Composition

Principes actifs
Raltégravir (sous forme de sel de potassium).
Le comprimé pelliculé de 600 mg contient 52,8 mg de potassium par comprimé.
Excipients
Comprimé pelliculé de 600 mg:
Noyau: Cellulose microcristalline, hypromellose 2910, croscarmellose sodique (équivalent à jusqu'à 14,5 mg de sodium), stéarate de magnésium.
Pelliculage: Lactose monohydraté (5,72 mg), hypromellose 2910, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer jaune, oxyde de fer noir.
Le comprimé peut également contenir des traces de cire de carnauba.
Comprimé pelliculé de 400 mg:
Noyau: Cellulose microcristalline, lactose monohydraté (26,06 mg), hydrogénophosphate de calcium anhydre, hypromellose 2208, poloxamère 407, stéarylfumarate de sodium (équivalent à 0,51 mg de sodium), stéarate de magnésium.
Pelliculage: Alcool polyvinylique, dioxyde de titane, polyéthylèneglycol 3350, talc, oxyde de fer rouge et oxyde de fer noir.

Indications/Possibilités d’emploi

Isentress est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH-1 (virus de l'immunodéficience humaine).
Selon l'état actuel des connaissances, la première prescription d'un traitement par Isentress doit rester réservée aux médecins expérimentés dans le traitement des patients infectés par le VIH. Isentress ne doit être utilisé qu'en association avec d'autres agents antirétroviraux (ART) soigneusement sélectionnés (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Isentress doit être administré dans le cadre d'un traitement associé, avec d'autres médicaments antirétroviraux.
Isentress peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Isentress est disponible dans les dosages suivants:
·Comprimé pelliculé de 600 mg, pour la prise journalière unique de 1200 mg (2x 600 mg)
·Comprimé pelliculé de 400 mg, à prendre deux fois par jour
Les formulations n'étant pas bioéquivalentes, le comprimé de 600 mg ne doit pas être remplacé par le comprimé de 400 mg pour l'obtention d'une dose de 1200 mg à prendre une fois par jour.
La posologie pour le traitement des patients infectés par le VIH-1 est la suivante:
Utilisation chez l'adulte

*Le comprimé de 600 mg ne doit pas être remplacé par le comprimé de 400 mg pour l'obtention d'une dose de 1200 mg à prendre une fois par jour.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Le dosage recommandé chez les patients pédiatriques pesant au moins 25 kg est de 400 mg (un comprimé) deux fois par jour, s'ils sont capables d'avaler un comprimé.
La sécurité, la tolérance, le profil pharmacocinétique et l'efficacité d'Isentress deux fois par jour ont été évalués dans le cadre de l'étude IMPAACT P1066, une étude clinique multicentrique, ouverte, réalisée auprès d'enfants et adolescents de 2 à 18 ans et infectés par le VIH-1 (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique, Pédiatrie»). Le profil de sécurité était comparable à celui chez l'adulte (voir «Effets indésirables»). La sécurité et l'efficacité d'Isentress chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas encore été étudiées.
La formulation des comprimés d'Isentress à 600 mg n'a pas été étudiée chez des patients pédiatriques.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'existe pas encore de données sur l'utilisation chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
On ne dispose que d'informations limitées sur l'utilisation chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Les patients doivent être informés que la thérapie antirétrovirale actuelle ne guérit pas l'infection à VIH. Les résultats des études observationnelles ont démontré qu'il n'existe aucun risque de transmission sexuelle du VIH, lorsqu'une suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut être exclu si le TAR prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n'est pas atteinte et maintenue.
Il n'existe que des données très limitées concernant l'utilisation du raltégravir chez les patients atteints d'une infection à VIH et co-infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC). Les patients souffrant d'une hépatite chronique de type B ou C qui reçoivent une association antirétrovirale ont un risque accru de subir des effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels.
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant été traités à long terme par une association antirétrovirale (ART). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter le médecin en cas d'apparition de symptômes, douleurs ou raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.
Réactions cutanées graves et réactions d'hypersensibilité
Des réactions cutanées graves, susceptibles d'engager le pronostic vital ou ayant conduit au décès du patient, ont été rapportées chez des patients qui avaient pris Isentress simultanément à des médicaments pouvant être associés à de telles réactions. Ces réactions englobent des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. On a également rapporté des réactions d'hypersensibilité caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes constitutionnels et parfois par un dysfonctionnement d'organe, y compris une défaillance hépatique. Si des signes ou symptômes d'une réaction cutanée sévère ou d'une réaction d'hypersensibilité se manifestent (incluant, sans y être limités: éruption cutanée grave ou éruption cutanée accompagnée de fièvre; malaise général; fatigue; douleurs musculaires ou articulaires; phlyctènes; lésions buccales; conjonctivite; œdème facial; hépatite; éosinophilie, angiœdème), l'administration d'Isentress et de toute autre substance suspectée doit être arrêtée immédiatement. L'état clinique, y compris les transaminases hépatiques, devront être surveillés et un traitement approprié devra être instauré. Un arrêt trop tardif de l'administration d'Isentress ou d'une autre substance suspectée lors de l'apparition d'une éruption cutanée grave peut conduire à une réaction engageant le pronostic vital.

Interactions

Antiacides
L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant de l'aluminium et du magnésium a entraîné des réductions du taux plasmatique de raltégravir. L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
L'administration d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour en association avec des antiacides contenant du carbonate de calcium et de l'aluminium et/ou du magnésium a entraîné des réductions du taux plasmatique de raltégravir; la co-administration n'est donc pas recommandée.
Atazanavir
L'administration d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour en association avec l'atazanavir a entraîné des augmentations du taux plasmatique de raltégravir; la co-administration n'est donc pas recommandée (voir «Interactions»).
Tipranavir/Ritonavir
L'administration d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour en association avec le tipranavir/ritonavir pourrait entraîner des réductions plus importantes du taux plasmatique résiduel de raltégravir par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour; la co-administration n'est donc pas recommandée (voir «Interactions»).
Inducteurs enzymatiques puissants
La prudence est de rigueur lors d'une administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des inducteurs puissants de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (p.ex. rifampicine) parce que ceux-ci entraînent des concentrations plasmatiques réduites de raltégravir (voir «Interactions»).
Les inducteurs enzymatiques puissants (p.ex. rifampicine) n'ont pas été étudiés avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour, mais ils pourraient entraîner des réductions plus importantes du taux plasmatique résiduel de raltégravir par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour. La co-administration avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'est donc pas recommandée.
Syndrome de reconstitution immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH qui présentent une immunodéficience sévère au moment de l'instauration d'un traitement antirétroviral associé (combined anti-retroviral therapy, CART), une poussée inflammatoire d'infections jusque-là asymptomatiques ou résiduelles à germes pathogènes opportunistes peut provoquer un tableau clinique sévère ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions sont observées pendant les premières semaines ou les premiers mois après l'instauration du CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (autrefois: Pneumocystis carinii) ou une réactivation du virus varicelle zona. Les éventuels symptômes inflammatoires doivent être évalués et les mesures thérapeutiques correspondantes instaurées au besoin.
On a également rapporté l'apparition de maladies auto-immunes (p.ex. la maladie de Basedow) dans le cadre du syndrome de reconstitution immunitaire. Le temps écoulé jusqu'à l'apparition de ces maladies est toutefois plus variable et peut éventuellement être de plusieurs mois après le début du traitement.
Le raltégravir présente une barrière génétique à la résistance relativement basse. Le raltégravir doit donc toujours, à chaque fois que cela est possible, être utilisé en association avec au moins deux autres ART actifs soigneusement sélectionnés afin de réduire au minimum le risque d'échec virologique et le développement de résistances. Dans deux études (SWITCHMRK), des patients stables sous un régime thérapeutique contenant Kaletra ont été assignés par randomisation soit à la poursuite du traitement contenant Kaletra, soit à un remplacement du traitement au Kaletra par le raltégravir. Lors d'une administration de raltégravir en association avec des INTI utilisés antérieurement, l'efficacité dans le groupe sous raltégravir était plus faible par rapport au groupe sous Kaletra (voir «Indications/Possibilités d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Excipients à effet notoire
Comprimés pelliculés de 400 mg
Sodium: Les comprimés pelliculés d'Isentress de 400 mg contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
Comprimés pelliculés de 600 mg et de 400 mg
Lactose: Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre les comprimés pelliculés d'Isentress.
Comprimés pelliculés de 600 mg
Sodium: Les comprimés pelliculés d'Isentress de 600 mg contiennent 14,5 mg de sodium (c.-à-d. 29,0 mg par dose, 2 comprimés à 600 mg), ce qui équivaut à 1,5% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Potassium: Les comprimés pelliculés d'Isentress de 600 mg contiennent 2,7 mmol de potassium par dose (c.-à-d. 2 x 600 mg). À prendre en compte chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en potassium.
Interactions
Influence du raltégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Le raltégravir ne provoque in vitro aucune inhibition (CI50 >100 µM) des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A. En outre, le raltégravir ne provoque in vitro aucune induction du CYP3A4. La faible influence du raltégravir sur la pharmacocinétique de médicaments soumis in vivo à une dégradation par le CYP3A4 a été confirmée dans le cadre d'une étude d'interaction avec le midazolam. Celle-ci n'a constaté aucune influence significative du raltégravir sur la pharmacocinétique du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4.
Le raltégravir n'est pas un inhibiteur (CI50 >50 µM) des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) examinées – UGT1A1 et UGT2B7 – et n'est pas un inhibiteur (CI50 >100 µM) de la glycoprotéine P (P-gp), de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), des Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP)1B1 et OATP1B3, de l'Organic Anion Transporter (OAT)1, de l'Organic Cation Transporter (OCT)1 et OCT2, ou des protéines Multidrug And Toxin Extrusion (MATE)1 et MATE2-K. Sur la base de ces données, il n'est pas à craindre qu'Isentress exerce une influence sur la pharmacocinétique de médicaments qui sont des substrats des enzymes ou transporteurs mentionnés (p.ex. inhibiteurs de la protéase, INNTI, méthadone, antalgiques opiacés, statines, antifongiques azolés, inhibiteurs de la pompe à protons et médicaments contre la dysfonction érectile). In vitro, le raltégravir a inhibé l'OAT3 avec une CI50 de 18,8 µM. L'importance clinique de cette inhibition n'est pas connue.
Dans les études d'interactions avec la dose de 400 mg deux fois par jour, le raltégravir n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: contraceptifs hormonaux, méthadone, maraviroc, ténofovir, midazolam, lamivudine, étravirine, darunavir/ritonavir et bocéprévir. Dans une étude d'interactions avec des doses multiples, les valeurs d'AUC de l'éthinylestradiol et de la norelgestromine lors d'une co-administration de raltégravir ont atteint respectivement 98% et 114% des valeurs correspondantes sans administration de raltégravir. Dans une étude d'interactions avec des doses multiples, l'AUC et les concentrations résiduelles de ténofovir lors d'une co-administration de raltégravir ont atteint respectivement 90% et 87% des valeurs correspondantes obtenues lors d'une administration de fumarate de ténofovir disoproxil seul. Dans une autre étude d'interactions, l'AUC du midazolam lors d'une co-administration a atteint 92% de la valeur correspondante obtenue sous midazolam seul. Dans le cadre d'une étude de phase II, la pharmacocinétique de la lamivudine était comparable chez les patients traités par la lamivudine en association avec du raltégravir ou de l'éfavirenz. Les résultats des études cliniques menées avec Isentress 400 mg deux fois par jour pour déterminer l'effet du raltégravir sur des médicaments administrés simultanément sont présentés dans le Tableau 2 et ils peuvent être appliqués au raltégravir 1200 mg une fois par jour sauf remarque contraire.
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir
Le raltégravir n'est pas un substrat du système enzymatique du cytochrome P450 (CYP). Le raltégravir est un substrat de la P-gp.
Selon les études in vivo et in vitro, le raltégravir est éliminé essentiellement par voie métabolique par un mécanisme de glucurono-conjugaison par l'UGT1A1.
Inducteurs d'enzymes impliquées dans la métabolisation de médicaments
Une co-administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants de l'UGT1A1 tels que la rifampicine (un inducteur d'enzymes impliquées dans la métabolisation de nombreux médicaments) réduit la concentration plasmatique du raltégravir. La prudence est donc de mise lors d'une administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec la rifampicine ou un autre inducteur puissant de l'UGT1A1 (voir «Mises en garde et précautions»). L'influence exercée sur l'UGT1A1 par d'autres inducteurs enzymatiques puissants – p.ex. la phénytoïne ou le phénobarbital – est inconnue. D'autres inducteurs moins puissants (p.ex. éfavirenz, névirapine, rifabutine, glucocorticoïdes, Hypericum perforatum, pioglitazone) peuvent être utilisés avec la dose recommandée d'Isentress 400 mg deux fois par jour.
L'influence des médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants de l'UGT1A1, tels que la rifampicine, sur Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'est pas connue. Tout comme après l'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour, il faut aussi s'attendre à une baisse des taux plasmatiques résiduels après l'administration d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour lors de l'administration concomitante d'inducteurs puissants de l'UGT1A1. Ces taux résiduels étant plus bas après une administration journalière unique qu'après une administration deux fois par jour, l'administration concomitante avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée.
L'effet d'autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la phénytoïne ou le phénobarbital) sur l'UGT1A1 n'est pas connu; par conséquent la co-administration avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée. Dans les études d'interactions, l'éfavirenz n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour; par conséquent, d'autres inducteurs moins puissants (tels que: éfavirenz, névirapine, rifabutine, glucocorticoïdes, Hypericum perforatum, pioglitazone) peuvent être utilisés avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour.
Inhibiteurs de l'UGT1A1
La co-administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants de l'UGT1A1 (p.ex. l'atazanavir) entraîne une augmentation du taux plasmatique du raltégravir. Cette augmentation est cependant relativement faible; dans les études cliniques, le traitement associé à ces inhibiteurs a été bien toléré, au point de ne pas nécessiter l'adaptation de la dose d'Isentress 400 mg deux fois par jour.
La co-administration d'atazanavir avec Isentress 1200 mg une fois par jour, a significativement augmenté les taux plasmatiques de raltégravir. La co-administration d'Isentress 1200 mg une fois par jour avec l'atazanavir n'est donc pas recommandée.
Antiacides
Lors d'une administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant des cations métalliques bivalents, la formation de complexes par chélation pourrait réduire l'absorption du raltégravir et conduire ainsi à de plus faibles taux plasmatiques de raltégravir. L'administration d'un antiacide contenant de l'aluminium et du magnésium avec un écart de moins de 6 heures avant ou après la prise d'Isentress a significativement réduit les taux plasmatiques de raltégravir. L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est donc pas recommandée. L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec un antiacide à base de carbonate de calcium a réduit les taux plasmatiques de raltégravir. Cette interaction n'est toutefois pas considérée comme cliniquement significative. Il n'est donc pas nécessaire d'adapter la dose d'Isentress 400 mg deux fois par jour lors de la co-administration d'un antiacide contenant du carbonate de calcium.
La co-administration d'Isentress 1200 mg une fois par jour avec des antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium et du carbonate de calcium, entraîne une diminution des taux plasmatiques résiduels de raltégravir. Sur la base de ces résultats, la co-administration d'antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium et du carbonate de calcium avec le raltégravir à la dose de 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée.
Sels de fer
L'administration simultanée de raltégravir avec des sels de fer pourrait diminuer l'absorption du raltégravir par chélation des cations métalliques, entraînant une réduction des taux plasmatiques de raltégravir. Prendre les sels de fer à au moins deux heures de distance de l'administration du raltégravir peut permettre de limiter cet effet.
Agents qui augmentent le pH gastrique
Lors d'une co-administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour avec des médicaments connus pour élever le pH intragastrique (p.ex. l'oméprazole), il se peut que les concentrations plasmatiques du raltégravir soient augmentées en raison de la meilleure solubilité d'Isentress lors d'un pH plus élevé. Chez les participants aux études ayant reçu Isentress 400 mg deux fois par jour dans le cadre des protocoles 018 et 019 en association avec un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) ou un antagoniste des récepteurs H2, les profils de sécurité observés dans ce sous-groupe étaient comparables à ceux des participants qui n'avaient pas reçu d'inhibiteur de la pompe à protons ou d'antagoniste des récepteurs H2. Au regard de ces données, les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être administrés simultanément à Isentress 400 mg deux fois par jour sans nécessiter d'adaptation posologique.
L'analyse pharmacocinétique de population de l'étude ONCEMRK (protocole 292) a montré que la co-administration d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour avec des IPP ou des antagonistes des récepteurs H2 n'a pas entraîné de modifications statistiquement significatives de la pharmacocinétique du raltégravir. Des résultats d'efficacité et de sécurité comparables ont été obtenus en l'absence ou en présence de ces agents modifiant le pH gastrique. Sur la base de ces données, les inhibiteurs de la pompe à proton et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être co-administrés avec Isentress 1200 mg une fois par jour.
Autres considérations
Dans des études d'interactions avec Isentress 400 mg deux fois par jour, l'atazanavir, l'éfavirenz, le ritonavir, le ténofovir et le tipranavir/ritonavir n'ont pas eu d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du raltégravir. La rifampicine, inducteur enzymatique puissant, a provoqué une réduction des concentrations résiduelles de raltégravir.
Aucune étude n'a été conduite pour évaluer les interactions du ritonavir, du tipranavir/ritonavir, du bocéprévir ou de l'étravirine avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour. Alors que le ritonavir, le bocéprévir ou l'étravirine n'ont modifié que faiblement l'exposition au raltégravir avec Isentress 400 mg deux fois par jour, l'effet du tipranavir/ritonavir a été plus important (rapport des moyennes géométriques pour la Cmin=0,45; rapport des moyennes géométriques pour l'AUC=0,76). La co-administration d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour et de tipranavir/ritonavir n'est pas recommandée.
Des études précédentes conduites avec Isentress 400 mg deux fois par jour ont montré que la co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil (un composant de Truvada) a augmenté l'exposition au raltégravir. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que Truvada a augmenté de 12% la biodisponibilité du raltégravir à la dose de 1200 mg une fois par jour, cependant son effet n'était pas cliniquement significatif. Par conséquent, la co-administration de Truvada et d'Isentress 1200 mg en une prise par jour est autorisée.
Toutes les études d'interactions ont été faites auprès d'adultes. Le tableau suivant (Tableau 2) présente une description détaillée des interactions.
Tableau 1:
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir chez l'adulte

Grossesse, allaitement

Grossesse
On ne dispose que de données limitées sur l'utilisation d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour chez les femmes enceintes.
Les données prospectives disponibles d'env. 2700 expositions à 400 mg de raltégravir deux fois par jour pendant la grossesse (y compris env. 1000 expositions durant le premier trimestre de grossesse) ne montrent pas de différence entre les taux de fausse couche, de décès du fœtus/mort-nés ou de malformations congénitales par rapport aux taux de référence dans la population générale.
Dans des études menées chez l'animal sur la toxicité pour la reproduction chez des rats et des lapins, on n'a pas observé de signes d'événements indésirables lors du développement, lorsque le raltégravir a été administré par voie orale pendant l'organogenèse à des doses correspondant jusqu'à environ quatre fois la dose maximale recommandée chez l'être humain (DMRH) de 1200 mg (voir «Données précliniques»).
Registre des grossesses sous traitement antirétroviral (Antiretroviral Pregnancy Registry)
Un registre international des grossesses sous traitement antirétroviral (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) a été créé pour surveiller les conséquences chez les mères et chez les fœtus de patientes enceintes traitées par Isentress. Les médecins sont priés d'inscrire les patientes correspondantes dans ce registre.
Des rapports prospectifs concernant 1166 expositions au raltégravir pendant la grossesse, ayant mené à 1096 naissances d'enfants viables, sont disponibles. Ils sont issus de l'APR (870 rapports), d'études cliniques et de données post-commercialisation. Ces rapports incluent 586 expositions durant le premier trimestre de grossesse (386 expositions dans la période périconceptionnelle). Au total, le taux d'avortements spontanés après exposition au raltégravir était de 3,5% (IC à 95%: 2,5-4,7%) et le taux de décès du fœtus/mort-nés de 1,0% (IC à 95%: 0,5-1,7%). Les taux de référence d'avortements spontanés respectivement de décès du fœtus/mort-nés étaient de 15-20% respectivement ~3% dans la population générale américaine. Le taux de malformations congénitales était de 2,3% (IC à 95%: 1,2-4,0%) après exposition au raltégravir durant le premier trimestre de grossesse et de 4,2% (IC à 95%: 2,7-6,2%) après exposition au raltégravir durant le deuxième ou troisième trimestre de grossesse. Le taux de référence de malformations congénitales est de 2,7% dans la population américaine de référence du Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP).
Des données prospectives supplémentaires de deux cohortes européennes portant sur 1578 expositions au raltégravir pendant la grossesse (440 expositions durant la période périconceptionnelle) montrent également l'absence d'augmentation du taux d'avortements spontanés par rapport au taux de référence dans la population de l'UE.
Isentress 400 mg deux fois par jour peut être utilisé pendant la grossesse, si l'état clinique l'exige. Les données existantes après la commercialisation indiquent que la tolérance et la sécurité d'Isentress 400 mg deux fois par jour chez la femme enceinte correspondent à la tolérance et la sécurité dans les autres populations.
Allaitement
On ne sait pas si le raltégravir est excrété dans le lait maternel humain. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré une excrétion du raltégravir dans le lait (voir «Données précliniques»). Il est donc déconseillé d'allaiter pendant un traitement par Isentress. Par ailleurs, les mères infectées par le VIH ne doivent pas allaiter afin d'éviter le risque de transmission postnatale du VIH à l'enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Chez certains patients, Isentress peut influencer l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées sous Isentress (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Adultes
Patients prétraités
L'évaluation de la sécurité d'Isentress chez les patients prétraités repose sur des données de sécurité cumulées, issues des études cliniques randomisées P018 et P019, totalisant 462 patients traités à la dose recommandée de 400 mg d'Isentress deux fois par jour en association avec le traitement de base optimisé (TBO), par comparaison avec 237 patients traités par TBO en association avec un placebo. La durée totale d'observation pendant le traitement en double aveugle a atteint 1051 patients-années dans le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour, et 322 patients-années dans le groupe sous placebo.
Chez les patients traités par Isentress 400 mg deux fois par jour + TBO (suivi moyen de 118,7 semaines) par rapport au groupe de comparaison recevant le placebo + TBO (suivi moyen de 71,0 semaines), l'analyse des données cumulées des études cliniques P018 et P019 a montré que les effets indésirables cliniques les plus fréquents (>10% dans les deux groupes), indépendamment de leur intensité et causalité, étaient les suivants: diarrhées chez 26,6% vs 24,9% des patients, nausées chez 13,6% vs 16,0%, céphalées chez 12,1% vs 13,5%, rhinopharyngite chez 14,3% vs 8,9%, fatigue chez 12,1% vs 5,9%, infection des voies respiratoires supérieures chez 15,8% vs 10,1%, bronchite chez 12,1% vs 6,8%, fièvre chez 9,7% vs 13,9%, vomissements chez 8,9% vs 11,0% des patients. Dans cette analyse des données cumulées, le taux d'arrêts du traitement dus à des effets indésirables (cliniques ou biochimiques) a été de 4,5% sous Isentress + TBO et de 5,5% sous placebo + TBO.
Effets indésirables dus au médicament
Les effets indésirables cliniques ci-dessous ont été classés par les médecins investigateurs comme étant d'intensité modérée à sévère et en rapport avec Isentress ou le placebo seul, ou en combinaison avec le TBO. Les effets indésirables cliniquement significatifs d'intensité modérée à sévère qui ont été observés, selon l'analyse des données cumulées, chez ≥2% des patients adultes prétraités dans le groupe sous Isentress 400 mg + TBO (n = 462, suivi moyen de 118,7 semaines) en comparaison avec le groupe sous placebo + TBO (n = 237, suivi moyen de 71,0 semaines) étaient des diarrhées (1,5% vs 2,1%) et des céphalées (2,2% vs 0,4%).
Les effets indésirables cliniques, modérés à sévères, observés chez moins de 2% des patients prétraités (n = 462) sous Isentress + TBO sont indiqués ci-après par classes de systèmes d'organes.
Les fréquences sont définies comme suit: «fréquents» (≥1/100, <1/10) et «occasionnels» (≥1/1000, <1/100).
Infections et infestations
Occasionnels: herpès simplex, herpès génital, gastroentérite
Affections du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité au médicament
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: diabète sucré, dyslipidémie, augmentation de l'appétit, perte d'appétit
Affections psychiatriques
Occasionnels: dépression, insomnie, rêves anormaux, états anxieux
Affections du système nerveux
Occasionnels: sensations vertigineuses, neuropathie périphérique, paresthésie, polyneuropathie, somnolence, céphalées de tension, tremblements
Affections oculaires
Occasionnels: déficience visuelle
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: vertiges
Affections cardiaques
Occasionnels: infarctus du myocarde, palpitations, extrasystoles ventriculaires
Affections vasculaires
Occasionnels: épistaxis
Affections gastro-intestinales
Fréquents: diarrhée, nausée
Occasionnels: douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, vomissements, constipation, troubles abdominaux, dyspepsie, flatulences, gastrite, reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, éructation
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: hépatite, hépatomégalie, hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: hyperhidrose, dermatite acnéiforme, érythème, lipodystrophie acquise, lipohypertrophie, sueurs nocturnes, prurigo, efflorescences maculeuses, efflorescences maculopapuleuses, éruption cutanée avec démangeaison, xérodermie, lipoatrophie, prurit
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: arthralgie, myalgie, douleurs dorsales, spasmes musculaires, myosite, atrophie musculaire, amyotrophie, ostéoporose, fracture par compression, polyarthrite
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: néphropathie toxique, syndrome néphrotique, néphrite, néphrolithiase, nycturie, pollakiurie, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale chronique, néphrite tubulo-interstitielle
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: dysfonction érectile, gynécomastie
Troubles généraux
Fréquents: asthénie, fatigue
Occasionnels: fièvre, frissons, œdème facial, œdème périphérique, prise de poids, perte de poids
Effets indésirables graves
Les effets indésirables cliniques graves suivants ont été signalés dans des études cliniques: gastrite, hépatite, insuffisance rénale, herpès génital.
Patients naïfs de traitement
La sécurité d'Isentress a été évaluée dans deux études de phase III menées chez des patients infectés par le VIH et naïfs de traitement: STARTMRK (protocole 021) a évalué Isentress 400 mg deux fois par jour en comparaison avec l'éfavirenz, tous deux associés à l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil, et ONCEMRK (protocole 292) a évalué Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour, tous deux associés à l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
STARTMRK (protocole 021; Isentress 400 mg deux fois par jour)
L'évaluation suivante de la sécurité d'Isentress chez les patients naïfs de traitement repose sur l'étude STARTMRK (protocole 021), une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif, auprès de patients naïfs de traitement. Les patients ont reçu Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec l'emtricitabine à la dose fixe de 200 mg (+) fumarate de ténofovir disoproxil 245 mg (n = 281), en comparaison avec l'éfavirenz (EFV) 600 mg administré au coucher en association avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil (n = 282). La durée totale d'observation sous traitement en double aveugle a été de 1104 patients-années pour le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil et de 1036 patients-années pour le groupe sous éfavirenz 600 mg au coucher + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
Les effets indésirables cliniques et les effets indésirables liés au médicament ont été moins fréquents, conformément aux valeurs p nominales (respectivement 0,325 et <0,001), dans le groupe sous Isentress (% de patients) que dans le groupe sous éfavirenz. Dans cette étude, la fréquence des arrêts du traitement pour cause d'effets indésirables (cliniques ou biochimiques) a été de 5,0% chez les patients sous Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil et de 10% chez les patients sous éfavirenz + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
Les effets indésirables cliniques les plus fréquents (>10% des patients dans les deux groupes) (indépendamment du degré de sévérité et de la cause) dans le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil et dans le groupe de comparaison sous éfavirenz 600 mg au coucher + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil ont inclus: diarrhée (respectivement 25,6% et 27,0% des patients), nausées (16,7% et 14,5%), vomissements (8,2% et 10,6%), céphalées (26,0% et 28,4%), fatigue (9,3% et 13,5%), influenza (11,7% et 13,5%), rhinopharyngite (26,7% et 22,3%), infections des voies respiratoires supérieures (21,4% et 20,2%), arthralgies (8,5% et 11,7%), douleurs dorsales (12,1% et 9,9%), vertiges (16,4% et 38,3%), rêves anormaux (8,2% et 13,1%), anxiété (8,9% et 11,0%), dépression (10,3% et 11,7%), insomnies (15,7% et 14,9%), toux (16,7% et 12,1%), pyrexie (15,7% et 13,8%) et éruption cutanée (7,8% et 13,8%).
Effets liés au médicament
Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants ont été classés par les médecins investigateurs comme étant d'intensité modérée à sévère et en rapport avec Isentress ou l'éfavirenz seul ou en association avec emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
Les effets indésirables liés au médicament, cliniquement significatifs, modérés à sévères qui ont été observés chez ≥2% des patients adultes naïfs de traitement dans le groupe traité par Isentress 400 mg + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil (n = 281) et dans le groupe traité par éfavirenz 600 mg + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil (n = 282) ont inclus, selon l'analyse des données cumulées: diarrhée (respectivement chez 1,1% et 2,8% des patients), nausées (2,8% et 3,5%), fatigue (1,8% et 2,8%), vertiges (1,8% et 6,4%), céphalées (3,9% et 5,0%), insomnies (3,6% et 3,9%), éruption cutanée (0,0% et 2,8%) et rash maculopapuleux (0,0% et 2,5%).
Les effets indésirables cliniques liés au médicament, modérés à sévères, observés chez moins de 2% des patients naïfs de traitement (n = 281) sous Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes.
Les fréquences sont définies comme suit: «fréquents» (≥1/100, <1/10) et «occasionnels» (≥1/1000, <1/100).
Infections et infestations
Occasionnels: zona, gastro-entérite, folliculite, abcès d'un ganglion lymphatique
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: ganglions lymphatiques douloureux, neutropénie, anémie, lymphadénopathie
Affections du système immunitaire
Occasionnels: syndrome de reconstitution immunitaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: réduction de l'appétit, hypercholestérolémie, trouble de la répartition des graisses corporelles
Affections psychiatriques
Fréquents: rêves anormaux, cauchemars, dépression
Occasionnels: anxiété, troubles psychiques, confusion, dépression majeure, tentative de suicide
Affections du système nerveux
Fréquents: sensations vertigineuses
Occasionnels: hypersomnie, somnolence, troubles de la mémoire
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: acouphènes, vertiges
Affections gastro-intestinales
Fréquents: diarrhée, douleurs abdominales
Occasionnels: vomissements, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, duodénite érosive, reflux gastro-œsophagien, distension abdominale
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: hépatite alcoolique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: acné, chute des cheveux, lésions cutanées, lipoatrophie
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: arthrite, myalgie, spasmes musculaires, douleurs de la nuque
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: néphrolithiase
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: dysfonction érectile
Troubles généraux
Fréquents: fatigue, asthénie
Occasionnels: masse sous-mandibulaire
Effets indésirables graves
Les effets indésirables médicamenteux graves suivants ont été signalés dans l'étude clinique P021 chez des patients naïfs de traitement recevant Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil: anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, troubles psychiques, tentative de suicide, dépression.
Effets sur le système nerveux central
Chez les patients naïfs de traitement (étude P021), des effets indésirables sur le système nerveux central (SNC) ont été rapportés significativement moins souvent, sur la base du pourcentage de patients avec au moins un symptôme affectant le système nerveux central (cf. description ci-dessous), parmi les patients sous Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil que parmi les patients sous éfavirenz + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil, avec des valeurs de p <0,001, <0,001 et <0,001 pour les événements cumulés respectivement jusqu'à la semaine 8, 48 et 96. Dans le groupe recevant Isentress, le pourcentage de patients avec au moins un symptôme affectant le système nerveux central à 8 semaines était de 20,3%, versus 52,1% dans le groupe sous éfavirenz. À 48 semaines, les pourcentages correspondants étaient de 26,3% et 58,5% et, à 96 semaines, de 28,8% et 60,6%. Définition des effets indésirables sur le système nerveux central pour cette analyse: vertiges, insomnie, troubles de la concentration, somnolence, dépression, cauchemars, confusion, idées suicidaires, troubles du système nerveux, trouble psychotique, rêves anormaux, tentative de suicide, psychose aiguë, délire, altération de la conscience, hallucinations, entendre des voix, suicide accompli et dépression majeure.
ONCEMRK (protocole 292; Isentress 1200 mg [2 x 600 mg] une fois par jour)
La sécurité d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif, menée auprès de 797 patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement. 531 patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour ont été comparés à 266 patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux groupes recevant en association emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil. La durée d'observation totale a été de 913,3 patients-années pour les patients recevant Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour et de 450,1 patients-années pour ceux recevant Isentress 400 mg deux fois par jour.
Les pourcentages de patients présentant des effets indésirables cliniques et des anomalies biochimiques liés au médicament dans le groupe traité par Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour et dans le groupe traité par Isentress 400 mg deux fois par jour étaient généralement comparables (26,0%, 1,3% versus 26,7%, 2,3%).
Les arrêts du traitement dus à des effets indésirables cliniques et biochimiques étaient respectivement de 0,9% et 0,4% chez les patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour et de 2,3% et 0% chez les patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour.
Les effets indésirables cliniques les plus fréquemment rapportés (>10% dans un des deux bras de traitement), indépendamment du degré de sévérité et de la cause, étaient: céphalées (16,0% versus 13,9%), nausées (13,6% versus 12,8%) et diarrhée (13,4% versus 12,8%), infection des voies respiratoires supérieures (12,6% versus 10,2%) et rhinopharyngite (12,2% versus 9,8%). Dans les deux groupes de traitement, aucun effet indésirable clinique d'intensité moyenne à sévère, lié au médicament et survenu chez ≥2% des patients, n'a été signalé.
La fréquence des effets indésirables cliniques graves a été comparable entre les patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour et les patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour (respectivement 9,2% et 15,8%). La fréquence des effets indésirables cliniques graves liés au médicament était aussi comparable dans les deux groupes de traitement (respectivement 0,2% et 0,8%).
Effets indésirables sélectionnés
Dans des études menées avec Isentress 400 mg deux fois par jour, des maladies cancéreuses, dans certains cas récidivantes, ont été observées chez des patients prétraités qui entreprenaient un traitement par Isentress ou placebo (dans les deux cas avec TBO), ainsi que chez des patients naïfs de traitement qui entreprenaient un traitement par Isentress ou éfavirenz (dans les deux cas en association avec de l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil). Le type et l'incidence de ces maladies cancéreuses correspondaient aux attentes chez une population fortement immunodéficiente (de nombreux patients avaient des numérations de CD4+ inférieures à 50 cellules/mm3; un sida avait déjà été diagnostiqué auparavant chez la plupart d'entre eux). Dans ces études, le risque de développer un cancer a été similaire dans les groupes sous Isentress et dans le groupe recevant la substance de comparaison. Globalement, les données disponibles à ce jour sont insuffisantes pour exclure entièrement un risque accru de cancer associé à l'utilisation du raltégravir.
Des anomalies de grades 3 à 4 des taux de créatine kinase ont été observées chez les participants d'études traités par Isentress (voir le Tableau 2). Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été signalés. La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation d'Isentress chez des patients présentant un risque accru de myopathie ou de rhabdomyolyse, par exemple chez les patients recevant parallèlement un médicament susceptible de provoquer de telles pathologies.
Des éruptions cutanées sont survenues plus fréquemment chez les patients prétraités avec un schéma thérapeutique contenant Isentress + darunavir que chez les patients sous Isentress sans darunavir ou sous darunavir sans Isentress. Par contre, des éruptions cutanées considérées comme liées au médicament sont survenues dans tous les trois groupes avec une fréquence comparable. Ces éruptions étaient d'intensité légère à modérée et n'ont pas limité le traitement; il n'y a pas eu d'interruption du traitement en raison d'éruptions cutanées. Les éruptions cutanées sont survenues moins fréquemment chez les patients naïfs de traitement sous Isentress que sous éfavirenz, tous les deux associés à l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
Patients souffrant de maladies concomitantes
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C
Les études de phase III avec Isentress incluaient des patients souffrant d'une co-infection chronique (mais non aiguë) active par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C, pour autant que les valeurs initiales des tests fonctionnels hépatiques ne dépassaient pas cinq fois la valeur supérieure de la norme. Dans les études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (protocoles 018 et 019) menées chez des patients prétraités, 16% des patients (114/699) étaient co-infectés. Dans les études STARTMRK (protocole 021) et ONCEMRK (protocole 292) menées chez des patients naïfs de traitement, respectivement 6% (34/563) et 2,9% (23/797) des patients étaient co-infectés. D'une façon générale, les patients sous Isentress co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C ont présenté un profil de sécurité comparable à celui des patients non co-infectés, bien que des valeurs anormales d'ASAT et d'ALAT aient été observées plus souvent chez les patients du sous-groupe co-infecté par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C dans les deux bras de traitement.
Effets indésirables en pédiatrie
Dans l'étude IMPAACT P1066, Isentress a été examiné en association avec d'autres médicaments antirétroviraux chez 126 enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans, infectés par le VIH-1 et déjà prétraités par des antirétroviraux (voir «Posologie/Mode d'emploi, Utilisation chez les enfants et les adolescents», «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»). Sur les 126 patients de l'étude, 96 ont reçu la dose recommandée d'Isentress.
Chez ces 96 enfants et adolescents, l'incidence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au médicament jusqu'à la semaine 24 étaient similaires aux observations correspondantes faites chez les adultes.
Un patient a subi des effets indésirables cliniques liés au médicament de grade 3 sous forme d'hyperactivité psychomotrice, de comportement anormal et d'insomnies; un patient a subi un effet indésirable grave lié au médicament sous forme d'éruption cutanée allergique de grade 2.
Un patient a présenté des effets indésirables liés au médicament et considérés comme graves sous forme d'anomalies biochimiques: taux d'ASAT de grade 4 et taux d'ALAT de grade 3.
Anomalies biochimiques
Patients prétraités
Le tableau 2 présente une sélection d'anomalies biochimiques de grades 3 à 4 qui ont été observées chez ≥2% des patients prétraités des groupes de traitement inclus dans les études cliniques P 018 et P 019 et constituaient une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales.
Tableau 2:
Anomalies biochimiques† sélectionnées, de grades 3 à 4, survenues chez ≥2% des patients prétraités

Patients naïfs de traitement
STARTMRK (protocole 021; Isentress 400 mg deux fois par jour)
Le tableau 3 présente des anomalies biochimiques sélectionnées de grades 3 à 4 qui ont été observées chez ≥2% des patients naïfs de traitement de chaque groupe de traitement dans l'étude clinique P021 et constituaient une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales.
Tableau 3:
Anomalies biochimiques† sélectionnées de grades 3 à 4, survenues chez ≥2% des patients naïfs de traitement

ONCEMRK (protocole 292; Isentress 1200 mg [2 x 600 mg] une fois par jour)
Le tableau 4 présente des anomalies biochimiques sélectionnées de grades 3 à 4 qui ont été observées chez des patients de chaque groupe de traitement dans l'étude clinique P292 et constituaient une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales.
Tableau 4:
Anomalies biochimiques sélectionnées de grades 3 à 4, survenues chez des patients naïfs de traitement, semaines 0-96

Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Les effets indésirables suivants ont été rapportés après l'introduction sur le marché, indépendamment de la causalité:
Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie
Affections psychiatriques: dépression (en particulier chez les patients ayant des antécédents de maladie psychiatrique), y compris idées et comportement suicidaires.
Affections du système nerveux: ataxie cérébelleuse
Affections hépatobiliaires: défaillance hépatique (avec ou sans hypersensibilité associée) chez des patients souffrant d'une maladie hépatique préexistante et/ou prenant parallèlement d'autres médicaments.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: syndrome de Stevens-Johnson, éruption cutanée due au médicament avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: rhabdomyolyse.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On ne dispose pas de données spécifiques sur le traitement d'un surdosage d'Isentress. Les études de phase I n'ont fourni aucun indice d'une toxicité pour les doses multiples de 1800 mg (3 x 600 mg) une fois par jour pendant 28 jours et de 800 mg deux fois par jour. Dans les études de phases III, des doses occasionnelles de 2400 mg par jour ont été administrées sans signes d'une toxicité. Sur la base des données disponibles, le raltégravir est manifestement bien toléré à des doses jusqu'à 800 mg deux fois par jour et en association avec des médicaments provoquant une augmentation de 50 à 70% de l'exposition (p.ex. ténofovir et atazanavir). Le raltégravir a eu une marge thérapeutique large et ne présente donc qu'un potentiel de toxicité par surdosage limité.
Dans le cas d'un surdosage, on prendra les mesures de soutien usuelles comme l'élimination du médicament non absorbé du tube digestif, une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et, au besoin, l'instauration d'un traitement de soutien. On ne sait pas encore dans quelle mesure Isentress est dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AJ01
Isentress (raltégravir) est un inhibiteur du transfert de brins de l'intégrase du VIH, actif contre le virus de l'immunodéficience humaine VIH-1.
Mécanisme d'action
Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase du VIH, enzyme codée par le VIH et nécessaire à la réplication du virus. L'inhibition de l'intégrase empêche l'insertion covalente (intégration) du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte pendant la phase précoce de l'infection. Les génomes du VIH qui ne s'intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles particules virales infectieuses. Par conséquent, l'inhibition de l'intégration au génome empêche la propagation de l'infection virale. Les phosphoryltransférases humaines, y compris les ADN polymérases α, β et γ, n'ont pas été significativement inhibées par le raltégravir.
Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro
Dans des cultures de lymphocytes T humains infectés par une lignée cellulaire adaptée, le variant H9IIIB du VIH-1, le raltégravir à des concentrations de 31 ± 20 nM a provoqué une inhibition de 95% (CI95) de la propagation du virus en comparaison avec une culture infectée correspondante non traitée. En outre, le raltégravir à des concentrations de 6 à 50 nM a provoqué une inhibition de 95% de la propagation du virus dans des cultures de cellules mononucléaires humaines du sang périphérique activées par un mitogène, infectées par différents isolats primaires cliniques de VIH-1, dont des isolats de 5 sous-types non-B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de la protéase. Dans un test d'infection sur un seul cycle de réplication, le raltégravir a inhibé l'infection par 23 isolats de VIH de 5 sous-types non-B et de 5 formes recombinantes circulantes, avec une CI50 située entre 5 et 12 nM. Le raltégravir a également inhibé la réplication d'un isolat de VIH-2 (CI95 = 6 nM) dans un test sur des cellules CEMx174. Une activité antirétrovirale additive à synergique a pu être constatée lorsque des lymphocytes T humains infectés par le variant H9IIIB du VIH-1 ont été incubés avec le raltégravir en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (zidovudine, zalcitabine, stavudine, abacavir, ténofovir, didanosine ou lamivudine), en association avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (éfavirenz, névirapine ou delavirdine), en association avec des inhibiteurs de la protéase (indinavir, saquinavir, ritonavir, amprénavir, lopinavir, nelfinavir ou atazanavir) ou en association avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide.
Résistances
Les mutations de l'intégrase du VIH-1 observées, coresponsables d'une résistance au raltégravir et apparues soit in vitro, soit chez des patients traités par le raltégravir, englobaient en général une substitution au niveau de Y143 (par C, H ou R), de Q148 (par H, K ou R) ou de N155 (par H), plus une à plusieurs autres mutations (par exemple L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S ou V151I).
Les virus recombinants avec une mutation primaire unique (Q148H, K ou R, ou N155H) ont présenté in vitro une capacité de réplication réduite et une sensibilité réduite au raltégravir. Des mutations secondaires ont entraîné une réduction supplémentaire de la sensibilité au raltégravir et ont parfois agi comme des mutations compensatrices de la capacité de réplication virale.
Les mutations responsables d'une résistance au raltégravir entraînent en général également une résistance à l'elvitégravir, un inhibiteur du transfert de brin catalysé par l'intégrase. Les mutations au niveau de l'acide aminé 143 entraînent une plus grande résistance au raltégravir qu'à l'elvitégravir tandis que la mutation E92Q entraîne une plus grande résistance à l'elvitégravir qu'au raltégravir. Les virus présentant une mutation au niveau de l'acide aminé 148, ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au dolutégravir.
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude randomisée croisée, contrôlée par placebo, 31 volontaires sains ont reçu une dose orale unique d'Isentress de 1600 mg (dose supérieure à la dose thérapeutique) et un placebo. Aucun effet sur l'intervalle QTc n'a été constaté. Les pics de concentration plasmatique du raltégravir étaient environ quatre fois plus importants que ceux observés après administration d'une dose de 400 mg.
Efficacité clinique
Adultes
La mise en évidence de l'efficacité persistante d'Isentress 400 mg deux fois par jour repose sur l'analyse des données à 96 semaines des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo BENCHMRK 1 (protocole 018) et BENCHMRK 2 (protocole 019), effectuées auprès de patients adultes infectés par le VIH-1 et déjà sous traitement antirétroviral, sur l'analyse des données à 240 semaines de l'étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif STARTMRK (P 021) qui évalue Isentress 400 mg deux fois par jour chez des patients adultes naïfs de traitement, ainsi que sur l'analyse des données à 96 semaines de l'étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif ONCEMRK (P292), qui évalue Isentress 1200 mg (2 x 600 mg ) une fois par jour chez des patients adultes naïfs de traitement.
Efficacité d'Isentress chez les patients prétraités
Les études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 sont deux études de phase III, randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées par placebo, destinées à évaluer la sécurité et l'efficacité antirétrovirale d'Isentress 400 mg deux fois par jour chez des patients d'au moins 16 ans, infectés par le VIH et présentant une résistance confirmée à au moins un principe actif de chacune des 3 classes différentes de médicaments antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Les patients sous Isentress en association avec un traitement de base optimisé (TBO) ont été comparés à un groupe de contrôle recevant uniquement le traitement de base optimisé. Le TBO de chaque patient a été défini par le médecin investigateur avant la randomisation, sur la base de l'histoire médicale individuelle et des résultats des tests génotypiques et phénotypiques de résistance réalisés à l'inclusion.
Les caractéristiques démographiques (sexe, âge et race) ainsi que les valeurs initiales étaient comparables entre les patients sous Isentress 400 mg deux fois par jour et les patients des groupes sous placebo. Les patients des études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 avaient été traités avant l'étude pendant une durée médiane de 10 ans par un nombre médian de 12 médicaments antirétroviraux; environ 17% des patients présentaient une co-infection par le virus de l'hépatite B (8%), le virus de l'hépatite C (8%) ou les deux (1%). Le tableau 5 résume les facteurs pronostiques pertinents au début des études dans le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour et dans le groupe de contrôle.
Tableau 5:
Caractéristiques initiales du traitement de base optimisé

Résultats des analyses à 48 et 96 semaines
Les résultats à 48 et 96 semaines obtenus à partir des données cumulées des études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 pour les 699 patients randomisés et traités à la dose recommandée d'Isentress (400 mg deux fois par jour) ou par une substance de comparaison sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6:
Résultats d'efficacité à 48 et 96 semaines

Le pourcentage (intervalle de confiance à 95%) des patients ayant atteint des taux d'ARN du VIH <50 copies/ml au cours des études BENCHMRK 1 et 2 (données cumulées) est présenté dans la Figure 1 en analyse sortie d'étude = échec (Non-Completer = Failure Approach (NC=F)).
Figure 1:
Pourcentage des patients avec une concentration d'ARN du VIH <50 copies/ml (intervalle de confiance à 95%) en fonction du temps (NC=F)

Résultats des tests génotypiques et phénotypiques de résistance virologique à l'inclusion
La réponse virologique à la semaine 96 des études BENCHMRK 1 et 2 (données cumulées) est représentée dans le tableau 7 en fonction des scores de sensibilité génotypique et phénotypique à l'inclusion.
Tableau 7:
Réponse virologique à 96 semaines en fonction des scores de sensibilité génotypique et phénotypique à l'inclusion†

Passage du lopinavir (+) ritonavir au raltégravir chez les patients sous traitement suppresseur
Les études SWITCHMRK 1 et 2 ont évalué des patients présentant une infection à VIH sous traitement suppresseur (lors de la sélection: ARN du VIH <50 copies/ml; schéma thérapeutique stable >3 mois) par lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimés 2 fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été assignés, après randomisation selon un rapport de 1:1, soit à la poursuite du traitement par lopinavir (+) ritonavir 2 comprimés 2 fois par jour (n=174 et n=178 respectivement), soit à un remplacement de lopinavir (+) ritonavir par raltégravir 400 mg deux fois par jour (n=174 et n=176 respectivement). Les patients avec un antécédent d'échec virologique n'ont pas été exclus et le nombre de traitements antirétroviraux déjà reçus par le passé n'était pas limité.
Ces études ont été arrêtées après la première analyse d'efficacité à 24 semaines, car elles ne permettaient pas de démontrer une non-infériorité du raltégravir par rapport au lopinavir (+) ritonavir.
Dans les deux études, une réduction de l'ARN du VIH à moins de 50 copies/ml était atteinte à 24 semaines chez 84,4% des patients sous raltégravir versus 90,6% des patients sous lopinavir (+) ritonavir (sortie d'étude = échec). Voir «Indications/Possibilités d'emploi» et «Mises en garde et précautions» au sujet de la nécessité d'associer le raltégravir à deux autres principes actifs.
Efficacité d'Isentress chez les patients naïfs de traitement
STARTMRK (protocole 021; Isentress 400 mg deux fois par jour)
STARTMRK (une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, avec contrôle par principe actif) évalue la sécurité et l'efficacité antirétrovirale d'Isentress administré à la dose de 400 mg deux fois par jour versus éfavirenz 600 mg (administré au coucher) en association avec de l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients naïfs de traitement présentant une infection à VIH avec une concentration d'ARN du VIH >5000 copies/ml. La randomisation a été stratifiée en fonction de la concentration d'ARN du VIH lors de la sélection (≤50 000 copies/ml et >50 000 copies/ml) et du statut de l'hépatite B ou C (positif ou négatif).
Les caractéristiques démographiques (sexe, âge et origine ethnique) ainsi que les valeurs initiales étaient comparables entre le groupe traité par Isentress (400 mg deux fois par jour) et le groupe traité par éfavirenz (600 mg au coucher).
Dans l'étude STARTMRK sur la thérapie antirétrovirale combinée chez les patients naïfs de traitement, Isentress en association avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil a fait preuve d'une efficacité virologique et immunologique cohérente par rapport à l'éfavirenz associé à l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil en ce qui concerne les facteurs démographiques et pronostiques au début de l'étude, y compris les concentrations plasmatiques initiales d'ARN du VIH >100'000 copies/ml, les taux initiaux de cellules CD4 de ≤50 cellules/mm3, les groupes démographiques (y compris âge, sexe, région et race), le statut de co-infection par un virus de l'hépatite (B et/ou C) et les sous-types du virus (groupe avec le sous-type non clade B versus groupe avec le sous-type clade B).
Isentress a fait preuve d'une efficacité cohérente contre tous les sous-types de VIH en atteignant <50 copies/ml d'ARN du VIH à 240 semaines (analyse en échec observé = Observed Failure Approach) chez 89,6% (155/173) des patients avec le sous-type B et 87,0% (40/46) des patients avec le sous-type non-B.
Résultats des analyses à 48 et 240 semaines
Dans l'analyse à 240 semaines, le schéma de traitement par Isentress était supérieur à celui par éfavirenz en termes d'efficacité virologique et immunologique. Les résultats à 48 et 240 semaines de l'étude STARTMRK pour les patients ayant reçu la dose recommandée d'Isentress de 400 mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 8.
Tableau 8:
Résultats d'efficacité à 48 et 240 semaines*

ONCEMRK (protocole 292; Isentress 1200 mg [2 x 600 mg] une fois par jour)
ONCEMRK est une étude de phase III destinée à évaluer la sécurité et l'activité antirétrovirale d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour versus Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux en association avec emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH, naïfs de traitement avec un ARN du VIH >1000 copies/ml. La randomisation était stratifiée sur la concentration d'ARN du VIH lors de la sélection (≤100'000 copies/ml et >100'000 copies/ml) et le statut de l'hépatite.
Les caractéristiques démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et les valeurs initiales étaient similaires entre le groupe recevant Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour, et celui recevant 400 mg deux fois par jour.
Dans l'étude ONCEMRK, Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour a fait preuve d'une efficacité virologique et immunologique cohérente par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux traitements étant combinés avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil, en ce qui concerne les facteurs démographiques et pronostiques au début de l'étude, y compris les concentrations initiales d'ARN du VIH >100'000 copies/ml et >500'000 copies/ml, les taux initiaux de cellules CD4 ≤50 cellules/mm3, les groupes démographiques (y compris âge, sexe, race, origine ethnique et région), le statut de co-infection par le virus de l'hépatite (hépatite B et/ou C), l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons/d'antagonistes H2 et les sous-types du virus (groupe avec le sous-type non clade B versus groupe avec le sous-type clade B).
Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour a fait preuve d'une efficacité cohérente contre tous les sous-types de VIH, en atteignant <40 copies/ml d'ARN du VIH à la semaine 48 (analyse en échec observé, Observed Failure Approach) chez 94,6% (296/313) des patients avec le sous-type B et 93,6% (175/187) des patients avec le sous-type non-B.
Résultats de l'analyse à 48 semaines
Le schéma thérapeutique avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'était pas inférieur au schéma avec Isentress 400 mg deux fois par jour à la semaine 48 et à la semaine 96. À la semaine 48, 88,9% des patients sous Isentress une fois par jour avaient <40 copies/ml d'ARN du VIH, par rapport à 88,3% des patients sous Isentress deux fois par jour. Un résumé de la réponse antirétrovirale et de l'effet immunologique à la semaine 96 est présenté dans le Tableau 9.
Tableau 9:
Analyse d'efficacité en fonction du groupe de traitement à la semaine 96

Pédiatrie
IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phases I/II en ouvert, destinée à évaluer le profil pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité du raltégravir chez les enfants infectés par le VIH. L'étude a inclus 126 enfants et adolescents prétraités de 2 à 18 ans. Les patients ont été inclus en plusieurs phases selon l'âge: d'abord les adolescents, puis successivement des enfants plus jeunes. Les patients ont reçu soit le comprimé de 400 mg (de 6 à 18 ans), soit le comprimé à croquer (de 2 à 11 ans). Le raltégravir a été administré en association avec un traitement de base optimisé (TBO).
La détermination initiale de la dose a inclus une évaluation pharmacocinétique approfondie. La dose a été choisie avec l'objectif d'atteindre des expositions plasmatiques et des taux résiduels de raltégravir similaires à ceux atteints chez l'adulte tout en maintenant un niveau acceptable de sécurité à court terme. Après la sélection de la dose, des patients supplémentaires ont été inclus pour l'évaluation de la sécurité à long terme, de la tolérance et de l'efficacité. Sur les 126 patients de l'étude, 96 ont reçu la dose recommandée d'Isentress (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'âge médian de ces 96 patients était de 13 ans (2 à 18 ans). Il y avait 51% de filles, 34% de caucasiens et 59% de Noirs. La concentration plasmatique initiale d'ARN du VIH-1 était en moyenne de 4,3 log10 copies/ml, le nombre initial médian de cellules CD4 était de 481 cellules/mm³ (de 0 à 2361) et le nombre initial médian de CD4% était de 23,3% (de 0 à 44). Au total, 8% présentaient une concentration plasmatique initiale de >100'000 copies/ml d'ARN du VIH et 59% appartenaient à la catégorie B ou C de la classification clinique CDC de l'infection à VIH. La plupart des patients avaient déjà été traités auparavant par au moins un INNTI (78%) ou un IP (83%).
93 patients (97%) âgés de 2 à 18 ans ont complété 24 semaines de traitement (3 ont arrêté prématurément à cause d'une non-observance). À 24 semaines, 72% avaient atteint une réduction de la concentration d'ARN du VIH ≥1 log10 par rapport à la valeur initiale ou une concentration de <400 copies/ml; 54% avaient atteint une concentration d'ARN du VIH <50 copies/ml. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 (%) à 24 semaines par rapport à la valeur initiale était de 119 cellules/mm3 (3,8%).
72 patients (95%) âgés de 6 à 18 ans ont complété 48 semaines de traitement (4 ont arrêté prématurément à cause d'une non-observance). À 48 semaines, 77% avaient atteint une réduction de la concentration d'ARN du VIH ≥1 log10 par rapport à la valeur initiale ou une concentration de <400 copies/ml; 56% avaient atteint une concentration d'ARN du VIH <50 copies/ml. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 (%) à 48 semaines par rapport à la valeur initiale était de 155 cellules/mm3 (4,7%).

Pharmacocinétique

Absorption
Comme il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir (comprimés pelliculés de 400 mg) par voie orale à jeun, le raltégravir 400 mg deux fois par jour est rapidement absorbé, avec un Tmax d'environ 3 h après administration d'une dose à jeun. L'AUC et la Cmax du raltégravir augmentent de façon approximativement proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 100 à 1600 mg. La C12h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose dans la plage de doses de 100 à 800 mg, et de façon légèrement sous-proportionnelle dans la plage de doses de 100 à 1600 mg. Chez les patients traités par le raltégravir en monothérapie à la dose de 400 mg deux fois par jour, l'exposition au raltégravir se caractérisait par des moyennes géométriques de 14,3 µM•h pour l'AUC0-12h et de 142 nM pour la C12h.
Lors d'une administration deux fois par jour, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement, en l'espace d'environ 2 jours après la première dose. L'AUC et la Cmax ne révèlent aucune ou presque aucune accumulation, tandis qu'une légère accumulation a été démontrée pour la C12h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n'a pas été déterminée.
Le raltégravir 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour à jeun est également rapidement absorbé avec un Tmax médian d'environ 1,5 à 2 heures et génère une Cmax jusqu'à 6 fois supérieure en comparaison avec le raltégravir deux fois par jour (1 comprimé de 400 mg deux fois par jour). De plus, en comparaison à la formulation de raltégravir 400 mg (3 x 400 mg), la formulation de raltégravir 600 mg utilisée pour le schéma thérapeutique à 1200 mg une fois par jour (2 x 600 mg) a une biodisponibilité relative plus élevée (Cmax 46% ↑, AUC 22% ↑). Chez les patients ayant reçu 1200 mg de raltégravir une fois par jour, l'AUC0-24h à l'état d'équilibre était de 53,7 μM.h, la C24h de 75,6 nM, et le Tmax médian de 1,50 h. L'état d'équilibre est normalement atteint après deux jours, avec une accumulation faible voire nulle pendant l'administration de doses multiples.
D'une manière générale, une variabilité considérable de la pharmacocinétique du raltégravir a été observée. Pour la C12h observée dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité interindividuelle était de 212%, et le CV de la variabilité intra-individuelle de 122%. Cette variabilité peut être due à des différences dans la combinaison du traitement avec les repas et les médications concomitantes.
Influence de la nourriture sur l'absorption d'une prise orale
Isentress peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Le raltégravir a été administré sans tenir compte de l'alimentation dans les études pivots sur la sécurité et l'efficacité chez les patients VIH-positifs. L'influence de repas avec une faible, moyenne ou forte teneur en graisses sur la pharmacocinétique du raltégravir a été examinée chez des volontaires sains à l'état d'équilibre. Avec une augmentation de 13% en comparaison avec une administration à jeun, l'administration de doses multiples de raltégravir 400 mg deux fois par jour après un repas modérément riche en graisses n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur l'AUC du raltégravir. La C12h et la Cmax du raltégravir ont augmenté respectivement de 66% et de 5% après un repas modérément riche en graisses par rapport aux valeurs obtenues après une administration à jeun. L'administration de raltégravir 400 mg deux fois par jour après un repas à forte teneur en graisses a conduit environ à un doublement de l'AUC et de la Cmax tandis que la C12h était multipliée par 4,1. L'administration de raltégravir 400 mg deux fois par jour après un repas à faible teneur en graisses a diminué l'AUC et la Cmax respectivement de 46% et de 52%, tandis que la C12h restait essentiellement inchangée.
Une étude à dose unique évaluant l'effet de repas riches ou pauvres en graisses a montré que la nourriture a une influence similaire ou moindre avec 1200 mg une fois par jour comparé à 400 mg deux fois par jour. L'administration d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour avec un repas pauvre en graisses a entraîné une diminution de 42% de l'AUC0-last, une diminution de 52% de la Cmax et une diminution de 16% de la C24h. L'administration avec un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 1,9% de l'AUC0-last, une diminution de 28% de la Cmax et une diminution de 12% de la C24h.
Distribution
Aux concentrations situées entre 2 et 10 µM, le raltégravir se lie à 83% aux protéines plasmatiques humaines.
Chez le rat, le raltégravir a franchi facilement la barrière placentaire, mais n'a pas traversé la barrière hémato-encéphalique de façon notable.
Dans deux études auprès de patients infectés par le VIH-1 qui recevaient 400 mg de raltégravir deux fois par jour, le raltégravir était aisément détectable dans le liquide cérébro-spinal. Dans la première étude (n = 18), la concentration médiane dans le liquide cérébro-spinal représentait 5,8% (entre 1 et 53,5%) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la deuxième étude (n = 16), la concentration médiane dans le liquide cérébro-spinal représentait 3% (entre 1 et 61%) de la concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes sont environ 3 à 6 fois plus faibles que la fraction libre de raltégravir dans le plasma.
Métabolisme
Selon les données de l'élimination par voie urinaire, la métabolisation par glucuronidation est le mécanisme principal d'élimination du raltégravir. Des études utilisant des inhibiteurs chimiques sélectifs des isoformes et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées par l'ADNc montrent que l'UGT1A1 est l'enzyme essentiellement responsable de la formation de glucuronide du raltégravir.
Élimination
La demi-vie terminale apparente du raltégravir est d'environ 9 heures, avec une demi-vie de phase α plus courte (~ 1 heure) constituant la majeure partie de l'AUC. Après administration d'une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51% et 32% de la dose ont été retrouvés respectivement dans les selles et dans l'urine. Dans l'urine, les deux formes – raltégravir (environ 9% de la dose administrée) et glucuronide de raltégravir (environ 23% de la dose administrée) – ont été retrouvées.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'élimination du raltégravir se fait essentiellement après glucurono-conjugaison dans le foie. Une étude sur la pharmacocinétique du raltégravir a été réalisée auprès de patients adultes souffrant d'une insuffisance hépatique modérée. En outre, l'insuffisance hépatique a été évaluée dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique composée. Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a pu être constatée entre les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée et les volontaires sains. Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune étude sur l'insuffisance hépatique n'a été menée avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour; cependant, sur la base des résultats observés avec Isentress 400 mg deux fois par jour, il n'est pas attendu d'effet cliniquement significatif en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. L'influence d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du raltégravir n'a pas encore été examinée.
Troubles de la fonction rénale
L'élimination par voie rénale est une voie de moindre importance pour la substance inchangée. Une étude sur la pharmacocinétique du raltégravir a été réalisée auprès de patients adultes souffrant d'une insuffisance rénale sévère. En outre, l'insuffisance rénale a été évaluée également dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique composée. Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a pu être constatée entre les patients présentant une insuffisance rénale sévère et les volontaires sains. Une adaptation de la dose n'est donc pas nécessaire. Aucune étude sur l'insuffisance rénale n'a été menée avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour; cependant, sur la base des résultats observés avec Isentress 400 mg deux fois par jour, il n'est pas attendu d'effet cliniquement significatif. Comme on ne sait pas dans quelle mesure Isentress est dialysable, l'administration juste avant une séance de dialyse doit être évitée.
Patients âgés
L'influence de l'âge (18 ans et plus) sur la pharmacocinétique du raltégravir a été examinée dans le cadre de l'analyse composée et de l'analyse pharmacocinétique de la population. Aucune influence cliniquement significative de l'âge sur la pharmacocinétique du raltégravir n'a été constatée.
Enfants et adolescents
Les doses recommandées chez les enfants et adolescents de 2 à 18 ans infectés par le VIH (voir «Posologie/Mode d'emploi») ont présenté un profil pharmacocinétique du raltégravir similaire à celui observé chez les adultes prenant 400 mg deux fois par jour.
La moyenne géométrique (%CV - coefficient de variation géométrique) de l'AUC0-12h et de la C12h du raltégravir était respectivement de 14,2 µM·h (121%) et de 233 nM (157%), après administration deux fois par jour du comprimé pelliculé de 400 mg à des enfants et adolescents âgés de 6 à 18 ans et pesant au moins 25 kg.
Sexe, origine ethnique et BMI
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou de l'indice de masse corporelle (body mass index, BMI) n'a été constatée chez l'adulte.

Données précliniques

Les effets examinés dans les études non cliniques ont été observés exclusivement à des concentrations du médicament considérées comme assez largement supérieures à l'exposition maximale chez l'homme. Ils ne permettent donc guère de conclusions concernant l'utilisation clinique.
Toxicité en cas d'administration répétée
Des études sur la toxicité chronique lors d'une administration répétée ont été faites sur des rats (pendant 6 mois) et des chiens (pendant 1 an). Chez le chien, aucun effet indésirable n'a été observé avec des doses de 360 mg/kg/jour (9 fois l'exposition à la dose clinique). Chez le rat, des morts se sont produites – après des signes physiques d'une intolérance au médicament – à des doses de 600 mg/kg/jour (4,4 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'homme), mais non à des doses de 120 mg/kg/jour (1,6 fois l'exposition à la dose recommandée). Chez le rat, des sinusites et des lésions de la muqueuse gastrique ont été observées à des doses de 120 mg/kg/jour, ce qui suggère que le médicament est susceptible de provoquer des irritations.
Génotoxicité
Toutes les études de génotoxicité destinées à évaluer la mutagénicité et la clastogénicité ont été négatives.
Carcinogénicité
Des études de cancérogénicité effectuées avec le raltégravir sur des souris et des rats n'ont montré aucun potentiel carcinogène significatif pour l'être humain.
Effets toxiques sur le développement
Dans une étude de toxicité sur le fœtus et l'embryon, une incidence légèrement accrue de côtes surnuméraires a été trouvée chez les petits de mères ayant reçu du raltégravir à des doses correspondant environ à 4,4 fois l'exposition humaine à la dose de 400 mg deux fois par jour (sur la base de l'AUC0-24h). Lors d'une exposition 3,4 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose de 400 mg deux fois par jour (sur la base de l'AUC0-24h), aucun effet sur le développement n'a été observé (voir «Grossesse, allaitement»).
Après administration orale (600 mg/kg/jour) du 6e jour de gestation au 14e jour de lactation, le raltégravir a été excrété dans le lait de rattes qui allaitaient. Les concentrations dans le lait étaient environ 3 fois supérieures aux concentrations plasmatiques mesurées chez la mère 2 heures après l'administration au 14e jour de lactation.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver Isentress dans l'emballage d'origine dans le flacon bien fermé. Conserver le produit dessiccatif dans le flacon afin de protéger le contenu de l'humidité.
Tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

58267 (Swissmedic)

Présentation

Isentress comprimés pelliculés de 400 mg et 600 mg ou comprimés à croquer de 100 mg et 25 mg en flacons de 60 comprimés (A)

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne

Mise à jour de l’information

Décembre 2024
WPC-MK0518-MF-042023+chewtabs-deletion/RCN000025612-CH+RCN000026935-CH