Effets indésirables

Le profil de sécurité de Celsentri est basé sur le suivi de 1 349 patients infectés par le VIH-1 ayant reçu au moins une dose de Celsentri au cours d'études cliniques. Parmi ces patients, 427 ont reçu la dose recommandée de 300 mg deux fois par jour et 401 autres ont reçu 300 mg une fois par jour pendant au moins 24 semaines. L'évaluation des événements indésirables survenus pendant le traitement est basée sur les données combinées obtenues à la dose recommandée provenant des deux études de phase 3 (MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2) chez des patients infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5.
Indépendamment de leur causalité, les événements indésirables les plus fréquents, apparus plus fréquemment sous Celsentri deux fois par jour que sous placebo, ont été une toux, une fièvre, des infections des voies respiratoires supérieures, une éruption cutanée, des troubles du système musculo-squelettique, des douleurs abdominales et des vertiges. D'autres effets indésirables apparus plus fréquemment sous Celsentri une fois par jour que sous placebo ainsi que sous un dosage biquotidien ont été des diarrhées, des œdèmes, une maladie grippale, une candidose œsophagienne, des troubles du sommeil, une rhinite, des parasomnies et des anomalies des voies urinaires. Le taux d'interruptions de traitements en raison d'effets indésirables a été de 3,8% chez les patients sous traitement par Celsentri deux fois par jour + TFO (traitement de fond optimisé) ainsi que chez les patients sous placebo et TFO. Le degré de sévérité de la plupart des événements indésirables a été jugé léger à moyen. Les données listées plus bas se rapportent à une administration biquotidienne de Celsentri.
Des infections sont survenues au total chez 214 (50,2%) patients sous traitement par Celsentri deux fois par jour et chez 80 (38,3%) patients sous placebo. Si on tient compte de la durée d'exposition plus longue pour Celsentri en comparaison au placebo, la fréquence de ces événements corrigée en fonction de la durée d'exposition (taux pour 100 années-patients) est alors comparable: 126 pour Celsentri et 118 pour le placebo.
Des vertiges ou des vertiges orthostatiques sont survenus chez 8,2% des patients sous Celsentri et chez 7,7% sous placebo. Deux patients (0,5%) sous Celsentri (un en raison d'une syncope, un en raison d'une hypotension orthostatique) et un patient (0,5%) sous placebo (en raison de vertiges) ont interrompu le traitement.
Les événements indésirables survenus en cours de traitement durant les études MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2 sont résumés indépendamment de leur causalité dans le tableau 3. Les événements présentés ont été observés chez 2% au moins des patients et à un taux numériquement plus élevé chez les patients sous Celsentri. Les effets indésirables survenus plus fréquemment sous placebo ne sont pas mentionnés.
Tableau 3: Effets indésirables survenant sous traitement indépendamment de la causalité (>2% sous Celsentri et plus fréquemment que sous placebo). Etudes MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2 (analyse combinée, jusqu'à 48 semaines)

* dose équivalant à 300 mg
** EAP = exposition en années-patients
*** La terminologie «MedDRA High Level» a été utilisée pour tous les effets indésirables afin de synthétiser les termes apparentés, à l'exclusion des infections pour lesquelles la classification selon «MedDRA Preferred Terms» a été appliquée avec les groupes suivants:
·Bronchite: bronchite, bronchite aiguë, bronchite bactérienne
·Infection herpétique: herpès simplex, virus herpès, herpès ophtalmique, proctite à herpès
·Influenza: grippe, maladie grippale
·Pneumonie: pneumonie, pneumonie lobaire, pneumonie bactérienne, bronchopneumonie
·Sinusite: sinusite, sinusite aiguë, sinusite chronique, sinobronchite
·Infection des voies respiratoires supérieures: infection des voies respiratoires supérieures, laryngite, laryngopharyngite, nasopharyngite, pharyngite, infections des voies respiratoires, rhinite, infection virale des voies aériennes.
Les événements indésirables cliniquement significatifs suivants sont survenus dans des études de phase 3 chez <2% des patients traités par Celsentri. Ces événements sont mentionnés en raison de leur gravité et à cause de l'augmentation de leur incidence sous Celsentri ou de leur risque potentiel consécutif au mécanisme d'action.
Tableau 4: Effets indésirables cliniquement significatifs qui sont survenus chez moins de 2% des patients adultes ayant reçu Celsentri dans des études de phase 3

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître (voir «Mises en garde et précautions»).
Anomalies biologiques
Le tableau 5 décrit l'incidence ≥1% des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basée sur la variation maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales.
Tableau 5: Anomalies biologiques de grade 3-4 (critères ACTG) survenues avec une incidence ≥1% basée sur la variation maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales. Etudes MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2 (analyse combinée)

LSN: Limite supérieure de la normale
* Pourcentages basés sur le nombre total de patients évalués pour chaque paramètre biologique
L'aveugle a été levée dans les études MOTIVATE-1 et MOTIVATE- 2 après que le dernier patient inclus ait complété la visite de la semaine 48; les patients appropriés ont alors pu passer à un traitement en ouvert par le maraviroc 2 fois par jour dans le cadre d'une extension jusqu'à la semaine 96. Après cette extension, une phase de suivi jusqu'à 5 ans a permis d'évaluer la sécurité à long terme du maraviroc. Les critères d'intérêt pour la sécurité à long terme (Long Term Safety/Survival Endpoints) ont inclus les décès, les événements classant SIDA, les insuffisances hépatiques aiguës, les infarctus du myocarde/ischémies cardiaques, les affections malignes, les rhabdomyolyses et autres évènements infectieux graves. L'incidence de ces événements chez les sujets traités par maraviroc dans cette phase observationnelle était cohérente avec celle observée lors des précédentes étapes des études.
Patients naïfs de traitement
Après la complétion de la visite de la semaine 96 par le dernier patient, l'aveugle de l'étude a été levée et les patients éligibles pour une poursuite du traitement ont pu passer à la phase d'extension en ouvert de l'étude; ils ont alors continué en ouvert à recevoir la médication à laquelle ils avaient été randomisés initialement pour l'étude. Les données de sécurité à 240 semaines étaient en accord avec celles à 96 semaines.
Autres évènements indésirables cliniquement pertinents survenus chez moins de 1% des patients traités par maraviroc durant les phases 2b/3 de l'étude: le syndrome Stevens-Johnson.
On a rapporté dans le cadre des études cliniques et de la surveillance post-commercialisation de très rares cas de réactions sévères d'hypersensibilité, y compris éruption cutanée de cause médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), hépatotoxicité et insuffisance hépatique aiguë à caractéristiques allergiques.
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours (CART). Leur incidence n'est pas connue (voir «Mises en garde et précautions»).
Données post-marketing
De rares cas d'hypotension orthostatique, pouvant causer des syncopes, ont été rapportés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.