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Composition

Principe actif: Goserelinum 3,6 mg ut Goserelini acetas.
Excipients: Copoly(DL-Lactidum-Glycolidum) q.s. pro praeparatione.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Implant cylindrique stérile de couleur blanche à crème, pour utilisation sous-cutanée sous forme d’un set contenant un applicateur à usage unique et une canule d’injection contenant l’implant. Constituée par un copolymère d’acide lactique et d’acide glycolique, la matrice dégradable contient 3,8 mg d’acétate de goséréline (correspondant à 3,6 mg de peptide base).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique du cancer avancé, hormonodépendant de la prostate. A titre de traitement alternatif, lorsqu’il n’est ni souhaitable ni raisonnable de procéder à une orchidectomie ou à une administration d’estrogènes.
Traitement hormonal adjuvant du cancer localisé de la prostate à un stade avancé (stade T3 à T4 de la classification TNM) en combinaison avec une radiothérapie superficielle.

Cancer du sein
Traitement du cancer du sein à métastases avancé, tant chez les femmes préménopausées que chez les femmes périménopausées* avec des tumeurs positives pour les récepteurs, chez lesquelles une hormonothérapie est indiquée.

Cancer du sein précoce
Traitement adjuvant du cancer du sein opérable précoce chez les femmes préménopausées et périménopausées* avec des tumeurs positives pour les récepteurs, chez lesquelles une hormonothérapie est indiquée.
* Périménopausées = femmes chez lesquelles la dernière menstruation ne remonte pas à plus d’un an et chez lesquelles les taux de FSH, de LH et d’estrogènes montrent une préménopause. Les femmes périménopausées de plus de 50 ans n’ont pas été incluses dans les études cliniques.

Endométriose
Traitement de l’endométriose aussi bien symptomatique qu’asymptomatique, souvent accompagnée d’infertilité.

Myome de l’utérus
Pour le traitement préopératoire des patientes anémiques présentant des myomes de l’utérus, accompagné d’un traitement au fer.

Ablation de l’endomètre
Pour la diminution de l’endomètre (Endometrial Thinning) chez des patientes souffrant de graves saignements de l’utérus chez lesquelles une ablation de l’endomètre est indiquée.

Procréation médicalement assistée
Pour la désensibilisation (suppression) hypophysaire en tant que traitement préalable pour la stimulation ovarienne.

Posologie/Mode d’emploi

Un implant de 3,6 mg est introduit par voie sous-cutanée tous les 28 jours sous la peau du ventre. Le mode d’emploi détaillé pour l’injection de l’implant se trouve sous la rubrique «Remarques particulières».
Les patients d’un âge avancé, ou qui souffrent d’insuffisance rénale ou hépatique, ne nécessitent pas d’adaptation de la posologie.

Cancer de la prostate et cancer du sein
La durée du traitement dépend de l’effet thérapeutique de la goséréline.
Dans le cas du traitement adjuvant du cancer localisé avancé de la prostate en combinaison avec une radiothérapie superficielle, l’expérience clinique se limite actuellement à 36 mois.

Traitement adjuvant du cancer du sein
L’évaluation clinique de la goséréline a été faite principalement dans des études menées sur 2 ans. Des études isolées menées sur 5 ans au maximum ont toutefois également démontré l’efficacité et la sécurité de la goséréline dans le traitement adjuvant du cancer du sein. Aucune étude de plus de 5 ans n’a été réalisée. L’efficacité et la tolérance doivent être prises en considération lors de la détermination de la durée individuelle du traitement.

Endométriose
La durée du traitement, qui doit être établie pour chaque patiente, est basée sur le degré de régression des tumeurs et l’amélioration de la symptomatologie. On réussit généralement à obtenir un bon résultat avec un traitement d’une durée de 3 à 6 mois.

Endométriose récidivante
L’effet thérapeutique de cycles répétés de traitement par la goséréline doit être mis en balance avec la diminution attendue de la densité minérale osseuse.

Myomes de l’utérus
Goserelin-CIMEX 3,6 est administré chez des patientes présentant des myomes de l’utérus pour une période de jusqu’à 3 mois avant une intervention chirurgicale, chez des patientes anémiques accompagné d’un traitement au fer.

Diminution de l’endomètre
L’administration de Goserelin-CIMEX 3,6 avant l’ablation de l’endomètre se fait en deux doses à l’intervalle de 28 jours. L’intervention devrait être effectuée dans les 14 jours après la deuxième injection.

Désensibilisation (suppression) dans le cadre de la procréation médicalement assistée
Une fois la désensibilisation hypophysaire atteinte, procéder à la stimulation ovarienne et à la ponction des ovocytes selon les techniques en vigueur.

Instructions spéciales pour le dosage
Des adaptations posologiques ne sont nécessaires ni chez les patients âgés, ni chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique.

Contre-indications

Goserelin-CIMEX 3,6 est contre-indiqué dans les cas suivants:
hypersensibilité au principe actif goséréline ou aux autres LH-RH analogues ou aux autres excipients de la composition,
saignements vaginaux non déterminés,
pendant la grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Pendant la phase suivant la commercialisation, des rares cas d’apoplexie hypophysaire (un syndrome clinique dû à un infarctus hypophysaire) sont apparus après l’administration d’agonistes de la GnRH. Dans la majorité de ces cas, un adénome hypophysaire avait été diagnostiqué. La plupart des cas sont apparus durant les 2 semaines suivant la première administration, certains cas durant la première heure. Dans un tel cas, l’apoplexie hypophysaire se manifeste par des céphalées soudaines, des vomissements, des modifications de la vision, une ophtalmoplégie, une modification de l’état mental et parfois un collapsus cardiovasculaire. Une intervention médicale immédiate est nécessaire.
En conséquence, l’administration d’un agoniste de la GnRH n’aura pas lieu lors de la présence d’un adénome hypophysaire.

Hommes
Avec Goserelin-CIMEX 3,6 des cas isolés d’obstruction de l’uretère et de compression de la moelle épinière ont été rapportés. Il y a lieu de bien peser le pour et le contre avant d’entreprendre un traitement avec Goserelin-CIMEX 3,6 chez des patients exposés à un risque élevé d’obstruction urétérale et de compression de la moelle épinière, ou chez qui ces complications préexistent avant le traitement; il importe de suivre ces patients de très près pendant le premier mois de traitement. Un trouble de la fonction rénale préexistant, ou consécutif à une obstruction de l’uretère, devrait bénéficier du traitement habituel. Il en va de même en présence ou à l’apparition d’une compression de la moelle épinière.
Les agonistes de la LH-RH peuvent entraîner une réduction de la minéralisation osseuse.
Des données précédemment publiées montrent une réduction de la minéralisation osseuse moins importante lorsque les agonistes de la LH-RH sont administrés avec des biphosphonates que s’ils sont administrés seuls.
Une réduction de la tolérance au glucose a été observée chez les hommes recevant des agonistes de la LH-RH. Ce phénomène peut entraîner un diabète ou une perte du contrôle glycémique chez les patients présentant un diabète préexistant. Cet effet doit être pris en compte lors d’un contrôle de la glycémie.

Femmes
L’acétate de goséréline, comme les autres analogues de la LH-RH, accroît, en début de traitement, l’estradiol sérique pour un court laps de temps et contribue par conséquent à stimuler la croissance de la tumeur.
Une exacerbation passagère des symptômes conditionnés par la tumeur, notamment l’augmentation des douleurs en présence de métastases du squelette («tumor flare») ainsi qu’une hypercalcémie peuvent en résulter chez certaines patientes avec un cancer du sein métastasé, d’où la nécessité de surveiller les patientes très attentivement, surtout pendant les 4 premières semaines du traitement.
Les agonistes de la LH-RH peuvent provoquer une réduction de la minéralisation osseuse qui, à la fin du traitement, est au moins partiellement réversible.
Une perte de substance de 4,6% des vertèbres lombaires a été mesurée après six mois de traitement mais elle s’est avérée largement réversible après l’interruption de l’administration de la goséréline.
Selon les données cliniques relevées lors du traitement de l’endométriose, qu’un traitement hormonal complémentaire de substitution comprenant des estrogènes et des progestatifs administrés quotidiennement à une posologie faible et ostéoprotectrice (par ex. 1 à 2 mg d’estradiol resp. valérate d’estradiol ou 0,625 mg d’estrogènes conjugués et 5 mg d’acétate de médroxyprogestérone ou 0,5 à 1 mg de noréthistérone) permet de réduire la perte de densité osseuse et la symptomatologie vasomotrice.
Aucune expérience n’a été acquise actuellement sur les effets cliniques obtenus avec les cycles de traitement de plus de six mois dans le traitement de l’endométriose.
L’efficacité du traitement se manifeste par une aménorrhée qui survient après un à deux mois. Les patientes doivent être informées d’aviser leur médecin de toute menstruation qui persisterait. Des spottings sont rarement observés.
Une ménopause naturelle peut se produire au cours d’un traitement par des analogues de la LH-RH. Dans de rares cas, la menstruation ne se rétablit pas après l’arrêt du traitement, même chez les jeunes femmes. A la fin du traitement, la menstruation peut avoir du retard chez quelques patientes (de plusieurs mois à plus d’un an).
L’administration de Goserelin-CIMEX 3,6 peut conduire à une résistance élevée du col de l’utérus. Pour cette raison, le col devrait être dilaté avec précaution.
Dans le cadre de la procréation médicalement assistée, Goserelin-CIMEX 3,6 ne doit être utilisé que sous la surveillance de spécialistes expérimentés. Comme pour d’autres agonistes de la LH-RH, on a également rapporté sous la goséréline, en association à des gonadotrophines, une hyperstimulation ovarienne. Il convient de surveiller étroitement les signes cliniques et échographiques de la stimulation ovarienne afin de prévenir tout risque d’hyperstimulation. Renoncer le cas échéant à l’administration d’HCG. Dans le cadre de la procréation médicament assistée, Goserelin-CIMEX 3,6 ne doit être utilisé qu’avec prudence chez les patientes présentant un syndrome des ovaires polykystiques en raison du nombre potentiellement élevé de follicules matures pendant la phase de stimulation.

Enfants
Goserelin-CIMEX 3,6 ne doit pas être utilisé chez les enfants.

Interactions

Pas d’interactions connues à l’heure actuelle.

Grossesse/Allaitement

Des études portant sur la reproduction animale ont montré des anomalies (orteils, cerveau), à des doses élevées, chez la rate et le lapin. On ne dispose pas d’études sur la sûreté du traitement chez les femmes enceintes; Goserelin-CIMEX 3,6 ne devrait donc pas leur être administré. Il faudrait exclure toute potentialité de grossesse avant d’entreprendre le traitement. Pendant et après un traitement par Goserelin-CIMEX 3,6, des méthodes contraceptives non hormonales doivent être mises en oeuvre jusqu’au retour de la menstruation.
Dans le cadre de la procréation médicalement assistée, aucun indice de rapport causal entre la goséréline et des anomalies observées dans le développement ovulatoire ou durant la grossesse n’a été signalé.
Il n’est pas recommandé d’utiliser Goserelin-CIMEX 3,6 pendant la période d’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La goséréline n’a aucune influence sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Au cours des premiers mois de traitement, les effets secondaires peuvent être plus intenses, et nécessiter un traitement symptomatique.
La fréquence est définie de la manière suivante (selon CIOMS): très fréquent (>1/10); fréquent (>1/100, <1/10); occasionnel (>1/1’000, <1/100); rare (>1/10’000, <1/1’000); très rare (<1/10’000).

Généralités
Très rare: tumeur hypophysaire.

Système immunitaire
Occasionnel: prurit généralisé/rash, allergie médicamenteuse, angiooedème, urticaire, dermatite allergique.
Rare: réactions d’anaphylaxie.

Troubles endocriniens
Très fréquent: diminution de la libido (55%).
Très rare: hémorragie hypophysaire.

Troubles psychiatriques
Très rare: troubles psychotiques.

Système cardiovasculaire
Fréquent: défaillance cardiaque, tension artérielle irrégulière.

Troubles cutanés et du tissu sous-cutané
Fréquent: éruptions cutanées légères.

Système musculosquelettique
Fréquent: réduction de la minéralisation osseuse.
Occasionnel: accentuation des douleurs osseuses chez les patients présentant des cancers de la prostate ou mammaire avec métastases osseuses au début du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Réactions au site d’administration
Rare: hématome au site d’injection.

Hommes
Au début du traitement, Goserelin-CIMEX 3,6 provoque, à l’instar d’autres analogues de la LH-RH, une augmentation passagère de la testostérone sérique. La baisse du taux de testostérone sérique entraîne souvent des effets indésirables.

Troubles endocriniens
Très fréquent: dysfonction érectile (61%).

Métabolisme
Fréquent: altération de la tolérance au glucose.

Système nerveux
Très fréquent: paresthésie non spécifique.
Peu fréquent: compression médullaire.

Système cardiovasculaire
Très fréquent: bouffées de chaleur (48%), sueurs profuses.

Système musculosquelettique
Peu fréquent: arthralgies.

Troubles rénaux et urinaires
Occasionnel: obstruction de l’uretère.

Organes de reproduction et seins
Fréquent: gynécomastie.
Occasionnel: sensibilité douloureuse des seins.

Réactions au site d’administration
Fréquent: réactions locales, par exemple légères meurtrissures au site d’injection.

Femmes
La baisse du taux de l’estrogène sérique entraîne chez la femme préménopausée des troubles de nature climactérique (symptômes ménopausiques) tels que ceux qui surviennent après une ovariectomie.

Néoplasmes
Fréquent: poussée cancéreuse (tumour flare), douleurs cancéreuses.

Circulation sanguine et lymphatique
Occasionnel: oedèmes.

Troubles psychiatriques
Très fréquent: modifications d’humeur, dépressions (47%).

Système nerveux
Très fréquent: céphalées (59%).
Très rare: paresthésie non-spécifique.

Système cardiovasculaire
Très fréquent: bouffées de chaleur (89%), sueurs profuses.

Système musculosquelettique
Fréquent: arthralgies.
Occasionnel: hypercalcémie.

Organes de reproduction et seins
Très fréquent: grossissement des seins (40%), sécheresse vagino-vulvaire (58%).
Rare: hyperstimulation ovarienne, apparition de kystes ovariens, spotting en combinaison avec des gonadotropines.

Réactions au site d’administration
Très fréquent: réactions locales (12,7%), par exemple légères meurtrissures au site d’injection.

Surdosage

On ne dispose que de peu d’expérience en matière de surdosage chez l’homme.
Aucun effet indésirable cliniquement significatif n’a été observé dans les cas où la goséréline a été administré involontairement après un intervalle trop bref ou à une dose trop élevée. L’expérimentation animale permet de supposer que des doses élevées de la goséréline n’entraîneraient pas d’autres effets que ceux thérapeutiquement escomptés sur la concentration des hormones sexuelles et sur les organes sexuels. Un surdosage devrait, le cas échéant, faire l’objet d’un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC: L02AE03
Goserelin-CIMEX 3,6 est un analogue synthétique de la LH-RH naturelle. La goséréline, lors de sa première utilisation, augmente la LH, donc la testostérone chez les hommes et l’oestradiol chez les femmes, mais cette augmentation n’est que de courte durée. On peut observer chez certaines femmes en début de traitement des hémorragies vaginales de durée et d’intensité variables. On pense que ces hémorragies sont provoquées par la privation en oestrogènes et s’arrêtent spontanément. Une utilisation de la goséréline à longue durée conduit, en revanche, à la suppression continue de la sécrétion hypophysaire de la LH, en raison de l’hyperstimulation permanente qui remplace la stimulation pulsatile naturelle de l’hypophyse par la LH-RH. Il en résulte une diminution de la concentration de testostérone plasmatique, respectivement de la concentration d’oestradiol sérique. Si la goséréline est appliqué à intervalles de 28 jours, les concentrations de testostérone s’alignent, en l’espace de trois semaines environ, sur les valeurs mesurables après une castration chirurgicale. Chez les femmes, les concentrations d’oestradiol diminuent jusqu’à des valeurs post-ménopausiques après environ 21 jours. Cette suppression est responsable de l’efficacité de Goserelin-CIMEX 3,6 chez des patientes souffrant d’un cancer du sein hormonodépendant (tumeurs positives pour les récepteurs aux oestrogènes et/ou à la progestérone), d’endométriose et de myome de l’utérus. Elle conduit en outre à une inhibition du développement folliculaire et à la diminution de l’endomètre, ce qui a pour conséquence une aménorrhée chez la majorité des femmes. La suppression est maintenue dans le cas d’une administration mensuelle de l’implant. La suppression est normalement réversible après abandon de la médication.
Cette suppression entraîne, pour la plupart des malades atteints de cancer de la prostate, une régression de la tumeur et une amélioration de la symptomatologie.
Pour des patientes préménopausées avec un cancer du sein métastasé, cette suppression signifie, dans environ un tiers des cas, une régression objective de la tumeur. On obtient une régression du nombre et de la taille des tumeurs ainsi qu’une amélioration de la symptomatologie et une diminution de la douleur chez les patientes souffrant d’endométriose. La possibilité de concevoir est souvent rétablie chez des patientes infertiles après six mois de traitement.
Chez les femmes présentant des myomes une dégénération des myomes peut survenir. L’acétate de goséréline donné simultanément avec du fer réduit les myomes chez les femmes anémiques, améliore l’état hématologique et le complexe symptomatique, les douleurs incluses. La diminution significative de la taille des myomes facilite l’intervention et réduit la perte de sang.

Pharmacocinétique

La biodisponibilité de l’acétate de goséréline est presque totale.

Distribution
La répartition de l’acétate de goséréline, qui n’est que peu (25%) lié aux protéines, s’effectue dans différentes parties du corps.

Métabolisme
L’acétate de goséréline, un décapeptide substitué aux positions 6(Butyl-rest) et 10(Azgly-rest), est décomposé par hydrolyse du corps en deux métabolites principaux, le fragment avec les acides aminés 1 à 7 et le fragment avec les acides aminés 5 à 10.

Elimination
L’élimination de l’acétate de goséréline résulte d’une combinaison du métabolisme et de l’excrétion rénale. Les métabolites sont excrétés principalement par la voie rénale. La demi-vie d’élimination plasmatique de l’acétate de goséréline est de 2 à 4 heures environ.
Le maintien de la concentration sérique active est garanti sans effet cumulatif si la goséréline est administré toutes les quatre semaines.

Cinétique pour certains groupes de patients
La période de demi-vie est plus longue chez les patients dont la fonction rénale est réduite; cet allongement est sans importance si l’implant est administré mensuellement et il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie.
On n’a pas constaté que des troubles de la fonction hépatique exercent une influence sur la clearance totale du corps et sur la période de demi-vie; il est donc inutile de prévoir une adaptation du dosage.
Les examens n’ont été effectués qu’avec la préparation non-retard.

Données précliniques

Chez des rats mâles, on a observé une augmentation de l’incidence des tumeurs bénignes de l’hypophyse après l’administration prolongée de la goséréline. Le même phénomène a été observé après castration chirurgicale. Il n’est pas établi que cette observation ait une signification pour l’homme.
Chez des souris, l’administration répétée de doses représentant plusieurs fois la dose utilisée chez l’homme a provoqué des modifications histologiques dans diverses régions de l’appareil digestif. Ainsi, on a observé des hyperplasies des cellules des îlots pancréatiques, des proliférations bénignes au niveau du pylore et des lésions spontanées. Il n’y a pas d’incidence clinique connue de cette observation pour l’homme.

Remarques particulières

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée par «EXP» sur l’emballage.

Remarques concernant le stockage
Conserver dans l’emballage scellé ne dépassant pas 25 °C. Ne pas congeler.

Technique d’injection
1. L’emballage de Goserelin-CIMEX 3,6 implant est composé de deux sachets. Dans l’un se trouve l’applicateur stérile, dans l’autre la seringue d’injection stérile qui contient l’implant.
2. Ouvrir les deux sachets et adapter la seringue d’injection sur l’applicateur au moyen du connecteur Luer.
3. Ôter le capuchon de protection et prendre soin de ne pas déplacer le joint torique par mégarde.
4. Vérifier que l’implant, fixé par le joint torique, est bien visible dans la fenêtre de contrôle de la seringue.
Ne pas déplacer le joint torique de sa position.
5. Introduire la canule dans la peau du ventre.
6. Presser sur la branche avant de l’applicateur afin de lever la protection de sécurité.
Presser alors sur le piston d’application aussi loin que possible afin d’injecter l’implant.
7. A la fin de l’injection, l’applicateur reste bloqué. Vérifier que l’implant ne se trouve plus dans la seringue.

Numéro d’autorisation

58306 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Acino Pharma SA, Liesberg.

Mise à jour de l’information

Juillet 2010.