Mises en garde et précautions

Celsentri doit uniquement être utilisé lorsque seul le virus VIH-1 à tropisme CCR5 est détecté (c'est-à-dire lorsque le virus à tropisme CXCR4 ou le virus à tropisme double/mixte ne sont pas détectés) par une méthode de détection sensible et validée de façon adéquate (voir «Indications/Possibilités d'emploi», «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»). Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais cliniques Celsentri. D'autres tests phénotypiques et génotypiques sont actuellement en cours d'évaluation. Le tropisme viral ne peut pas être prédit sur la base de l'histoire thérapeutique et de l'évaluation d'échantillons plus anciens; seul un échantillon sanguin récent du patient doit être utilisé dans le but de déterminer le tropisme viral.
Des modifications du tropisme viral se produisent au cours du temps chez les patients infectés par le VIH-1. C'est pourquoi il est nécessaire de démarrer le traitement rapidement après le test de tropisme.
Chez les virus à tropisme CXCR4 préexistant en populations minoritaires et non détectables, la résistance à d'autres classes d'antirétroviraux s'est révélée similaire à celle des virus à tropisme CCR5.
Parmi les sujets naïfs de traitement, les patients traités par Celsentri présentaient un taux d'échec thérapeutique plus élevé et étaient plus nombreux à développer une résistance à la lamivudine que ceux traités par éfavirenz (voir «Propriétés/Effets – Résultats cliniques»).
Adaptation posologique
Les médecins traitants devront s'assurer de l'adaptation appropriée de la posologie de Celsentri lorsqu'il est administré de façon concomitante avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs du CYP3A4 dans la mesure où les concentrations du maraviroc et ses effets thérapeutiques peuvent être modifiés (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»). Il est conseillé de se référer également aux informations professionnelles des autres médicaments antirétroviraux associés.
Les résultats des études d'observation ont montré qu'il n'y a pas de risque de transmission sexuelle du VIH, si la suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut pas être exclu si le traitement antirétroviral (TAR) prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n'a pas été atteinte et maintenue.
Hypotension orthostatique
Lorsque Celsentri a été administré dans les études chez des volontaires sains à des doses supérieures aux doses recommandées, des cas d'hypotension orthostatique symptomatique ont été observés à une fréquence supérieure à celle observée sous placebo. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Celsentri chez les patients qui présentent une insuffisance rénale sévère, ont des antécédents de facteurs de risque d'hypotension orthostatique ou utilisent en même temps d'autres médicaments connus pour faire baisser la tension artérielle.
Les patients insuffisants rénaux qui sont traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A ou par des inhibiteurs de protéase boostés ont un risque accru de subir une hypotension orthostatique en raison de concentrations accrues de maraviroc (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
Les patients présentant des comorbidités cardiovasculaires ont un risque accru d'effets indésirables cardiovasculaires déclenchés par l'hypotension orthostatique.
Risque infectieux potentiel
Les antagonistes du CCR5 pourraient potentiellement modifier la réponse immunitaire à certaines infections. Cela doit être pris en considération lors du traitement de certaines infections telles que la tuberculose active ou des infections fongiques invasives. La fréquence globale et la sévérité des infections ainsi que les infections de la catégorie C définissant le SIDA ont été similaires dans les groupes de traitement des études de phase 3. Des taux plus élevés de certaines infections des voies respiratoires supérieures ont été rapportés sous traitement par Celsentri en comparaison au placebo (20% vs 11,5%). Des taux plus faibles de pneumonies ont parallèlement été observés (2,1% vs 4,8%). D'autre part, après adaptation de l'exposition en comparaison au placebo, une augmentation de la fréquence des infections par les virus herpès a été notée sous traitement par Celsentri (11,4 pour 100 années-patients sous Celsentri vs 8,2 pour 100 années-patients sous placebo). Les patients traités par Celsentri doivent être surveillés étroitement en ce qui concerne les signes infectieux.
Réactions cutanées sévères et réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité, y compris des évènements graves et potentiellement mortels, ont été rapportés par les patients ayant suivi un traitement par maraviroc, le plus souvent associé à d'autres médicaments qui pourraient être liés à ce type de réactions.
Ces réactions se caractérisaient par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et parfois des dysfonctionnements d'organes et des insuffisances hépatiques. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et de réactions cutanées médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Par conséquent, l'administration de maraviroc et d'autres médicaments suspectés doit être immédiatement interrompue dès l'apparition de signes ou de symptômes d'une réaction d'hypersensibilité ou cutanée grave. Retarder l'arrêt du maraviroc ou d'un autre médicament suspecté après l'apparition d'une éruption cutanée sévère peut conduire à une réaction potentiellement mortelle. L'état clinique et le taux de transaminases doivent être surveillés et il convient d'instaurer un traitement adapté.
Tolérance cardiovasculaire
Celsentri doit être administré avec prudence aux patients qui ont un risque cardiovasculaire augmenté. Dans les études de phase 3 chez des patients prétraités présentant un virus à tropisme CCR5, des événements cardiovasculaires incluant l'ischémie myocardique et/ou l'infarctus du myocarde sont survenus chez 11 patients (1,3%) sous Celsentri (exposition totale de 609 années-patients) et dans aucun cas sous placebo (exposition totale de 111 années-patients). Ces patients présentaient généralement des maladies cardiaques ou une augmentation des facteurs de risque cardiaque avant l'administration de Celsentri. Son influence sur ces points est inconnue.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles manifestations ont été observées classiquement dans les premières semaines ou les premiers mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Les exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jiroveci (anciennement nommé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être initié si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours (CART). Il faut conseiller aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Influence sur la fonction hépatique
Une augmentation des effets indésirables hépatiques avec Celsentri a été observée au cours des études chez les patients pré-traités infectés par le VIH, mais il n'y a pas eu globalement d'augmentation des anomalies des tests de la fonction hépatique de grade 3-4 (définies selon les critères ACTG) (voir rubrique «Effets indésirables»).
Des cas d'hépatotoxicité et d'insuffisance hépatique avec symptômes d'allergie ont été rapportés en association avec maraviroc.
L'arrêt du traitement par Celsentri devra être envisagé chez tout patient présentant les signes ou symptômes d'une hépatite aiguë, en particulier si une hypersensibilité liée au médicament est suspectée ou en cas d'augmentation des transaminases hépatiques associée à un rash ou à d'autres symptômes systémiques d'une hypersensibilité potentielle (par ex-éruption prurigineuse, éosinophilie ou élévation des IgE).
Les données chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C sont limitées (voir Études cliniques). La prudence est de mise lors du traitement de ces patients. En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B et/ou C, se référer aux informations professionnelles de ces médicaments.
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, incluant une hépatite chronique active, peuvent présenter une fréquence accrue des anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux et devront faire l'objet d'une surveillance appropriée.
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Celsentri n'ont pas été spécifiquement étudiées chez les patients présentant des troubles prononcés de la fonction hépatique.
L'expérience chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique étant limitée, la prudence est de rigueur lors de l'administration de Celsentri à cette population (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale
Dans une étude il a été examiné la pharmacocinétique et la sécurité du maraviroc chez des patients atteints de différents degrés d'insuffisance rénale en comparaison avec des volontaires sains. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée et les sujets sains, une baisse réversible transitoire de la ClCr moyenne a été constatée sous maraviroc à la dose de 150 mg (fréquence de dosage: une fois toutes les 12 h chez les sujets sains; une fois toutes les 24 h lors d'insuffisance rénale légère; une fois toutes les 48 h lors d'insuffisance rénale modérée) en association avec un traitement par le saquinavir/ritonavir 1000/100 mg 2 fois par jour. Aucun rapport n'a pu être constaté entre les réductions de la ClCr et les taux moyens initiaux de créatinine sérique. Le maraviroc a généralement été bien toléré dans cette étude. Les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée qui ont reçu le maraviroc en association avec le saquinavir/ritonavir ont subi plus d'effets indésirables (généralement d'intensité légère) que tous les autres groupes de patients examinés dans cette étude.
En l'absence d'inhibiteurs métaboliques, la clairance rénale représente moins de 25% de la clairance totale du maraviroc et de ce fait aucune modification significative de l'exposition au maraviroc n'est attendue en cas d'insuffisance rénale.
En présence d'inhibiteurs métaboliques, la clairance rénale peut représenter jusqu'à 70% de la clairance totale du maraviroc, de ce fait l'exposition au maraviroc peut être augmentée en cas d'insuffisance rénale. Par conséquent, Celsentri doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale (Clairance de la créatinine <80 ml/min) et recevant également des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Le tableau 1 présente des recommandations pour l'ajustement des intervalles de dose, basées sur des simulations d'insuffisance rénale croissante chez des patients recevant de façon concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4. La sécurité d'emploi et l'efficacité de ces ajustements d'intervalles de dose n'ont pas été cliniquement validées.
Risque potentiel de tumeurs malignes
Bien qu'aucune augmentation du risque de tumeurs malignes n'ait été observée sous traitement par Celsentri, ce médicament pourrait perturber le système immunitaire par son mécanisme d'action et conduire ainsi à une augmentation du risque de tumeurs malignes. Un suivi à long terme est nécessaire pour mieux évaluer ce risque.
Lécithine de soja
Celsentri contient des phospholipides de soja déshuilés. Celsentri ne doit pas être utilisé chez les patients allergiques au soja ou à l'arachide.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».