Propriétés/Effets

Code ATC: A16AB08
Mécanisme d’action
Les troubles du stockage des mucopolysaccharides sont dues à un déficit en enzymes lysosomales spécifiques, nécessaires au catabolisme des glycosaminoglycanes (GAG). La MPS VI est une maladie multisystémique avec pathologie hétérogène, se caractérisant par un déficit en N-acétylgalactoasamine 4-sulfatase, une hydrolase lysosomale catalysant l’hydrolyse du radical sulfate du glycosaminoglycane, le dermatane sulfate. La diminution ou l’absence d’activité N-acétyl galactosamine 4-sulfatase se traduit par l’accumulation de dermatane sulfate dans de nombreux types cellulaires et tissus.
Pharmacodynamique
Le traitement enzymatique substitutif est destiné à rétablir un niveau d’activité enzymatique suffisant pour hydrolyser le substrat accumulé et empêcher toute nouvelle accumulation.
La galsulfase purifiée, forme recombinante de N-acétylgalactosamine 4-sulfatase humaine, est une glycoprotéine d’un poids moléculaire d’environ 56 kD. Elle est constituée de 495 acides aminés après hydrolyse de l’extrémité N-terminale. La molécule contient 6 sites de modifications des oligosaccharides N-liés. Après la perfusion intraveineuse, la galsulfase est rapidement éliminée de la circulation et captée dans les cellules par les lysosomes.
Efficacité clinique
Les quatre études cliniques réalisées avec Naglazyme ont porté principalement sur l’évaluation des manifestations systémiques de la MPS VI telles que l’endurance, la mobilité articulaire, les douleurs et raideurs articulaires, l’obstruction des voies aériennes, la dextérité manuelle et l’acuité visuelle.
L’efficacité et la tolérance de Naglazyme ont été évaluées dans une étude de phase 3 randomisée, menée en double insu et contrôlée contre placebo, effectuée chez 39 patients atteints de MPS VI, âgés de 5 à 29 ans. La majorité des patients avait une petite taille, des troubles de l’endurance et des symptômes ostéomusculaires. Le recrutement a été effectué après une épreuve de marche de 12 minutes: les patients qui pouvaient parcourir initialement une distance de 5 mètres (m) mais moins de 250 m en 6 minutes, ou moins de 400 m en 12 minutes, ont été recrutés dans l’étude.
Les patients ont reçu 1 mg/kg de galsulfase ou un placebo toutes les semaines pendant un total de 24 semaines. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le nombre de mètres parcourus en 12 minutes à la semaine 24 comparativement à l’inclusion. Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité ont été le nombre de marches gravies en trois minutes et le taux d’excrétion urinaire de glycosaminoglycanes observé chez les patients ayant reçu le traitement, comparativement au placebo, à la semaine 24. Trente-huit patients ont été ensuite recrutés dans une étude d’extension ouverte, au cours de laquelle 1 mg/kg de galsulfase était administré toutes les semaines.
Après 24 semaines de traitement, les patients sous Naglazyme ont présenté une amélioration de 92 ± 40 m du périmètre de marche en 12 minutes, par rapport aux patients sous placebo (p= 0,025). Dans l’épreuve de montée des marches en 3 minutes, on a observé une amélioration de 5,7 marches par minute chez les patients traités, comparativement aux patients sous placebo. Les patients traités ont également présenté une diminution moyenne du taux d’excrétion urinaire des glycosaminoglycanes de 238 ± 17,8 µg/mg de créatinine (± ET) après 24 semaines de traitement comparativement aux patients sous placebo. Les résultats relatifs aux GAG étaient voisins de la plage normale pour l’âge dans le groupe sous Naglazyme.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Dans une étude clinique, ouverte, randomisée, des enfants de <1 an (n= 4) ont était traités soit par 1 mg/kg ou par 2 mg/kg Naglazyme pendant 52 semaines.
Il a été montré une amélioration ou une absence d’aggravation de la dysmorphie faciale.
L’évolution de la dysplasie squelettique et l’apparition de hernies et comme attendu l’évolution de l’opacification cornéenne n’ont pas pu être empêchées.
Le taux de croissance est resté normal au cours de cette période de suivi limitée.
On a observé une amélioration de l’acuité auditive pour au moins une oreille chez l’ensemble de quatre sujets.
Les concentrations urinaires de GAG ont baissé de plus de 70%, conformément aux résultats obtenus dans les autres études.