↔ 0,92 (0,68, 1,24) Concentrations de maraviroc non mesurées, aucun effet n'est attendu.
Inhibiteurs de l'intégrase
Elvitégravir/ritonavir 150 mg/100 mg une fois par jour (maraviroc 150 mg 2 fois par jour)	Maraviroc ASC12: ↑ 2.86 (2.33-3.51) Maraviroc Cmax: ↑ 2.15 (1.71-2.69) Maraviroc C12: ↑ 4.23 (3.47-5.16) Elvitégravir ASC24: ↔ 1.07 (0.96-1.18) Elvitégravir Cmax: ↔ 1.01 (0.89-1.15) Elvitégravir C24: ↔ 1.09 (0.95-1.26)	La dose recommandée de maraviroc est de 150 mg 2 fois par jour en association avec l'elvitégravir boosté.
Raltégravir 400 mg 2 fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour.)	Maraviroc ASC12: ↓ 0.86 (0.80, 0.92) Maraviroc Cmax: ↓ 0.79 (0.67, 0.94) Raltégravir ASC12: ↓ 0.63 (0.44, 0.90) Raltégravir Cmax: ↔ 0.67 (0.41, 1.08) Raltégravir C12: ↓ 0.72 (0.58, 0.90)	Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée. Celsentri 300 mg 2 fois par jour et raltégravir peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
INNTI
Éfavirenz 600 mg une fois par jour (maraviroc 100 mg 2 fois par jour)	Maraviroc ASC12: ↓ 0,55 (0,49, 0,62) Maraviroc Cmax: ↓ 0,49 (0,38, 0,63) Concentrations d'éfavirenz non mesurées, aucun effet n'est attendu.	La dose de Celsentri doit être augmentée à 600 mg 2 fois par jour en cas de co-administration avec l'éfavirenz ou l'étravirine en l'absence d'un inhibiteur puissant du CYP3A4. Pour l'administration avec l'éfavirenz ou l'étravirine + IP, voir les recommandations particulières ci-dessous.
Etravirine 200 mg 2 fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour.)	Maraviroc ASC12: ↓ 0.47 (0.38, 0.58) Maraviroc Cmax: ↓ 0.40 (0.28, 0.57) Etravirine ASC12: ↔ 1.06 (0.99, 1.14) Etravirine Cmax: ↔ 1.05 (0.95, 1.17) Etravirine C12: ↔ 1.08 (0.98, 1.19)
Névirapine 200 mg 2 fois par jour (maraviroc 300 mg dose unique)	Maraviroc ASC12: ↔ comparée aux données bibliographiques Maraviroc Cmax: ↑ comparée aux valeurs de contrôle historiques Concentrations de névirapine non mesurées, aucun effet n'est attendu.	La comparaison avec les valeurs de contrôle historiques suggère que Celsentri 300 mg 2 fois par jour et névirapine peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
Inhibiteurs de la protéase
Atazanavir 400 mg une fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour)	Maraviroc ASC12: ↑ 3,57 (3,30, 3,87) Maraviroc Cmax: ↑ 2,09 (1,31, 4,19) Concentrations d'atazanavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.	La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg 2 fois par jour en cas d'administration conjointe avec un IP (à l'exception de l'association avec tipranavir/ritonavir où la dose de maraviroc doit être de 300 mg 2 fois par jour). Le maraviroc ne modifie pas de façon significative les taux d'IP.
Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg une fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour)	Maraviroc ASC12: ↑ 4,88 (3,28, 6,49) Maraviroc Cmax: ↑ 2,67 (1,72, 2,55) Concentrations d'atazanavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg 2 fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour)	Maraviroc ASC12: ↑ 3,95 (3,43, 4,56) Maraviroc Cmax: ↑ 1,97 (1,66, 2,34) Concentrations de lopinavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg 2 fois par jour (maraviroc 150 mg 2 fois par jour)	Maraviroc ASC12: ↑ 4,05 (2,94, 5,59) Maraviroc Cmax: ↑ 2,29 (1.46, 3,59) Les concentrations de darunavir et ritonavir étaient cohérentes avec les valeurs historiques.
Nelfinavir	Les données concernant l'administration conjointe avec le nelfinavir sont limitées. Le nelfinavir est un inhibiteur puissant du CYP3A4 et pourrait augmenter les concentrations de maraviroc.
Indinavir	Les données concernant l'administration conjointe à l'indinavir sont limitées. L'indinavir est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L'analyse pharmacocinétique de population au cours des études de phase 3 suggère qu'une diminution de la dose de maraviroc est nécessaire en cas d'administration conjointe à l'indinavir pour maintenir la concentration de maraviroc.
Saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg 2 fois par jour (maraviroc 100 mg 2 fois par jour)	Maraviroc ASC12: ↑ 9,77 (7,87, 12,1) Maraviroc Cmax: ↑ 4,78 (3,41, 6,71) Concentrations de saquinavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg 2 fois par jour (maraviroc 150 mg 2 fois par jour)	Maraviroc ASC12: ↔ 1,02 (0,85, 1,23) Maraviroc Cmax: ↔ 0,86 (0,61, 1,21) Les concentrations de tipranavir/ritonavir sont restées inchangées.	Celsentri 300 mg 2 fois par jour et l'association tipranavir/ritonavir peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
Fosamprénavir/ritonavir	En raison d'un manque d'expérience fiable, l'administration concomitante de fosamprénavir/ritonavir et de maraviroc est déconseillée.	L'utilisation concomitante de Celsentri et de fosamprénavir/ritonavir n'est pas recommandée.
INNTI + IP
Éfavirenz 600 mg une fois par jour + lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg 2 fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour)	Maraviroc ASC12: ↑ 2,53 (2,24, 2,87) Maraviroc Cmax: ↑ 1,25 (1,01, 1,55) Concentrations d'éfavirenz et de lopinavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.	La dose doit être diminuée à 150 mg 2 fois par jour en cas d'administration conjointe à l'éfavirenz ou à l'étravirine et en présence d'un IP (excepté pour tipranavir/ritonavir où la dose est de 600 mg 2 fois par jour). L'utilisation concomitante de Celsentri et de fosamprénavir/ritonavir n'est pas recommandée.
Éfavirenz 600 mg une fois par jour + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg 2 fois par jour (maraviroc 100 mg 2 fois par jour)	Maraviroc ASC12: ↑ 5,00 (4,26, 5,87) Maraviroc Cmax: ↑ 2,26 (1,64, 3,11) Concentrations d'éfavirenz et de saquinavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
Éfavirenz + atazanavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir	Non étudié. Au vu de l'importance de l'inhibition entraînée par atazanavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir en absence d'éfavirenz, une augmentation de l'exposition est attendue.
Etravirine + darunavir/ritonavir (maraviroc 150 mg 2 fois par jour)	Maraviroc ASC12: ↑ 3.10 (2.57, 3.74) Maraviroc Cmax: ↑ 1.77 (1.20, 2.60) Etravirine ASC12: ↔ 1,00 (0.86, 1.15) Etravirine Cmax: ↔ 1,08 (0.98, 1.20) Etravirine C12: ↓ 0,81 (0.65, 1.01) Darunavir ASC12: ↓ 0,86 (0.76, 0.96) Darunavir Cmax: ↔ 0,96 (0.84, 1.10) Darunavir C12: ↓ 0,77 (0.69, 0.85) Ritonavir ASC12: ↔ 0,93 (0.75, 1.16) Ritonavir Cmax: ↔ 1,02 (0.80, 1.30) Ritonavir C12: ↓ 0,74 (0.63, 0.86)
Etravirine + lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir	Non étudié. Au vu de l'importance de l'inhibition entraînée par lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir en absence d'étravirine, une augmentation de l'exposition est attendue.
Antibiotiques
Sulfaméthoxazole/triméthoprime 800 mg/160 mg 2 fois par jour (maraviroc 300 mg 2 fois par jour)	Maraviroc ASC12: ↔ 1,11 (1,01, 1,21) Maraviroc Cmax: ↔ 1,19 (1,04, 1,37) Concentrations de sulfaméthoxazole/triméthoprime non mesurées, aucun effet n'est attendu.	Celsentri 300 mg 2 fois par jour et sulfaméthoxazole/triméthoprime peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
Rifampicine 600 mg une fois par jour (maraviroc 100 mg 2 fois par jour)	Maraviroc ASC12: ↓ 0,37 (0,33, 0,41) Maraviroc Cmax: ↓ 0,34 (0,26, 0,43) Concentrations de rifampicine non mesurées, aucun effet n'est attendu.	La dose de Celsentri doit être augmentée à 600 mg 2 fois par jour en cas d'administration conjointe à la rifampicine en l'absence d'inhibiteur du CYP3A4. Cet ajustement de dose n'a pas été étudié chez des patients infectés par le VIH. Voir «Mises en garde et précautions»
Rifampicine + éfavirenz	L'association avec deux inducteurs n'a pas été étudiée. Il pourrait y avoir un risque de concentrations sous-optimales qui conduiraient à une perte de l'action antivirale et au développement d'une résistance.	L'utilisation concomitante de Celsentri et rifampicine + éfavirenz n'est pas recommandée.
Rifabutine + IP	Non étudié. La rifabutine est considérée comme étant un inducteur plus faible que la rifampicine. Un effet inhibiteur net sur le maraviroc est attendu, en cas d'association de la rifabutine avec des IP qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4.	La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg 2 fois par jour en cas d'administration conjointe à la rifabutine et en présence d'un IP (à l'exception de l'association tipranavir/ritonavir où la dose doit être de 300 mg 2 fois par jour). Voir «Mises en garde et précautions» L'utilisation concomitante de Celsentri et de fosamprénavir/ritonavir n'est pas recommandée.
Clarithromycine Télithromycine	Non étudié, mais ce sont deux inhibiteurs puissants du CYP3A4 et une augmentation des concentrations de maraviroc est attendue.	La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg 2 fois par jour en cas d'administration conjointe à la clarithromycine et la télithromycine.
Antifongiques
Kétoconazole 400 mg une fois par jour (maraviroc 100 mg 2 fois par jour)	Maraviroc ASC12: ↑ 5,00 (3,98, 6,29) Maraviroc Cmax: ↑ 3,38 (2,38, 4,78) Concentrations de kétoconazole non mesurées, aucun effet n'est attendu.	La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg 2 fois par jour en cas d'administration conjointe au kétoconazole.
Itraconazole, voriconazole, posaconazole	Non étudié, mais l'itraconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4 et on peut s'attendre à une augmentation de l'exposition au maraviroc.	La dose de Celsentri doit être diminuée à 150 mg 2 fois par jour en cas d'administration conjointe à l'itraconazole.
Fluconazole	Le fluconazole est considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4. Les études de pharmacocinétique de population suggèrent qu'un ajustement des doses de maraviroc n'est pas nécessaire.	Celsentri 300 mg 2 fois par jour doit être administré avec prudence en cas d'administration conjointe au fluconazole.
Antiviraux
Virostatiques anti-VHC
Bocéprévir 800 mg 3 fois par jour (maraviroc 150 mg 2 fois par jour)	Maraviroc ASC12 ↑ 3,02 (2,53, 3,59) Maraviroc Cmax: ↑ 3,33 (2,54, 4,36) Maraviroc C12: ↑ 2,78 (2,40–3,23) Les concentrations de bocéprévir étaient en accord avec les données historiques.	La dose de Celsentri doit être réduite à 150 mg 2 fois par jour en cas d'administration conjointe au bocéprévir.
Interféron pégylé et ribavirine	L'interféron pégylé et la ribavirine n'ont pas été étudiés, aucune interaction n'est attendue.	Celsentri 300 mg 2 fois par jour et l'interféron pégylé ou la ribavirine peuvent être associés sans adaptation posologique.
Télaprévir 750 mg 3 fois par jour (Maraviroc 150 mg 2 fois par jour)	Maraviroc ASC12 ↑ 9,49 (7,94, 11,34) Maraviroc Cmax: ↑ 7,81 (5,92, 10,32) Maraviroc C12: ↑ 10,17 (8,73–11,85) Les concentrations de télaprévir étaient en accord avec les données historiques.	La dose de Celsentri doit être réduite à 150 mg 2 fois par jour en cas d'administration conjointe au télaprévir.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine Phénobarbital Phénytoïne	Non étudiés; il s'agit cependant d'inducteurs puissants du CYP3A, pour lesquels une diminution des concentrations de maraviroc est attendue.	La dose de Celsentri doit être augmentée à 600 mg 2 fois par jour en cas d'administration conjointe à la carbamazépine, au phénobarbital ou à la phénytoïne, en absence d'un inhibiteur puissant du CYP3A4.
ABUS MEDICAMENTEUX
Méthadone	Non étudié, aucune interaction n'est attendue.	Celsentri 300 mg 2 fois par jour et la méthadone peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
Buprénorphine	Non étudié, aucune interaction n'est attendue.	Celsentri 300 mg 2 fois par jour et la buprénorphine peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
AGENTS HYPOLIPEMIANTS
Statines	Non étudié, aucune interaction n'est attendue.	Celsentri 300 mg 2 fois par jour et les statines peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine à la dose unitaire de 0,25 mg (maraviroc 300 mg 2 fois par jour)	Digoxine ASCt: ↔ 1,00 (0,88; 1,14) Digoxine Cmax: ↔ 1,04 (0,84; 1,29) Les concentrations de maraviroc n'ont pas été mesurées, on ne s'attend aucune interaction. La concentration de digoxine doit toutefois être surveillée attentivement au début du traitement. L'influence du maraviroc sur la digoxine lors d'une dose de 600 mg 2 fois par jour n'a pas été étudiée.	Celsentri 300 mg 2 fois par jour et la digoxine peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
CONTRACEPTIFS ORAUX
Ethinylestradiol 30 μg une fois par jour (maraviroc 100 mg 2 fois par jour)	Ethinylestradiol ASC12: ↔ 1,00 (0,95, 1,05) Ethinylestradiol Cmax: ↔ 0,99 (0,91, 1,06) Concentrations de maraviroc non mesurées, aucune interaction n'est attendue.	Celsentri 300 mg 2 fois par jour et l'éthinylestradiol peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
Lévonorgestrel 150 μg une fois par jour (maraviroc 100 mg 2 fois par jour)	Lévonorgestrel ASC12: ↔ 0,98 (0,92, 1,04) Lévonorgestrel Cmax: ↔ 1,01 (0,93, 1,08) Concentrations de maraviroc non mesurées, aucune interaction n'est attendue.	Celsentri 300 mg 2 fois par jour et le lévonorgestrel peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
SEDATIFS
Benzodiazépines
Midazolam 7,5 mg dose unique (maraviroc 300 mg 2 fois par jour)	Midazolam ASC: ↔ 1,18 (1,04, 1,34) Midazolam Cmax: ↔ 1,21 (0,92, 1,60) Concentrations de maraviroc non mesurées, aucune interaction n'est attendue.	Celsentri 300 mg 2 fois par jour et le midazolam peuvent être administrés conjointement sans adaptation posologique.
MEDICAMENTS A BASE DE PLANTES
Millepertuis	Une diminution substantielle des concentrations de maraviroc est attendue en cas d'administration conjointe au millepertuis avec risque de concentrations sous-optimales pouvant conduire à une perte de l'efficacité antivirale et au développement éventuel d'une résistance au maraviroc.	L'utilisation concomitante de maraviroc et de millepertuis (Hypericum perforatum) ou de produits contenant du millepertuis n'est pas recommandée (voir «Contre-indications»).

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