Propriétés/Effets

Code ATC
J05AJ01
Isentress (raltégravir) est un inhibiteur du transfert de brins de l'intégrase du VIH, actif contre le virus de l'immunodéficience humaine VIH-1.
Mécanisme d'action
Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase du VIH, enzyme codée par le VIH et nécessaire à la réplication du virus. L'inhibition de l'intégrase empêche l'insertion covalente (intégration) du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte pendant la phase précoce de l'infection. Les génomes du VIH qui ne s'intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles particules virales infectieuses. Par conséquent, l'inhibition de l'intégration au génome empêche la propagation de l'infection virale. Les phosphoryltransférases humaines, y compris les ADN polymérases α, β et γ, n'ont pas été significativement inhibées par le raltégravir.
Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro
Dans des cultures de lymphocytes T humains infectés par une lignée cellulaire adaptée, le variant H9IIIB du VIH-1, le raltégravir à des concentrations de 31 ± 20 nM a provoqué une inhibition de 95% (CI95) de la propagation du virus en comparaison avec une culture infectée correspondante non traitée. En outre, le raltégravir à des concentrations de 6 à 50 nM a provoqué une inhibition de 95% de la propagation du virus dans des cultures de cellules mononucléaires humaines du sang périphérique activées par un mitogène, infectées par différents isolats primaires cliniques de VIH-1, dont des isolats de 5 sous-types non-B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de la protéase. Dans un test d'infection sur un seul cycle de réplication, le raltégravir a inhibé l'infection par 23 isolats de VIH de 5 sous-types non-B et de 5 formes recombinantes circulantes, avec une CI50 située entre 5 et 12 nM. Le raltégravir a également inhibé la réplication d'un isolat de VIH-2 (CI95 = 6 nM) dans un test sur des cellules CEMx174. Une activité antirétrovirale additive à synergique a pu être constatée lorsque des lymphocytes T humains infectés par le variant H9IIIB du VIH-1 ont été incubés avec le raltégravir en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (zidovudine, zalcitabine, stavudine, abacavir, ténofovir, didanosine ou lamivudine), en association avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (éfavirenz, névirapine ou delavirdine), en association avec des inhibiteurs de la protéase (indinavir, saquinavir, ritonavir, amprénavir, lopinavir, nelfinavir ou atazanavir) ou en association avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide.
Résistances
Les mutations de l'intégrase du VIH-1 observées, coresponsables d'une résistance au raltégravir et apparues soit in vitro, soit chez des patients traités par le raltégravir, englobaient en général une substitution au niveau de Y143 (par C, H ou R), de Q148 (par H, K ou R) ou de N155 (par H), plus une à plusieurs autres mutations (par exemple L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S ou V151I).
Les virus recombinants avec une mutation primaire unique (Q148H, K ou R, ou N155H) ont présenté in vitro une capacité de réplication réduite et une sensibilité réduite au raltégravir. Des mutations secondaires ont entraîné une réduction supplémentaire de la sensibilité au raltégravir et ont parfois agi comme des mutations compensatrices de la capacité de réplication virale.
Les mutations responsables d'une résistance au raltégravir entraînent en général également une résistance à l'elvitégravir, un inhibiteur du transfert de brin catalysé par l'intégrase. Les mutations au niveau de l'acide aminé 143 entraînent une plus grande résistance au raltégravir qu'à l'elvitégravir tandis que la mutation E92Q entraîne une plus grande résistance à l'elvitégravir qu'au raltégravir. Les virus présentant une mutation au niveau de l'acide aminé 148, ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au dolutégravir.
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude randomisée croisée, contrôlée par placebo, 31 volontaires sains ont reçu une dose orale unique d'Isentress de 1600 mg (dose supérieure à la dose thérapeutique) et un placebo. Aucun effet sur l'intervalle QTc n'a été constaté. Les pics de concentration plasmatique du raltégravir étaient environ quatre fois plus importants que ceux observés après administration d'une dose de 400 mg.
Efficacité clinique
Adultes
La mise en évidence de l'efficacité persistante d'Isentress 400 mg deux fois par jour repose sur l'analyse des données à 96 semaines des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo BENCHMRK 1 (protocole 018) et BENCHMRK 2 (protocole 019), effectuées auprès de patients adultes infectés par le VIH-1 et déjà sous traitement antirétroviral, sur l'analyse des données à 240 semaines de l'étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif STARTMRK (P 021) qui évalue Isentress 400 mg deux fois par jour chez des patients adultes naïfs de traitement, ainsi que sur l'analyse des données à 96 semaines de l'étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif ONCEMRK (P292), qui évalue Isentress 1200 mg (2 x 600 mg ) une fois par jour chez des patients adultes naïfs de traitement.
Efficacité d'Isentress chez les patients prétraités
Les études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 sont deux études de phase III, randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées par placebo, destinées à évaluer la sécurité et l'efficacité antirétrovirale d'Isentress 400 mg deux fois par jour chez des patients d'au moins 16 ans, infectés par le VIH et présentant une résistance confirmée à au moins un principe actif de chacune des 3 classes différentes de médicaments antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Les patients sous Isentress en association avec un traitement de base optimisé (TBO) ont été comparés à un groupe de contrôle recevant uniquement le traitement de base optimisé. Le TBO de chaque patient a été défini par le médecin investigateur avant la randomisation, sur la base de l'histoire médicale individuelle et des résultats des tests génotypiques et phénotypiques de résistance réalisés à l'inclusion.
Les caractéristiques démographiques (sexe, âge et race) ainsi que les valeurs initiales étaient comparables entre les patients sous Isentress 400 mg deux fois par jour et les patients des groupes sous placebo. Les patients des études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 avaient été traités avant l'étude pendant une durée médiane de 10 ans par un nombre médian de 12 médicaments antirétroviraux; environ 17% des patients présentaient une co-infection par le virus de l'hépatite B (8%), le virus de l'hépatite C (8%) ou les deux (1%). Le tableau 5 résume les facteurs pronostiques pertinents au début des études dans le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour et dans le groupe de contrôle.
Tableau 5:
Caractéristiques initiales du traitement de base optimisé

Résultats des analyses à 48 et 96 semaines
Les résultats à 48 et 96 semaines obtenus à partir des données cumulées des études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 pour les 699 patients randomisés et traités à la dose recommandée d'Isentress (400 mg deux fois par jour) ou par une substance de comparaison sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6:
Résultats d'efficacité à 48 et 96 semaines

Le pourcentage (intervalle de confiance à 95%) des patients ayant atteint des taux d'ARN du VIH <50 copies/ml au cours des études BENCHMRK 1 et 2 (données cumulées) est présenté dans la Figure 1 en analyse sortie d'étude = échec (Non-Completer = Failure Approach (NC=F)).
Figure 1:
Pourcentage des patients avec une concentration d'ARN du VIH <50 copies/ml (intervalle de confiance à 95%) en fonction du temps (NC=F)

Résultats des tests génotypiques et phénotypiques de résistance virologique à l'inclusion
La réponse virologique à la semaine 96 des études BENCHMRK 1 et 2 (données cumulées) est représentée dans le tableau 7 en fonction des scores de sensibilité génotypique et phénotypique à l'inclusion.
Tableau 7:
Réponse virologique à 96 semaines en fonction des scores de sensibilité génotypique et phénotypique à l'inclusion†

Passage du lopinavir (+) ritonavir au raltégravir chez les patients sous traitement suppresseur
Les études SWITCHMRK 1 et 2 ont évalué des patients présentant une infection à VIH sous traitement suppresseur (lors de la sélection: ARN du VIH <50 copies/ml; schéma thérapeutique stable >3 mois) par lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimés 2 fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été assignés, après randomisation selon un rapport de 1:1, soit à la poursuite du traitement par lopinavir (+) ritonavir 2 comprimés 2 fois par jour (n=174 et n=178 respectivement), soit à un remplacement de lopinavir (+) ritonavir par raltégravir 400 mg deux fois par jour (n=174 et n=176 respectivement). Les patients avec un antécédent d'échec virologique n'ont pas été exclus et le nombre de traitements antirétroviraux déjà reçus par le passé n'était pas limité.
Ces études ont été arrêtées après la première analyse d'efficacité à 24 semaines, car elles ne permettaient pas de démontrer une non-infériorité du raltégravir par rapport au lopinavir (+) ritonavir.
Dans les deux études, une réduction de l'ARN du VIH à moins de 50 copies/ml était atteinte à 24 semaines chez 84,4% des patients sous raltégravir versus 90,6% des patients sous lopinavir (+) ritonavir (sortie d'étude = échec). Voir «Indications/Possibilités d'emploi» et «Mises en garde et précautions» au sujet de la nécessité d'associer le raltégravir à deux autres principes actifs.
Efficacité d'Isentress chez les patients naïfs de traitement
STARTMRK (protocole 021; Isentress 400 mg deux fois par jour)
STARTMRK (une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, avec contrôle par principe actif) évalue la sécurité et l'efficacité antirétrovirale d'Isentress administré à la dose de 400 mg deux fois par jour versus éfavirenz 600 mg (administré au coucher) en association avec de l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients naïfs de traitement présentant une infection à VIH avec une concentration d'ARN du VIH >5000 copies/ml. La randomisation a été stratifiée en fonction de la concentration d'ARN du VIH lors de la sélection (≤50 000 copies/ml et >50 000 copies/ml) et du statut de l'hépatite B ou C (positif ou négatif).
Les caractéristiques démographiques (sexe, âge et origine ethnique) ainsi que les valeurs initiales étaient comparables entre le groupe traité par Isentress (400 mg deux fois par jour) et le groupe traité par éfavirenz (600 mg au coucher).
Dans l'étude STARTMRK sur la thérapie antirétrovirale combinée chez les patients naïfs de traitement, Isentress en association avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil a fait preuve d'une efficacité virologique et immunologique cohérente par rapport à l'éfavirenz associé à l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil en ce qui concerne les facteurs démographiques et pronostiques au début de l'étude, y compris les concentrations plasmatiques initiales d'ARN du VIH >100'000 copies/ml, les taux initiaux de cellules CD4 de ≤50 cellules/mm3, les groupes démographiques (y compris âge, sexe, région et race), le statut de co-infection par un virus de l'hépatite (B et/ou C) et les sous-types du virus (groupe avec le sous-type non clade B versus groupe avec le sous-type clade B).
Isentress a fait preuve d'une efficacité cohérente contre tous les sous-types de VIH en atteignant <50 copies/ml d'ARN du VIH à 240 semaines (analyse en échec observé = Observed Failure Approach) chez 89,6% (155/173) des patients avec le sous-type B et 87,0% (40/46) des patients avec le sous-type non-B.
Résultats des analyses à 48 et 240 semaines
Dans l'analyse à 240 semaines, le schéma de traitement par Isentress était supérieur à celui par éfavirenz en termes d'efficacité virologique et immunologique. Les résultats à 48 et 240 semaines de l'étude STARTMRK pour les patients ayant reçu la dose recommandée d'Isentress de 400 mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 8.
Tableau 8:
Résultats d'efficacité à 48 et 240 semaines*

ONCEMRK (protocole 292; Isentress 1200 mg [2 x 600 mg] une fois par jour)
ONCEMRK est une étude de phase III destinée à évaluer la sécurité et l'activité antirétrovirale d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour versus Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux en association avec emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH, naïfs de traitement avec un ARN du VIH >1000 copies/ml. La randomisation était stratifiée sur la concentration d'ARN du VIH lors de la sélection (≤100'000 copies/ml et >100'000 copies/ml) et le statut de l'hépatite.
Les caractéristiques démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et les valeurs initiales étaient similaires entre le groupe recevant Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour, et celui recevant 400 mg deux fois par jour.
Dans l'étude ONCEMRK, Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour a fait preuve d'une efficacité virologique et immunologique cohérente par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux traitements étant combinés avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil, en ce qui concerne les facteurs démographiques et pronostiques au début de l'étude, y compris les concentrations initiales d'ARN du VIH >100'000 copies/ml et >500'000 copies/ml, les taux initiaux de cellules CD4 ≤50 cellules/mm3, les groupes démographiques (y compris âge, sexe, race, origine ethnique et région), le statut de co-infection par le virus de l'hépatite (hépatite B et/ou C), l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons/d'antagonistes H2 et les sous-types du virus (groupe avec le sous-type non clade B versus groupe avec le sous-type clade B).
Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour a fait preuve d'une efficacité cohérente contre tous les sous-types de VIH, en atteignant <40 copies/ml d'ARN du VIH à la semaine 48 (analyse en échec observé, Observed Failure Approach) chez 94,6% (296/313) des patients avec le sous-type B et 93,6% (175/187) des patients avec le sous-type non-B.
Résultats de l'analyse à 48 semaines
Le schéma thérapeutique avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'était pas inférieur au schéma avec Isentress 400 mg deux fois par jour à la semaine 48 et à la semaine 96. À la semaine 48, 88,9% des patients sous Isentress une fois par jour avaient <40 copies/ml d'ARN du VIH, par rapport à 88,3% des patients sous Isentress deux fois par jour. Un résumé de la réponse antirétrovirale et de l'effet immunologique à la semaine 96 est présenté dans le Tableau 9.
Tableau 9:
Analyse d'efficacité en fonction du groupe de traitement à la semaine 96

Pédiatrie
IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phases I/II en ouvert, destinée à évaluer le profil pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité du raltégravir chez les enfants infectés par le VIH. L'étude a inclus 126 enfants et adolescents prétraités de 2 à 18 ans. Les patients ont été inclus en plusieurs phases selon l'âge: d'abord les adolescents, puis successivement des enfants plus jeunes. Les patients ont reçu soit le comprimé de 400 mg (de 6 à 18 ans), soit le comprimé à croquer (de 2 à 11 ans). Le raltégravir a été administré en association avec un traitement de base optimisé (TBO).
La détermination initiale de la dose a inclus une évaluation pharmacocinétique approfondie. La dose a été choisie avec l'objectif d'atteindre des expositions plasmatiques et des taux résiduels de raltégravir similaires à ceux atteints chez l'adulte tout en maintenant un niveau acceptable de sécurité à court terme. Après la sélection de la dose, des patients supplémentaires ont été inclus pour l'évaluation de la sécurité à long terme, de la tolérance et de l'efficacité. Sur les 126 patients de l'étude, 96 ont reçu la dose recommandée d'Isentress (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'âge médian de ces 96 patients était de 13 ans (2 à 18 ans). Il y avait 51% de filles, 34% de caucasiens et 59% de Noirs. La concentration plasmatique initiale d'ARN du VIH-1 était en moyenne de 4,3 log10 copies/ml, le nombre initial médian de cellules CD4 était de 481 cellules/mm³ (de 0 à 2361) et le nombre initial médian de CD4% était de 23,3% (de 0 à 44). Au total, 8% présentaient une concentration plasmatique initiale de >100'000 copies/ml d'ARN du VIH et 59% appartenaient à la catégorie B ou C de la classification clinique CDC de l'infection à VIH. La plupart des patients avaient déjà été traités auparavant par au moins un INNTI (78%) ou un IP (83%).
93 patients (97%) âgés de 2 à 18 ans ont complété 24 semaines de traitement (3 ont arrêté prématurément à cause d'une non-observance). À 24 semaines, 72% avaient atteint une réduction de la concentration d'ARN du VIH ≥1 log10 par rapport à la valeur initiale ou une concentration de <400 copies/ml; 54% avaient atteint une concentration d'ARN du VIH <50 copies/ml. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 (%) à 24 semaines par rapport à la valeur initiale était de 119 cellules/mm3 (3,8%).
72 patients (95%) âgés de 6 à 18 ans ont complété 48 semaines de traitement (4 ont arrêté prématurément à cause d'une non-observance). À 48 semaines, 77% avaient atteint une réduction de la concentration d'ARN du VIH ≥1 log10 par rapport à la valeur initiale ou une concentration de <400 copies/ml; 56% avaient atteint une concentration d'ARN du VIH <50 copies/ml. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 (%) à 48 semaines par rapport à la valeur initiale était de 155 cellules/mm3 (4,7%).