Composition

Principes actifs
Immunoglobuline humaine normale pour utilisation intraveineuse (IVIg).
Protéine plasmatique humaine dont la teneur minimale en immunoglobuline G (IgG) est ≥98 %.
Distribution des sous-classes d'IgG (valeurs approximatives): IgG1 69 %, IgG2 26 %, IgG3 3 %, IgG4 2 %.
La teneur maximale en IgA est de 25 microgrammes/ml.
Le titre des isoagglutinines pour les anticorps anti-A est de 1:8 et pour les anticorps anti-B de 1:4 (médiane mesurée avec le test d'agglutination direct selon la pharmacopée européenne (Ph. Eur.)).
Excipients
L-proline, hydroxyde de sodium (correspond tout au plus à 1 mmol/l de sodium), acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de substitution en cas de
·Déficits immunitaires primaires (DIP) tels que:
·agammaglobulinémie et hypogammaglobulinémie congénitales
·déficit immunitaire commun variable
·déficit immunitaire combiné sévère
·syndrome de Wiskott-Aldrich
·Déficits immunitaires secondaires (DIS) chez les patients présentant des infections graves ou récurrentes, un traitement antimicrobien inefficace ou soit une hausse insuffisante prouvée des anticorps anti-vaccin (PSAF*), soit un taux d'IgG sérique < 4 g/l.
* PSAF = Absence d'augmentation au moins égale au double de la concentration d'anticorps IgG contre les polysaccharides des pneumocoques et le vaccin polypeptide antigène (PSAF = proven specific antibody failure).
Traitement immunomodulateur
·Thrombocytopénie immune primaire (TIP) chez l'enfant ou l'adulte présentant un risque hémorragique élevé ou préalablement à tout acte chirurgical, afin de corriger le nombre de plaquettes
·Syndrome de Guillain-Barré
·Syndrome de Kawasaki
·Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC)
·Neuropathie motrice multifocale (NMM)
Greffe de moelle osseuse allogénique

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
La posologie et l'intervalle entre les perfusions dépendent de l'indication. Dans le traitement de substitution, la dose doit être adaptée individuellement en fonction de la réponse clinique. Les posologies suivantes sont données à titre indicatif.
Pour garantir la traçabilité des médicaments biologiques, il est recommandé de consigner le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement.
Traitement de substitution en cas de déficits immunitaires primaires (DIP)
La posologie doit être adaptée afin d'obtenir un taux résiduel d'IgG d'au moins 5 à 6 g/l (mesure du taux d'IgG sérique immédiatement avant la perfusion suivante). Trois à six mois sont nécessaires pour atteindre l'état d'équilibre après l'instauration du traitement. La dose initiale recommandée est de 0,4 à 0,8 g/kg de poids corporel (p.c.) suivie d'au moins 0,2 g/kg de p.c. toutes les 3 à 4 semaines.
La dose nécessaire pour le maintien d'un taux résiduel d'IgG de 5 à 6 g/l est de l'ordre de 0,2 à 0,8 g/kg de p.c./mois. Lorsque l'état d'équilibre est atteint, l'intervalle entre les administrations est de 3 à 4 semaines. Les taux résiduels d'IgG doivent être mesurés afin d'ajuster la dose et l'intervalle de traitement corrects.
Déficits immunitaires secondaires (DIS):
La dose recommandée est de 0,2 à 0,4 g/kg de p.c. toutes les 3 à 4 semaines.
Les taux résiduels d'IgG doivent être mesurés et évalués en conjonction avec l'incidence de l'infection. La dose doit être ajustée au besoin pour obtenir une protection optimale contre l'infection. Une augmentation de la dose peut être nécessaire chez les patients atteints d'infections persistantes; une diminution de la dose peut être envisagée si le patient ne présente aucune infection.
Thrombocytopénie immune primaire (TIP)
Pour le traitement d'un épisode aigu, on administre 0,8 à 1 g/kg de p.c. le premier jour. Le traitement peut être répété une fois dans les 3 jours ou 0,4 g/kg de p.c. peuvent être administrés pendant 2 à 5 jours consécutifs. Le traitement peut être renouvelé en cas d'une nouvelle chute des thrombocytes (voir aussi la rubrique «Propriétés/Effets»).
Syndrome de Guillain-Barré
0,4 g/kg de p.c./j pendant 5 jours. L'expérience clinique est limitée chez l'enfant.
Syndrome de Kawasaki
1,6 à 2,0 g/kg de p.c. répartis sur 2 à 5 jours ou 2,0 g/kg de p.c. en dose unique. Les patients doivent recevoir un traitement concomitant à base d'acide acétylsalicylique.
Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC)
La dose initiale recommandée est de 2 g/kg de p.c. répartie en plusieurs administrations sur 2 à 5 jours consécutifs. Ensuite, des doses d'entretien de 1 g/kg de p.c. sont administrées sur 1 à 2 jours consécutifs toutes les 3 semaines.
Le traitement à long terme au-delà de 25 semaines dépend de la réponse au traitement d'entretien. La plus faible dose d'entretien efficace et le schéma posologique sont fixés en fonction de l'évolution individuelle de la maladie.
Neuropathie motrice multifocale (NMM)
Dose initiale: 2 g/kg de p.c. pendant 2–5 jours consécutifs
Dose d'entretien: 1 g/kg de p.c. toutes les 2 à 4 semaines ou 2 g/kg de p.c. toutes les 4 à 8 semaines. Si l'effet n'est pas suffisant au bout de 6 mois de traitement, le traitement doit être interrompu. Si le traitement est efficace, le besoin d'un traitement à long terme doit être évalué par le médecin en fonction de la réponse du patient. La posologie et les intervalles peuvent devoir être ajustés en fonction de l'évolution individuelle de la maladie.
Greffe de moelle osseuse allogénique
Le traitement par immunoglobuline humaine peut être utilisé au cours de la phase de conditionnement ainsi qu'après la greffe. La posologie est ajustée individuellement pour le traitement des infections et la prévention de la maladie du greffon contre l'hôte.
La dose initiale est généralement de 0,5 g/kg de p.c./semaine, initiée 7 jours avant la greffe. Le traitement est poursuivi jusqu'à 3 mois après la transplantation. En cas de déficit persistant de la production d'anticorps, une dose de 0,5 g/kg de p.c./mois est recommandée jusqu'au retour à la normale du taux d'anticorps.
Les recommandations posologiques sont résumées dans le tableau ci-dessous:

p.c. = poids corporel
Mode d'administration
Privigen doit être administré par voie intraveineuse.
Débit de perfusion
Le débit de perfusion initial de Privigen doit être de 0,3 ml/kg de p.c./h (pendant 30 minutes environ).
En cas de bonne tolérance, le débit de perfusion peut être progressivement augmenté jusqu'à 4,8 ml/kg de p.c./h.
Le débit de perfusion peut être progressivement augmenté jusqu'à un maximum de 7,2 ml/kg de p.c./h chez les patients atteints de déficits immunitaires et présentant une bonne tolérance au traitement de substitution par Privigen.
Enfants et adolescents
La posologie recommandée chez les enfants et les adolescents (0 à 18 ans) est identique à celle recommandée chez les adultes car elle est déterminée par le poids corporel pour chaque indication et adaptée à l'évolution clinique de la maladie.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'excipient (voir la rubrique «Composition»).
Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines, particulièrement chez les patients présentant un déficit en IgA, et possédant des anticorps anti-IgA.
Hyperprolinémie de type I ou II. L'hyperprolinémie est une maladie très rare qui ne touche que quelques familles dans le monde entier.

Mises en garde et précautions

Certains effets indésirables sévères peuvent être liés au débit de perfusion. Le débit de perfusion recommandé à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi: mode d'administration » doit être scrupuleusement suivi. Les patients doivent rester sous étroite surveillance pendant toute la durée de la perfusion ainsi qu'après celle-ci afin de détecter la survenue d'éventuels symptômes de tout type.
Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment:
·en cas de débit de perfusion élevé,
·chez les patients hypo- ou agammaglobulinémiques avec ou sans déficit en IgA,
·chez les patients recevant pour la première fois de l'immunoglobuline humaine ou, dans de rares cas, lors d'un changement de la préparation d'immunoglobuline humaine ou lorsqu'il s'est écoulé une longue période depuis la dernière perfusion.
Les complications potentielles peuvent souvent être évitées en s'assurant que les patients:
·ne sont pas hypersensibles à l'immunoglobuline humaine, en commençant par perfuser lentement le produit (0,3 ml/kg de p.c./h);
·sont étroitement surveillés à la recherche de tout symptôme pendant toute la durée de la perfusion. Afin de détecter d'éventuels effets indésirables, on surveillera plus particulièrement pendant toute la durée de la première administration et pendant l'heure qui suit, les patients recevant pour la première fois de l'immunoglobuline humaine, les patients ayant reçu auparavant un médicament à base d'immunoglobuline différent de celui-ci ou ceux pour qui il s'est écoulé une longue période depuis la dernière perfusion. Tous les autres patients doivent être surveillés pendant au moins 20 minutes après l'administration.
En cas d'effet indésirable, le débit de perfusion doit être ralenti ou la perfusion arrêtée. Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité des effets indésirables.
En cas de choc, le traitement symptomatique standard de l'état de choc doit être instauré.
À des doses plus élevées, on doit s'attendre à ce qu'il y ait un taux plus élevé d'effets indésirables. Par conséquent, chez les patients individuels, la dose efficace la plus faible doit être recherchée et une surveillance de routine étroite est à établir.
Chez tous les patients, l'administration d'IgIV requiert une hydratation appropriée avant le début de la perfusion.
Hypersensibilité
Les vraies réactions d'hypersensibilité sont rares. Elles peuvent apparaître chez les patients avec des anticorps anti-IgA.
Chez les patients présentant un déficit sélectif en IgA sans altération des autres classes d'Ig, l'IgIV ne doit pas être utilisée en tant qu'immunoglobuline de substitution.
Rarement, l'immunoglobuline humaine peut induire une chute de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez des patients ayant présenté une bonne tolérance à un traitement antérieur.
Anémie hémolytique
Les médicaments à base d'IgIV peuvent contenir des anticorps dirigés contre les antigènes des groupes sanguins. Ces anticorps sont susceptibles d'agir comme des hémolysines et peuvent conduire in vivo à la liaison d'immunoglobulines sur les érythrocytes, entraînant une réaction antiglobuline directe positive (test de Coombs) et, dans de rares cas, une hémolyse. L'anémie hémolytique peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules rouges.
Des cas isolés de dysfonctionnement/d'insuffisance rénale ou de coagulation intravasculaire disséminée liés à l'hémolyse se sont produits, ayant parfois entraîné la mort du patient.
Les facteurs de risque suivants sont associés au développement d'une hémolyse: doses élevées, qu'elles soient administrées en une seule fois ou réparties sur plusieurs jours (diviser l'administration d'IgIV en plusieurs doses n'est pas approprié pour prévenir une hémolyse, car la durée de demi-vie des immunoglobulines est de l'ordre de 3-4 semaines); un groupe sanguin A, B ou AB; un état inflammatoire sous-jacent. Des réactions d'hémolyse ont été fréquemment rapportées chez des patients de groupe sanguin A, B ou AB recevant des doses élevées pour des indications autres que les déficits immunitaires primaires (DIP); une vigilance accrue est donc recommandée. Une hémolyse n'a été que rarement signalée chez les patients recevant un traitement de substitution pour les DIP.
Un risque nettement augmenté d'hémolyse cliniquement significative existe pour les patients du groupe sanguin A, B ou AB, qui ont reçu des doses cumulées ≥ (1-) 2 g/kg de p.c. d'IgIV avec un titre élevé des isoagglutinines. Lors de l'utilisation de produits IgIV avec un titre médian anti-A ≤1:16 (mesuré avec le test d'agglutination direct selon la Ph. Eur.), de rares cas d'hémolyse ont été rapportés. Privigen a un titre anti-A médian de 1:8 (voir aussi la rubrique «Mécanisme d'action/Propriétés pharmacodynamiques»).
Les receveurs d'IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes d'une hémolyse. Si des signes ou des symptômes d'hémolyse apparaissent pendant ou suite à la perfusion d'IgIV, le médecin traitant doit envisager une interruption du traitement par IgIV (voir aussi la rubrique «Effets indésirables»)
Syndrome de méningite aseptique (SMA)
Des cas de SMA ont été rapportés en association avec un traitement par immunoglobuline intraveineuse. L'arrêt du traitement a entraîné une rémission du SMA en quelques jours, sans séquelles. Le syndrome commence habituellement dans les heures suivant ou jusqu'à 2 jours après le traitement par IgIV. Les analyses du liquide céphalorachidien donnent souvent des résultats positifs, avec une pléïocytose atteignant jusqu'à plusieurs milliers de cellules par mm3, majoritairement de type granulocytaires, et des taux élevés de protéines allant jusqu'à plusieurs centaines de mg/dl. Le SMA peut survenir plus fréquemment en cas d'administration de doses élevées (2 g/kg de p.c.) d'immunoglobuline intraveineuse.
Maladie thromboembolique
Des indications cliniques plaident en faveur de l'existence d'un lien entre l'administration d'IgIV et des événements thromboemboliques tels qu'un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral (ictus), une embolie pulmonaire et une thrombose veineuse profonde. Ces troubles sont probablement liés à une élévation relative de la viscosité sanguine en cas d'utilisation d'immunoglobulines chez des patients à risque. Une prudence particulière s'impose lors de la prescription et de la perfusion d'immunoglobuline intraveineuse chez des patients obèses et des patients présentant des facteurs de risques thrombotiques préexistants (tels qu'un âge avancé, hypertension, diabète sucré, et des antécédents de maladies vasculaires ou d'épisodes thrombotiques et troubles thromboemboliques acquis ou héréditaires, périodes d'immobilisation prolongées, sévèrement hypovolémiques et souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).
Chez les patients présentant un risque de réaction thromboembolique, les médicaments à base d'IgIV doivent être administrés avec le débit de perfusion le plus bas possible et à la dose la plus faible possible selon les critères cliniques.
Insuffisance rénale aiguë
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par immunoglobuline intraveineuse. Dans la plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, comme par exemple une insuffisance rénale préexistante, un diabète sucré, une hypovolémie, un surpoids, une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou un âge supérieur à 65 ans.
En cas d'atteinte rénale, l'arrêt de l'administration de produits à base d'IgIV doit être envisagé.
Bien que ces cas de dysfonctionnement rénal et d'insuffisance rénale aiguë aient été associés à l'utilisation de nombreux produits à base d'IgIV autorisés et contenant divers autres composants tels que du saccharose, du glucose et du maltose, la proportion de ceux contenant du saccharose comme stabilisant était excessivement élevée. Chez les patients à risque, l'utilisation de produits à base d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit par conséquent être envisagée. Privigen ne contient pas de saccharose, ni de glucose, ni de maltose.
Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale aiguë, les produits à base d'IgIV doivent être administrés avec le débit de perfusion le plus bas possible et à la dose la plus faible possible selon les critères cliniques.
Syndrome de détresse respiratoire aiguë post-transfusionnel (SDRAPT)
Dans de très rares cas, un œdème des poumons non cardiogénique peut survenir lors du traitement avec des produits à base d'IgIV. Le SDRAPT se manifeste par des signes cliniques tels qu'une sévère difficulté respiratoire, un œdème pulmonaire, une hypoxémie, une fonction ventriculaire gauche normale et de la fièvre. Les symptômes apparaissent généralement dans les 1 à 6 heures après le traitement.
Les patients doivent être surveillés quant à l'apparition d'effets indésirables pulmonaires. Le SDRAPT peut être traité par oxygénothérapie avec une ventilation adéquate.
Information sur la prévention du risque de transmission d'agents infectieux
Privigen est fabriqué à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l'utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasmas ainsi que l'intégration d'étapes efficaces d'inactivation/élimination virale au processus de fabrication (voir aussi la rubrique «Propriétés/Effets»). Malgré cela, la possibilité d'une transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de l'administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes.
Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC), ainsi que les virus non enveloppés tels que celui de l'hépatite A (VHA) et le parvovirus B19.
L'expérience clinique ne rapporte pas de transmission du virus de l'hépatite A ou du parvovirus B19 par les immunoglobulines et l'on suppose que les anticorps présents contribuent fortement à la sécurité virale.
Il est recommandé d'enregistrer le nom et le numéro de lot du produit chaque fois que Privigen est administré à un patient, afin de conserver un lien entre le patient et le numéro de lot du produit.
Teneur en sodium
Privigen contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon perforable, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
Enfants et adolescents
Les données disponibles concernant les patients pédiatriques indiquent que les mêmes mises en garde, précautions et facteurs de risques sont valables chez les enfants et les adolescents. Privigen doit être cependant utilisé avec toute la prudence appropriée chez les enfants et les adolescents, et en respectant strictement les mises en garde ci-dessus.

Interactions

Vaccins à virus vivants atténués
L'administration d'immunoglobuline peut altérer pour une période d'au moins 6 semaines et jusqu'à 3 mois l'efficacité des vaccins à virus vivants atténués, comme les vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole et la varicelle. Après administration de ce produit, un intervalle de 3 mois doit être respecté avant une vaccination avec des vaccins constitués de virus vivants atténués. Dans le cas de la vaccination contre la rougeole, cette diminution d'efficacité peut persister jusqu'à un an. Il est par conséquent nécessaire de contrôler la teneur en anticorps chez les patients vaccinés contre la rougeole.
Bien qu'il n'existe pas d'études d'interactions correspondantes pour les enfants et les adolescents, il faut considérer lors de l'administration d'un vaccin vivant que les interactions sont analogues à celles chez les adultes.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques contrôlées concernant l'emploi de Privigen chez la femme enceinte. C'est pourquoi ce médicament doit être administré avec précaution au cours de la grossesse. Les produits à base d'IgIV peuvent traverser le placenta, particulièrement au cours du dernier trimestre de grossesse. L'expérience clinique de longue durée avec les immunoglobulines suggère, toutefois, qu'aucun effet nocif sur le déroulement de la grossesse, sur le fœtus ou sur le nouveau-né n'est attendu.
Les expérimentations animales avec l'excipient L-proline n'ont montré aucune toxicité directe ou indirecte sur la grossesse, le développement embryonnaire et le développement fœtal.
Allaitement
Les immunoglobulines passent dans le lait maternel et peuvent contribuer à la protection du nouveau-né contre les agents pathogènes pénétrant par les muqueuses.
Fertilité
L'expérience clinique concernant les immunoglobulines montre qu'aucun effet nocif sur la fertilité n'est attendu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Privigen a une influence faible sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
L'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines peuvent être altérées par certains effets secondaires dus à Privigen. Les patients chez lesquels on observe des effets secondaires sous traitement pourront à nouveau conduire un véhicule ou utiliser des machines une fois que les effets secondaires seront atténués.

Effets indésirables

¥Résumé du profil de sécurité
Lors de l'administration intraveineuse d'immunoglobuline humaine, des réactions indésirables peuvent occasionnellement survenir, tels que frissons, céphalée, vertiges, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée, arthralgie, baisse de la pression artérielle et lombalgie modérée.
Dans de rares cas, les immunoglobulines humaines peuvent provoquer des réactions d'hypersensibilité avec une chute brutale de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même si le patient n'a pas présenté de réaction d'hypersensibilité lors d'une administration antérieure.
Des cas de méningites aseptiques réversibles et de rares cas de réactions cutanées transitoires (y compris de lupus érythémateux cutané – fréquence inconnue) ont été observés lors de l'utilisation d'immunoglobulines humaines.
Des réactions hémolytiques ont été observées chez des patients du groupe sanguin A, B ou AB. Dans de rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l'administration de fortes doses d'IgIV (voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»).
Une élévation de la créatininémie et/ou une insuffisance rénale aiguë ont été observées.
Un syndrome de détresse respiratoire aiguë post-transfusionnel, des événements thromboemboliques tels qu'un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral (ictus), une embolie pulmonaire et une thrombose veineuse profonde ont été très rarement observés.
Liste des effets indésirables
Sept études cliniques sur Privigen ont été menées, incluant des patients atteints d'un déficit immunitaire primaire (DIP), d'une thrombocytopénie immune primaire (TIP) et de polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC). Dans l'étude DIP pivot, 80 patients ont été recrutés et traités par Privigen, 72 d'entre eux ont terminé les douze mois de traitement. Dans l'étude DIP d'extension, 55 patients ont été recrutés et traités par Privigen. Une autre étude clinique comprenait 11 patients avec DIP au Japon. Deux études PTI ont recruté 57 patients. Deux études PIDC ont porté sur 28 et 207 patients.
La plupart des effets indésirables (EI) observés dans les sept études cliniques ont été d'intensité légère à modérée.
Les EI observés au cours des études cliniques et dans le cadre de l'utilisation de Privigen dans le monde entier après l'autorisation de mise sur le marché sont présentés dans la liste suivante. Les EI sont présentés selon la classification des systèmes d'organes mentionnée et selon la fréquence. Cette dernière est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels <1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10 000), très rares (<1/10 000), inconnus (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de fréquence.
Infections et infestations:
Occasionnels: méningite aseptique.
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Fréquents: anémie, hémolyse (anémie hémolytique¥, réduction du taux d'hémoglobine, test de Coombs positif, réduction du nombre d'érythrocytes, réduction de l'hématocrite, élévation de la lactase déshydrogénase sanguine incluse), leucopénie.
Occasionnels: anisocytose (microcytose incluse), thrombocytose.
Fréquence inconnue: nombre réduit de neutrophiles
Affections du système immunitaire:
Fréquents: hypersensibilité.
Fréquence inconnue: choc anaphylactique.
Affections du système nerveux:
Très fréquents: céphalées (39 %) (incluant des céphalées dues à une sinusite, migraine, symptômes dans la tête, céphalée par tension nerveuse).
Fréquents: étourdissements, (vertiges inclus).
Occasionnels: somnolence, tremblements, dysesthésie.
Affections cardiaques:
Occasionnels: palpitations, tachycardie.
Affections vasculaires:
Fréquents: augmentation de la pression artérielle, rougeurs cutanées (y compris bouffées de chaleur, hyperémie, sueurs nocturnes), baisse de la pression sanguine.
Occasionnels: événements thromboembolitiques (embolie pulmonaire incluse), vascularite (maladie artérielle périphérique incluse).
Fréquence inconnue: syndrome de détresse respiratoire aiguë post-transfusionnel.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Fréquents: dyspnée (y compris douleur à la poitrine, sensation d'oppression dans la poitrine et de gorge serrée, respiration douloureuse).
Fréquence inconnue: insuffisance respiratoire.
Affections gastro-intestinales:
Fréquents: nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales.
Affections hépatobiliaires:
Fréquents: hyperbilirubinémie, élévation de l'alanine aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Fréquents: affections de la peau (éruption cutanée, prurit, urticaire, éruption maculopapuleuse, érythème, desquamation inclus)
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:
Fréquents: myalgie (spasmes musculaires, raideur de l'appareil locomoteur, douleurs musculo-squelettiques inclus).
Affections des reins et des voies urinaires:
Occasionnels: protéinurie, augmentation de la créatinine sanguine.
Fréquence inconnue: insuffisance rénale aiguë.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: douleurs (19 %) (incluant des douleurs dorsales, douleurs aux extrémités, arthralgie, douleurs à la nuque, douleur faciale), fièvre (17 %) (incluant frissons), syndrome pseudo-grippal (14,7 %) (nasopharyngite, douleur pharyngolaryngée, formation de cloques au niveau de l'oropharynx, oppression dans la gorge incluses).
Fréquents: fatigue, asthénie (faiblesse musculaire incluse).
Occasionnels: douleur au site d'injection (y compris symptômes au site d'injection).
¥ Au cours de l'étude PASS, après l'implémentation de la chromatographie d'immunoaffinité en tant que mesure de réduction des risques, une diminution de 89% du taux d'incidence des anémies hémolytiques possibles a été notée par rapport à la période avant l'introduction de la chromatographie d'immunoaffinité. La réduction du taux d'incidence a été significative chez les patients traités par une dose de Privigen ≥0,75 g/kg de p.c. (significativité statistique basée sur un rapport de taux d'incidence de 0,11, après correction de la situation stationnaire/ambulatoire, de l'âge, du sexe, de la dose de Privigen et de l'indication pour une utilisation de Privigen; valeur unilatérale de p < 0,01).
Pour les informations sur la sécurité virale et d'autres détails concernant des effets indésirables graves et des facteurs de risque, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
Enfants et adolescents
Au cours d'études cliniques sur Privigen menées chez les patients pédiatriques avec déficits immunitaires ou DIP, aucune différence n'a été observée entre les enfants et les adultes quant à la fréquence, la nature et la gravité des effets indésirables. Certains rapports de pharmacovigilance indiquent que sur l'ensemble des rapports de cas observés, la proportion des cas d'hémolyse chez l'enfant est légèrement supérieure à celle observée chez l'adulte.
Au cours d'une étude d'observation en hôpitaux (Post-Authorisation Safety Study, PASS), 28 patients pédiatriques <18 ans avec PIDC ont été identifiés pendant toute la période d'étude entre le 1er janvier 2008 et le 30 avril 2019. Sur 486 administrations de Privigen au total, aucun cas d'anémie hémolytique, d'AMS, de lésions rénales aiguës, de réaction anaphylactique grave ou d'évènement thrombo-embolique n'a été constaté. Deux patients ont fait une réaction anaphylactique modérée, ce qui correspond à 0,4 % de toutes les administrations de Privigen.
Voir la rubrique «Mises en garde et précautions» pour des informations sur les facteurs de risque et les recommandations en matière de surveillance.
Annonce de présomptions d'effets secondaires
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage peut entraîner une hypervolémie et une hyperviscosité, particulièrement chez les patients à risque, y compris les patients âgés ou souffrant d'une atteinte cardiaque ou rénale.

Propriétés/Effets

Code ATC
J06BA02
Classe pharmacothérapeutique: Antisérums et immunoglobulines: immunoglobulines, immunoglobulines humaines normales pour administration intraveineuse.
Mécanisme d'action
Des doses appropriées de Privigen sont susceptibles de ramener des taux bas d'immunoglobuline G à une valeur normale.
Le mécanisme d'action pour les indications autres que le traitement de substitution n'est pas totalement élucidé, il comprend toutefois des effets immunomodulateurs.
Pharmacodynamique
Le processus de production de Privigen comprend les étapes suivantes: précipitation à l'éthanol de la fraction IgG du plasma suivi d'un fractionnement à l'acide octanoïque et d'une incubation à pH 4. Les autres étapes de purification comprennent une filtration en profondeur, une chromatographie, une chromatographie d'immunoaffinité pour l'appauvrissement spécifique des anticorps anti-A et -B (isoagglutinines) et une filtration capable de retenir des particules de 20 nm.
Privigen contient principalement de l'immunoglobuline G (IgG) présentant un large spectre d'anticorps fonctionnellement intacts contre les agents infectieux. Les fonctions Fc et Fab des molécules d'IgG sont conservées. La capacité de liaison aux antigènes des fragments Fab a été démontrée par des méthodes biochimiques et biologiques. La fonction Fc a été testée par une activation du complément et une activation des leucocytes médiée par le récepteur Fc. L'inhibition de l'activation du complément induite par le complexe immun («scavenging», une fonction anti-inflammatoire des IgIV) est maintenue dans Privigen. Privigen n'active pas le système du complément ou la prékallicré̤ine de manière non spécifique.
Privigen contient les anticorps IgG présents dans la population normale. Ce médicament est préparé à partir de plasma provenant d'un minimum de 1000 donneurs. La proportion des sous-classes d'immunoglobuline G correspond approximativement à celle du plasma humain natif.
Selon la Ph. Eur, le titre des isoagglutinines anti-A des produits à base d'immunoglobulines intraveineuses doit s'élever au maximum à 1:64. Le titre des isoagglutinines de Privigen pour les anticorps anti-A est de 1:8 et pour les anticorps anti-B de 1:4 (médiane mesurée de 149 lots avec le test d'agglutination direct selon la Ph. Eur.).
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité de Privigen ont été évaluées dans 7 études prospectives multicentriques ouvertes, en groupe unique, menées en Europe (études sur le PTI, DIP et PIDC), au Japon (études DIP et PIDC) et aux USA (études DIP et PIDC) et ainsi que dans plusieurs autres pays (étude PIDC). Des données supplémentaires relatives à la sécurité et à l'efficacité ont été obtenues dans une étude d'extension prospective multicentrique ouverte, en groupe unique, menée aux USA (étude sur le DIP).
Déficits immunitaires primaires (DIP)
Dans l'étude principale, 80 patients âgés de 3 à 69 ans souffrant de déficit immunitaire primaire ont reçu toutes les 3 à 4 semaines une perfusion de Privigen à une dose médiane de 200 à 888 mg/kg de p.c. pendant un an maximum. Des taux résiduels constants d'IgG ont ainsi pu être atteints pendant toute la durée du traitement avec des concentrations médianes de 8,84 g/l à 10,27 g/l. L'incidence des infections bactériennes sévères aiguës (IBSa) était de 0,08 par patient et par an (avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 97,5 % de 0,182).
Dans l'étude d'extension sur le DIP, les mêmes doses de Privigen que dans l'étude principale ont été administrées à un total de 55 patients (45 d'entre eux ayant déjà été traités lors de l'étude principale, 10 nouvellement inclus). Les résultats de l'étude principale ont été confirmés avec un taux résiduel moyen d'IgG de 9,31 g/l à 11,15 g/l ainsi qu'un taux d'IBSa de 0,018 par patient et par an (avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 97,5 % de 0,098).
Purpura thrombopénique immunologique (PTI)
Un total de 57 patients âgés de 15 à 69 ans, souffrant de PTI chronique, a participé à l'étude sur le PTI. La numération plaquettaire initiale était de 20 × 109/l. Après perfusion d'une dose de Privigen de 1 g/kg de p.c. pendant deux jours consécutifs, le nombre des plaquettes a augmenté jusqu'à au moins 50 × 109/l chez 80,7 % des patients en l'espace de 7 jours après la première perfusion. Chez 43 % des patients, cette augmentation a été atteinte après un jour seulement, avant la deuxième perfusion. Le délai moyen jusqu'à obtention de cette numération plaquettaire a été de 2,5 jours. Chez les patients répondant au traitement, la numération plaquettaire est restée à ≥50 × 109/l pendant 15,4 jours en moyenne.
Dans la deuxième étude ITP, un total de 57 patients âgés de 18 à 65 ans et souffrant d'une ITP (la numération plaquettaire initiale (valeur de base) était de ≤30 × 109/l) ont été traités avec une dose de Privigen de 1 g/kg de p.c. Le troisième jour de traitement, les patients pouvaient recevoir une deuxième dose de 1 g/kg de p.c. Cette deuxième dose était obligatoire chez les patients ayant un taux de plaquettes <50 × 109/l au 3ème jour.
Chez 42 patients (74 %), la numération plaquettaire a augmenté au moins une fois jusqu'à ≥50 × 109/l dans les 6 jours ayant suivi la première perfusion.
La deuxième dose chez des patients avec une numération plaquettaire ≥50 × 109/l après la première perfusion a apporté un bénéfice significatif en termes d'augmentation maximale de la numération plaquettaire atteinte (médiane de 261,5 × 109/l [limites: 130–738 × 109/l]) et une augmentation continue sur une plus longue durée de la numération plaquettaire (médiane de 14,0 jours [limites: 8–28 jours]) comparé à une perfusion unique (médiane de la numération plaquettaire maximale atteinte de 171,0 × 109/l [limites: 22–516 × 109/l] avec une durée médiane d'augmentation sur 13,0 jours [limites: 3–30 jours]).
Chez les patients avec une numération plaquettaire de <50 × 109/l après la première dose, 30 % ont présenté une réponse plaquettaire ≥50 × 109/l après la deuxième dose obligatoire.
Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC)
Dans la première étude sur la PIDC de l'étude multicentrique ouverte PRIMA (étude Privigen impact on mobility and anatomy, impact de Privigen sur la mobilité et l'anatomie), 28 patients atteints de PIDC (13 patients ayant préalablement reçu une IgIV et 15 patients n'ayant pas préalablement reçu une IgIV avec un nouveau diagnostic de PIDC depuis au moins 2 mois ou dont le traitement par immunoglobuline intraveineuse a été arrêté pendant au moins 1 an et dont la maladie a fortement progressé au cours des 2 mois avant l'inclusion dans l'étude) ont reçu Privigen à la dose initiale de 2 g/kg de p.c. sur 2 à 5 jours suivie de 6 doses d'entretien de 1 g/kg de p.c. sur 1 à 2 jours toutes les 3 semaines.
Chez les patients précédemment traités avec des IgIV, le traitement a été interrompu jusqu'à ce qu'une détérioration des symptômes cliniques soit confirmée sur l'échelle INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment, cause et traitement des neuropathies inflammatoires), avant de commencer le traitement avec Privigen. Sur cette échelle INCAT à 10 points, on a observé chez 17/28 patients (60,7 %, intervalle de confiance à 95 %: 42,41, 76,4) une amélioration cliniquement pertinente d'au moins 1 point entre la valeur initiale et la valeur mesurée à la 25e semaine de traitement. Le taux de répondeurs était de neuf patients après avoir reçu la dose initiale à la semaine 4 et de 16 patients à la semaine 10.
Dans le cadre de la seconde étude clinique prospective multicentrique randomisée, contrôlée contre placebo (étude PATH), 207 patients atteints de PIDC ont été traités par Privigen lors de la phase de pré-randomisation de l'étude. À cet égard, une dépendance à l'IgIV avait été préalablement confirmée par une détérioration clinique évidente des symptômes lors d'une phase d'interruption de l'IgIV allant jusqu'à 12 semaines chez tous les 207 patients ayant préalablement reçu une IgIV pendant au moins 8 semaines avant la sélection.
Ensuite, tous les patients ont été traités par Privigen à la dose de charge de 2 g/kg de p.c. suivie de jusqu'à 4 doses d'entretien de Privigen de 1 g/kg de p.c. toutes les trois semaines pendant toute la période allant jusqu'à 13 semaines.
Une amélioration clinique des symptômes de la PIDC a été observée chez 91 % des patients (188 patients) jusqu'à la semaine 13 sur au moins l'un des critères suivants: une diminution d'au moins 1 point du score INCAT ajusté, une augmentation du score I-RODS (Inflammatory Rasch-built Overall Disability Scale) d'au moins 4 points, une augmentation moyenne de la force de préhension d'au moins 8 kPa, ou une augmentation du score MRC (Medical Research Council) total d'au moins 3 points. Au total, 91 % des patients (188 patients) ont montré une amélioration sur au moins l'un des critères précités à la 13ème semaine.
Selon le score INCAT ajusté, le taux de réponse à la 13ème semaine était de 72,9 % (151 patients sur207), avec 149 patients répondant dès la 10ème semaine au traitement par Privigen. Un total de 43 patients sur 207 atteint un meilleur score PIDC, évalué sur la base d'un score INCAT ajusté, par rapport à leur score PIDC au début de l'étude.
Les profils d'efficacité et de sécurité dans l'étude PRIMA et dans l'étude PATH chez les patients atteints de PIDC étaient globalement comparables. L'amélioration moyenne des symptômes évaluée sur la base d'un score INCAT ajusté à la fin de la période de traitement comparée au début du traitement était de 1,4 point sur l'échelle INCAT ajustée dans l'étude PRIMA (1,8 chez les patients prétraités par une IgIV) et de 1,2 point dans l'étude PATH. Les critères secondaires (I-Rods, force de préhension et scores MRC) corroborent les résultats de la mesure de l'efficacité primaire.
Efficacité chez les patients pédiatriques
Au cours de l'étude principale de phase III menée auprès de patients avec des DIP (n = 80), 19 patients entre 3 et 11 ans et 15 patients entre 12 et 18 ans ont été traités. Au cours d'une étude de prolongation menée auprès de patients avec DIP (n = 55), 13 patients entre 3 et 11 ans et 11 patients entre 12 et 18 ans ont été traités. Au cours de l'étude clinique menée auprès de 57 patients avec PTI chronique, 2 patients (15 et 16 ans) ont été traités. Au cours des trois études, aucun ajustement de la dose chez les enfants n'a été nécessaire.

Pharmacocinétique

Absorption
L'immunoglobuline humaine normale est immédiatement et complètement biodisponible dans la circulation du receveur après l'administration intraveineuse.
Distribution
Elle se répartit relativement rapidement entre le plasma et le liquide extravasculaire et un équilibre entre les compartiments intra- et extravasculaires est atteint en 3 à 5 jours environ.
Élimination
L'IgG et les complexes IgG sont dégradés dans les cellules du système réticulo-endothélial. La durée de demi-vie peut varier d'un patient à l'autre.
Les paramètres pharmacocinétiques de Privigen ont été déterminés lors de deux études cliniques portant sur des patients présentant un déficit immunitaire primaire (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). 25 patients (âgés de 13 à 69 ans) dans l'étude principale et 13 patients (âgés de 9 à 59 ans) dans l'étude d'extension ont participé aux évaluations pharmacocinétiques (voir tableau ci-dessous).
Paramètres pharmacocinétiques de Privigen chez les patients atteints d'un déficit immunitaire primaire

La demi-vie médiane chez les patients atteints d'un déficit immunitaire primaire était de 36,6 jours dans l'étude principale et 31,1 jours dans l'étude d'extension.

Données précliniques

La sécurité de Privigen a été étudiée au cours de plusieurs études précliniques, en portant une attention particulière sur l'excipient L-proline. La L-proline est un acide aminé physiologique non essentiel. Des études sur des rats recevant des doses journalières de L-proline de 1450 mg/kg de p.c. n'ont pas mis en évidence de tératogénicité ou d'embryotoxicité. Les études de génotoxicité sur la L-proline n'ont pas livré de résultats pathologiques.
Certaines études publiées portant sur l'hyperprolinémie ont démontré que des doses élevées de L-proline administrées quotidiennement à long terme pourraient affecter le développement du cerveau chez les très jeunes rats. Aucun effet de ce genre n'a toutefois été observé dans des études comparatives sur l'utilisation clinique de Privigen. Des études de pharmaco -sécurité supplémentaires sur la L-proline chez des rats adultes et juvéniles n'ont pas révélé de troubles comportementaux.
Les immunoglobulines sont des constituants normaux du corps humain. Chez les animaux, l'analyse de la toxicité aiguë et chronique ainsi que de la toxicité embryonnaire et fœtale des immunoglobulines n'est pas probante à cause des interactions entre immunoglobulines provenant d'espèces hétérogènes et de l'induction d'anticorps dirigés contre les protéines hétérologues. Dans des études de tolérance locale chez les lapins, l'administration intraveineuse, para-veineuse, intra-artérielle et sous-cutanée de Privigen a été bien tolérée.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, ni à une solution saline physiologique. Cependant la dilution dans une solution de glucose à 5 % est autorisée.
Influence sur les méthodes diagnostiques
Après la perfusion d'immunoglobulines, l'élévation transitoire des différents anticorps transférés passivement dans le sang du patient peut entraîner des résultats de tests sérologiques faussement positifs.
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires, tels que les anticorps anti-A, anti-B et anti-D, peut interférer avec certains tests sérologiques de recherche d'allo-anticorps contre les globules rouges (p.ex. test de Coombs), la numération des réticulocytes et le test de l'haptoglobine.
Pour les interactions avec les vaccins à virus vivant atténué, voir la rubrique «Interactions».
Durée de conservation (stabilité)
La date limite de conservation de Privigen est indiquée sur l'étiquette et l'emballage extérieur sous «EXP». Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
Stabilité après ouverture:
Privigen est à usage unique. Comme la solution ne contient pas de conservateurs, Privigen doit être utilisé/perfusé immédiatement après ouverture du flacon perforable.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver à plus de 25 °C. Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage original à l'abri de la lumière.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Privigen est une solution prête à l'emploi. Le produit doit être à température ambiante ou à la température du corps avant l'utilisation. Utiliser une trousse de perfusion courante avec filtre intégré pour l'administration. Toujours percer le bouchon au centre dans la zone marquée. Si nécessaire, Privigen peut être dilué avec une solution de glucose à 5 % dans des conditions aseptiques. Privigen ne doit pas être mélangé à une solution saline physiologique. Par contre, le rinçage du tuyau de perfusion avec une solution saline physiologique est autorisé.
La solution doit être claire ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser de solution trouble ou chargée de particules.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

58314 (Swissmedic).

Présentation

Solution dans un flacon perforable:
2,5 g/25 ml (B)
5 g/50 ml (B)
10 g/100 ml (B)
20 g/200 ml (B)
40 g/400 ml (B)

Titulaire de l’autorisation

CSL Behring AG, Berne.

Mise à jour de l’information

Octobre 2020.