Pharmacocinétique

Du point de vue pharmacocinétique, l'efficacité du bromure d'ipratropium et du sulfate de salbutamol, qui a été observée dans des études cliniques, repose sur un effet local dans les poumons.
Après l'inhalation, en fonction de la formulation, de la technique d'inhalation et de l'appareil, en général, 10 à 30% d'une dose se déposent dans les poumons, le reste de la dose administrée se déposant dans l'embout buccal, la bouche et la partie supérieure des voies respiratoires (oropharynx).
La part de la dose déposée dans les poumons passe rapidement (en l'espace de quelques minutes) dans la circulation sanguine. Seulement 2% environ du principe actif déposé dans la zone oropharyngée est disponible sous forme systémique.
C'est pourquoi l'exposition systémique dépend de la biodisponibilité aussi bien orale que pulmonaire.
Absorption
Il est établi pour les 2 principes actifs, que l'effet après inhalation n'est pas corrélé aux taux plasmatiques.
La biodisponibilité systémique totale du bromure d'ipratropium administré par inhalation est évaluée entre 7 et 28%. L'exposition systémique du fait des parts de bromure d'ipratropium avalées n'est pas influencée de façon pertinente. Des pics plasmatiques sont atteints quelques minutes après l'inhalation.
Le salbutamol est rapidement et entièrement résorbé après une prise par voie orale soit par inhalation, soit par le système gastro-intestinal et a une biodisponibilité orale d'environ 50%.
Des valeurs plasmatiques maximales moyennes de salbutamol de 492 pg/ml sont atteintes dans les trois heures suivant l'inhalation de Ipramol Steri-Nebs.
L'administration simultanée de bromure d'ipratropium et de sulfate de salbutamol n'entraîne pas de potentialisation de l'absorption systémique des deux composants, l'action additive de Ipramol Steri-Nebs repose donc sur une action locale combinée après inhalation dans les poumons.
Début de l'effet
Bromure d'ipratropium: après 15–30 min.
Salbutamol: après 5 min.
L'efficacité du Ipramol Steri-Nebs dure en général 4 à 5 heures.
Distribution
Les paramètres cinétiques de description de la disposition de l'ipratropium ont été calculés à partir de concentrations plasmatiques après une administration i.v. Une diminution biphasique rapide de la concentration plasmatique est observée. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (Vdss) s'élève à environ 176 l (≈ 2,4 l/kg). Après inhalation, 10 à 30% pénètrent dans les poumons. La liaison aux protéines plasmatiques est minime (moins de 20%). Des études précliniques ont montré que l'amine quaternaire ipratropium ne passe pas la barrière placentaire et hémato-encéphalique.
Le salbutamol passe la barrière hémato-encéphalique et atteint environ 5% de la concentration plasmatique. Les paramètres cinétiques ont été calculés à partir de concentrations plasmatiques après administration i.v. Le volume de distribution apparent s'élève à environ 156 l (≈ 2,5 l/kg). Seulement 8% de la substance sont liés aux protéines plasmatiques.
10 à 20% de la dose administrée par inhalation pénètrent dans les voies respiratoires inférieures. Le reste se dépose essentiellement dans le pharynx pour être ensuite dégluti, ou alors adhère à l'inhalateur.
Des concentrations de l'ordre de 5% de la concentration plasmatique du salbumatol ont été observées dans le cerveau dans le cadre des études précliniques. Cette quantité correspond probablement à la distribution de la substance dans le liquide extracellulaire cérébral.
Métabolisme
Bromure d'ipratropium
La dégradation métabolique du bromure d'ipratropium n'est qu'en partie connue.
Dans une étude consacrée à l'équilibre de l'élimination, l'excrétion rénale cumulée (6 jours) de la radioactivité par substance (substance mère et tous les métabolites) s'est élevée à 72,1% après administration intraveineuse, à 9,3% après administration orale et à 3,2% après inhalation. La radioactivité totale éliminée par les selles s'est élevée à 6,3% après administration intraveineuse, à 88,5% après dosage oral et à 69,4% après inhalation. En ce qui concerne l'élimination substance par substance de la radioactivité après administration intraveineuse, l'élimination s'est faite principalement par les reins.
Salbutamol
La fraction qui parvient dans les voies respiratoires est absorbée au niveau du parenchyme pulmonaire mais n'est pas métabolisée dans les poumons. Après avoir atteint la circulation sanguine, la substance est métabolisée par le foie, puis est excrétée par voie rénale sous forme inchangée, comme sous forme de sulfate de phénol.
Après l'absorption gastro-intestinale, la fraction déglutie est largement métabolisée en sulfate de phénol lors de son premier passage hépatique. La substance inchangée et le sulfate de phénol sont excrétés principalement par voie rénale.
Élimination
Bromure d'ipratropium
L'excrétion rénale cumulée (0 à 24 heures) de l'ipratropium (substance mère) est proche de 46% d'une dose administrée par voie intraveineuse, inférieure à 1% d'une dose orale et équivaut à environ 3 à 4% d'une dose inhalée. La demi-vie de la phase d'élimination est d'environ 1,6 heure. L'ipratropium a une clairance totale de 2,3 l/min et une clairance rénale de 0,9 l/min. Après administration intraveineuse, environ 60% d'une dose sont métabolisés, sans doute essentiellement par oxydation dans le foie.
La demi-vie d'élimination de la radioactivité substance par substance (substance mère et métabolites) est de 3,6 heures. Les métabolites principaux de l'urine ne se lient que peu aux récepteurs muscariniques et sont considérés comme sans effet.
On a pu montrer que l'inhalation simultanée des deux principes actifs ne provoquait pas d'effet additif systémique.