Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption du maraviroc est variable avec des pics multiples. La concentration plasmatique maximale médiane de maraviroc est atteinte 2 heures (intervalle 0,5 à 4 heures) après des doses orales uniques de comprimés usuels à 300 mg administrées chez des volontaires sains. La pharmacocinétique du maraviroc oral n'est pas proportionnelle à la dose administrée dans cet intervalle de dose. La biodisponibilité absolue d'une dose de 100 mg est de 23% et elle est estimée à 33% à la dose de 300 mg. Le maraviroc est un substrat de la pompe d'efflux P-glycoprotéine.
L'administration d'un comprimé de 300 mg avec un petit-déjeuner riche en graisses a réduit la Cmax et l'ASC du maraviroc de 33% chez des volontaires sains. Les études ayant démontré l'efficacité et la sécurité d'emploi du maraviroc n'ont comporté aucune restriction alimentaire (voir «Propriétés/Effets»). Par conséquent, Celsentri peut être pris pendant ou en dehors des repas aux doses recommandées (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
Le maraviroc est lié approximativement à 76% aux protéines plasmatiques humaines et possède une affinité modérée pour l'albumine et l'alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution du maraviroc est d'environ 194 l.
Métabolisme
Des études chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et les enzymes exprimées ont démontré que le maraviroc est principalement métabolisé par le système cytochrome P450 en métabolites essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro indiquent que l'iso-enzyme CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme du maraviroc. Les études in vitro indiquent également que les enzymes polymorphes CYP2C9, CYP2D6 et CYP2C19 ne contribuent pas de manière significative au métabolisme du maraviroc.
Le maraviroc inchangé est le principal composant circulant (environ 42% de la radioactivité) après administration d'une dose orale unique de 300 mg. Le métabolite circulant le plus significatif chez l'homme est une amine secondaire (approximativement 22% de la radioactivité) formée par N-désalkylation. Ce métabolite polaire ne possède pas d'activité pharmacologique significative. Les autres métabolites sont les produits de la mono-oxydation et ne représentent que des composants mineurs de la radioactivité plasmatique.
Élimination
Une étude de bilan de masse/élimination a été effectuée après une dose unique de 300 mg de maraviroc marqué au 14C. Environ 20% de la substance radioactive a été retrouvée dans les urines et 76% dans les selles après 168 heures. Le maraviroc a été le principal composant retrouvé dans les urines et dans les selles avec respectivement 8% et 25% de la dose administrée. Le reste a été excrété sous forme de métabolites. Après administration intraveineuse (30 mg), la demi-vie du maraviroc était de 13,2 h, 22% de la dose était éliminée de façon inchangée dans les urines et les valeurs de la clairance totale et de la clairance rénale étaient respectivement de 44,0 l/h et de 10,17 l/h.
Pharmacocinétique pour certains groupes de patients
Enfants
La pharmacocinétique du maraviroc chez l'enfant de moins de 18 ans n'a pas été étudiée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés
L'analyse de la population (allant de 16 à 65 ans) incluse dans les essais de phase 1/2a et de phase 3 n'a pas montré d'effets liés à l'âge (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La pharmacocinétique du maraviroc n'a pas été étudiée chez les patients de plus de 65 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients atteints d'une insuffisance rénale
Dans une étude, la pharmacocinétique après une prise unique de 300 mg de Celsentri en l'absence d'administration additionnelle d'inhibiteurs du CYP3A4, mesurée chez des personnes atteintes d'insuffisance rénale sévère (Clairance de la créatinine <30 ml/min, n= 6) et chez des personnes en insuffisance rénale terminale, a été comparée à celle mesurée chez des volontaires en bonne santé (n= 6). La moyenne géométrique de l'ASCinf (CV %) de Celsentri s'est élevée à 1348,4 ng × h/ml (61%) chez les volontaires en bonne santé (fonction rénale normale), à 4367,7 ng × h/ml (52%) chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale sévère, à 2677,4 ng × h/ml (40%) chez les personnes en insuffisance rénale terminale lors d'administration après la dialyse et à 2805,5 ng × h/ml (45%) chez les personnes en insuffisance rénale terminale lors d'administration avant la dialyse. La Cmax (CV %) s'est élevée à 335,6 ng/ml (87%) chez les volontaires en bonne santé (fonction rénale normale), à 801,2 ng/ml (56%) chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale sévère, à 576,7 ng/ml (51%) chez les personnes en insuffisance rénale terminale lors d'administration après la dialyse et à 478,5 ng/ml (38%) chez les personnes en insuffisance rénale terminale lors d'administration avant la dialyse. Chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale terminale, la dialyse n'a eu qu'un effet minime sur l'exposition.
En outre, cette étude a également comparé la pharmacocinétique d'une administration répétée de Celsentri en association avec 1000/100 mg de saquinavir/ritonavir (inhibiteurs puissants du CYP3A4), deux fois par jour pendant 7 jours, à des personnes atteintes d'insuffisance rénale légère (Clairance de la créatinine >50 et ≤80 ml/min, n= 6) et modérée (Clairance de la créatinine ≥30 et ≤50 ml/min, n= 6), avec la pharmacocinétique observée chez des volontaires en bonne santé (n= 6). Les participants ont reçu 150 mg de Celsentri à des intervalles divers (volontaires en bonne santé: toutes les 12 heures; insuffisance rénale légère: toutes les 24 heures; insuffisance rénale modérée: toutes les 48 heures).
Par rapport aux personnes dont la fonction rénale était normale (qui ont reçu le maraviroc toutes les 12 h), la moyenne géométrique de l'ASCtau, de la Cmax et de la Cmin était respectivement augmentée de 52%, augmentée de 21% et diminuée de 43% chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale légère (qui ont reçu le maraviroc toutes les 24 heures), et respectivement augmentée de 16%, diminuée de 29% et diminuée de 86% chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale modérée (qui ont reçu le maraviroc toutes les 48 heures).
Par conséquent, chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale modérée (et, par extrapolation, chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale sévère), des intervalles de dose de plus de 24 heures peut entraîner des concentrations insuffisantes en l'espace de 24 à 48 heures.
Ainsi, chez les patients atteints d'insuffisance rénale et traités par Celsentri en association avec un puissant inhibiteur du CYP3A4, une dose de 150 mg toutes les 24 heures est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Patients atteints d'une insuffisance hépatique
Le maraviroc est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Un essai a comparé la pharmacocinétique d'une dose unique de 300 mg de Celsentri chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A; n= 8) à modérée (score de Child-Pugh B; n= 8) à celle chez des patients sains (n= 8). La moyenne géométrique des ratios pour la Cmax et l'ASC étaient respectivement plus élevées de 11% et 25% pour les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et de 32% et 46% pour les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée en comparaison aux sujets avec une fonction hépatique normale. Les effets d'une insuffisance hépatique modérée peuvent être sous-estimés à cause des données limitées chez les patients présentant une capacité métabolique diminuée et à cause d'une augmentation de la clairance rénale chez ces patients. Les résultats doivent donc être interprétés avec prudence. La pharmacocinétique du maraviroc n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Origine ethnique
Il n'a pas été observé de différence significative entre les sujets caucasiens et asiatiques. Une étude de phase 1 menée chez des sujets sains a montré que l'exposition au maraviroc est plus élevée (17%) chez les sujets noirs que chez les sujets caucasiens du même génotype CYP3A5 (aucun allèle du CYP3A5*1). La pharmacocinétique n'a pas été évaluée pour les autres origines ethniques.
Sexe
Il n'a pas été observé de différence significative de pharmacocinétique.
Pharmacogénomique
Dans une étude de phase 1 menée chez des sujets sains qui recevaient 300 mg de maraviroc deux fois par jour, les sujets noirs possédant un génotype CYP3A5 associé à un métabolisme rapide du maraviroc (2 allèles du CYP3A5*1; n = 12) avaient une ASC respectivement de 37% et 26% plus faibles par rapport aux sujets noirs (n = 11) et caucasiens (n = 12) avec un génotype CYP3A5 associé à un métabolisme lent du maraviroc (pas d'allèle du CYP3A5*1). Les sujets noirs dont le génotype CYP3A5 est associé à un métabolisme rapide (n = 12) ou lent (n = 11) du maraviroc présentaient une ASC du maraviroc de 17% plus faible au cours d'un traitement par 150 mg de maraviroc une fois par jour en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A (darunavir/cobicistat).