Données précliniques

Bromure d'ipratropium et salbutamol (résultats d'ensemble)
Toxicité aiguë
La toxicité aiguë de l'association bromure d'ipratropium et salbutamol après inhalation unique a été étudiée chez le rat et le chien. Aucun signe d'effet toxique systémique n'a été observé jusqu'à administration de la dose maximale techniquement possible (rat: 887/5397 µg/kg de poids corporel [bromure d'ipratropium/salbutamol], chien: 164/861 µg/kg de poids corporel [bromure d'ipratropium/salbutamol]), la combinaison a présenté une bonne tolérance locale chez le rat et le chien. La LD50 calculée individuellement s'est située, après administration intraveineuse et en fonction de l'espèce animale (souris, rat, chien), entre 12 et 20 mg/kg de poids corporel pour le bromure d'ipratropium et entre 60 et 73 mg/kg de poids corporel pour le salbutamol.
Toxicité après administration réitérée
Deux études de toxicité par voie d'inhaltation d'une durée de 13 semaines chez le rat et le chien ont été conduites avec l'association du bromure d'ipratropium et du sulfate de salbutamol. Ces études ont identifié le cœur comme organe cible. A des doses allant de 34/197 à 354,5/2604 µg/kg de poids corporel/jour de bromure d'ipratropium/sulfate de salbutamol, une augmentation du poids du coeur a été observée indépendamment de la dose chez le rat, sans toutefois présenter de corrélation histopathologique. Chez le chien ont été observées des fréquences cardiaques légèrement plus élevées, et à des dosages plus importants des cicatrices et/ou une fibrose du muscle papillaire du ventricule gauche, détectables au niveau histopathologique, et en partie accompagnées d'une minéralisation (avec des doses allant de 32/198 à 129/790 µg/kg de poids corporel/jour de bromure d'ipratropium/sulfate de salbutamol).
Les événements cardio-vasculaires observés dans les études ci-dessus sont dus au salbutamol et constituent des effets connus des bêta-adrénergiques. Le profil toxicologique du bromure d'ipratropium est connu depuis de nombreuses années et se manifeste par des effets anticholinergiques typiques, comme sécheresse buccale, mydriase, kératoconjonctivite sèche (sécheresse oculaire, seulement chez le chien), réduction du tonus et inhibition de la motilité du tractus gastro-intestinal (rat).
Mutagénicité/carcinogénicité
Les effets mutagènes et néoplasiques du sulfate de salbutamol et du bromure d'ipratropium ont été étudiés séparément pour chaque principe actif, au cours d'études in vivo et in vitro, ainsi qu'au cours de quelques études de carcinogénicité in vivo. Aucun effet néfaste n'a été observé. En outre, Ipramol Steri-Nebs n'a présenté aucune activité génotoxique lors d'investigations in vitro.
Après administration orale de salbutamol, le développement de léiomyomes du mésovarium a été observé plus fréquemment chez le rat, toutefois pas chez la souris, le hamster et le chien. La survenue de léiomyomes a été inhibée par l'administration simultanée de bêta-bloquants. Ces résultats dépendent des espèces et sont sans pertinence clinique. Par conséquent, il n'en résulte aucune restriction à la mise en oeuvre clinique du salbutamol.
Le bromure d'ipratropium n'a présenté aucun potentiel carcinogène en cas d'administration orale à la souris et au rat.
Effets immunotoxiques
Aucun indice d'effet immunotoxique n'a été constaté, ni par Ipramol Steri-Nebs ni par chacun des composants actifs.
Toxicité de reproduction
Des études sur la toxicité de reproduction sont disponibles pour chacun des composants.
Au cours d'études de reproduction, le salbutamol à hautes doses sous-cutanées a entraîné la formation de fentes palatines chez la souris, à partir des doses entourant le dosage maximal recommandé pour inhalation (dosé en mg/m²). Ce phénomène est connu et survient également lors de l'administration d'autres bêta-adrénergiques. Il est actuellement considéré que cet effet résulte d'une augmentation des taux maternels de corticostérone en raison d'un stress général accentué, non pertinent chez les autres espèces animales. Outre ces constatations, seuls des effets insignifiants sur les embryons, foetus et portées ont été observés pour cause de toxicité maternelle dans les études réalisées avec le sulfate de salbutamol et le bromure d'ipratropium.
Fertilité
Des études précliniques avec le bromure d'ipratropium et le salbutamol n'ont indiqué aucun effet indésirable sur la fertilité. Le bromure d'ipratropium n'avait aucun effet sur la fertilité chez les rats mâles et femelles après administration orale d'une quantité maximale de 50 mg/kg de principe actif (environ 3'400 fois la dose maximale journalière recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2). Les études sur la reproduction menées chez les rats avec le salbumatol n'ont pas mis en évidence d'altération de la fertilité.