Propriétés/Effets

Code ATC
J06BA02
Classe pharmacothérapeutique: Antisérums et immunoglobulines: immunoglobulines, immunoglobulines humaines normales pour administration intraveineuse.
Mécanisme d'action
Des doses appropriées de Privigen sont susceptibles de ramener des taux bas d'immunoglobuline G à une valeur normale.
Le mécanisme d'action pour les indications autres que le traitement de substitution n'est pas totalement élucidé, il comprend toutefois des effets immunomodulateurs.
Pharmacodynamique
Le processus de production de Privigen comprend les étapes suivantes: précipitation à l'éthanol de la fraction IgG du plasma suivi d'un fractionnement à l'acide octanoïque et d'une incubation à pH 4. Les autres étapes de purification comprennent une filtration en profondeur, une chromatographie, une chromatographie d'immunoaffinité pour l'appauvrissement spécifique des anticorps anti-A et -B (isoagglutinines) et une filtration capable de retenir des particules de 20 nm.
Privigen contient principalement de l'immunoglobuline G (IgG) présentant un large spectre d'anticorps fonctionnellement intacts contre les agents infectieux. Les fonctions Fc et Fab des molécules d'IgG sont conservées. La capacité de liaison aux antigènes des fragments Fab a été démontrée par des méthodes biochimiques et biologiques. La fonction Fc a été testée par une activation du complément et une activation des leucocytes médiée par le récepteur Fc. L'inhibition de l'activation du complément induite par le complexe immun («scavenging», une fonction anti-inflammatoire des IgIV) est maintenue dans Privigen. Privigen n'active pas le système du complément ou la prékallicré̤ine de manière non spécifique.
Privigen contient les anticorps IgG présents dans la population normale. Ce médicament est préparé à partir de plasma provenant d'un minimum de 1000 donneurs. La proportion des sous-classes d'immunoglobuline G correspond approximativement à celle du plasma humain natif.
Selon la Ph. Eur, le titre des isoagglutinines anti-A des produits à base d'immunoglobulines intraveineuses doit s'élever au maximum à 1:64. Le titre des isoagglutinines de Privigen pour les anticorps anti-A est de 1:8 et pour les anticorps anti-B de 1:4 (médiane mesurée de 149 lots avec le test d'agglutination direct selon la Ph. Eur.).
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité de Privigen ont été évaluées dans 7 études prospectives multicentriques ouvertes, en groupe unique, menées en Europe (études sur le PTI, DIP et PIDC), au Japon (études DIP et PIDC) et aux USA (études DIP et PIDC) et ainsi que dans plusieurs autres pays (étude PIDC). Des données supplémentaires relatives à la sécurité et à l'efficacité ont été obtenues dans une étude d'extension prospective multicentrique ouverte, en groupe unique, menée aux USA (étude sur le DIP).
Déficits immunitaires primaires (DIP)
Dans l'étude principale, 80 patients âgés de 3 à 69 ans souffrant de déficit immunitaire primaire ont reçu toutes les 3 à 4 semaines une perfusion de Privigen à une dose médiane de 200 à 888 mg/kg de p.c. pendant un an maximum. Des taux résiduels constants d'IgG ont ainsi pu être atteints pendant toute la durée du traitement avec des concentrations médianes de 8,84 g/l à 10,27 g/l. L'incidence des infections bactériennes sévères aiguës (IBSa) était de 0,08 par patient et par an (avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 97,5 % de 0,182).
Dans l'étude d'extension sur le DIP, les mêmes doses de Privigen que dans l'étude principale ont été administrées à un total de 55 patients (45 d'entre eux ayant déjà été traités lors de l'étude principale, 10 nouvellement inclus). Les résultats de l'étude principale ont été confirmés avec un taux résiduel moyen d'IgG de 9,31 g/l à 11,15 g/l ainsi qu'un taux d'IBSa de 0,018 par patient et par an (avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 97,5 % de 0,098).
Purpura thrombopénique immunologique (PTI)
Un total de 57 patients âgés de 15 à 69 ans, souffrant de PTI chronique, a participé à l'étude sur le PTI. La numération plaquettaire initiale était de 20 × 109/l. Après perfusion d'une dose de Privigen de 1 g/kg de p.c. pendant deux jours consécutifs, le nombre des plaquettes a augmenté jusqu'à au moins 50 × 109/l chez 80,7 % des patients en l'espace de 7 jours après la première perfusion. Chez 43 % des patients, cette augmentation a été atteinte après un jour seulement, avant la deuxième perfusion. Le délai moyen jusqu'à obtention de cette numération plaquettaire a été de 2,5 jours. Chez les patients répondant au traitement, la numération plaquettaire est restée à ≥50 × 109/l pendant 15,4 jours en moyenne.
Dans la deuxième étude ITP, un total de 57 patients âgés de 18 à 65 ans et souffrant d'une ITP (la numération plaquettaire initiale (valeur de base) était de ≤30 × 109/l) ont été traités avec une dose de Privigen de 1 g/kg de p.c. Le troisième jour de traitement, les patients pouvaient recevoir une deuxième dose de 1 g/kg de p.c. Cette deuxième dose était obligatoire chez les patients ayant un taux de plaquettes <50 × 109/l au 3ème jour.
Chez 42 patients (74 %), la numération plaquettaire a augmenté au moins une fois jusqu'à ≥50 × 109/l dans les 6 jours ayant suivi la première perfusion.
La deuxième dose chez des patients avec une numération plaquettaire ≥50 × 109/l après la première perfusion a apporté un bénéfice significatif en termes d'augmentation maximale de la numération plaquettaire atteinte (médiane de 261,5 × 109/l [limites: 130–738 × 109/l]) et une augmentation continue sur une plus longue durée de la numération plaquettaire (médiane de 14,0 jours [limites: 8–28 jours]) comparé à une perfusion unique (médiane de la numération plaquettaire maximale atteinte de 171,0 × 109/l [limites: 22–516 × 109/l] avec une durée médiane d'augmentation sur 13,0 jours [limites: 3–30 jours]).
Chez les patients avec une numération plaquettaire de <50 × 109/l après la première dose, 30 % ont présenté une réponse plaquettaire ≥50 × 109/l après la deuxième dose obligatoire.
Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC)
Dans la première étude sur la PIDC de l'étude multicentrique ouverte PRIMA (étude Privigen impact on mobility and anatomy, impact de Privigen sur la mobilité et l'anatomie), 28 patients atteints de PIDC (13 patients ayant préalablement reçu une IgIV et 15 patients n'ayant pas préalablement reçu une IgIV avec un nouveau diagnostic de PIDC depuis au moins 2 mois ou dont le traitement par immunoglobuline intraveineuse a été arrêté pendant au moins 1 an et dont la maladie a fortement progressé au cours des 2 mois avant l'inclusion dans l'étude) ont reçu Privigen à la dose initiale de 2 g/kg de p.c. sur 2 à 5 jours suivie de 6 doses d'entretien de 1 g/kg de p.c. sur 1 à 2 jours toutes les 3 semaines.
Chez les patients précédemment traités avec des IgIV, le traitement a été interrompu jusqu'à ce qu'une détérioration des symptômes cliniques soit confirmée sur l'échelle INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment, cause et traitement des neuropathies inflammatoires), avant de commencer le traitement avec Privigen. Sur cette échelle INCAT à 10 points, on a observé chez 17/28 patients (60,7 %, intervalle de confiance à 95 %: 42,41, 76,4) une amélioration cliniquement pertinente d'au moins 1 point entre la valeur initiale et la valeur mesurée à la 25e semaine de traitement. Le taux de répondeurs était de neuf patients après avoir reçu la dose initiale à la semaine 4 et de 16 patients à la semaine 10.
Dans le cadre de la seconde étude clinique prospective multicentrique randomisée, contrôlée contre placebo (étude PATH), 207 patients atteints de PIDC ont été traités par Privigen lors de la phase de pré-randomisation de l'étude. À cet égard, une dépendance à l'IgIV avait été préalablement confirmée par une détérioration clinique évidente des symptômes lors d'une phase d'interruption de l'IgIV allant jusqu'à 12 semaines chez tous les 207 patients ayant préalablement reçu une IgIV pendant au moins 8 semaines avant la sélection.
Ensuite, tous les patients ont été traités par Privigen à la dose de charge de 2 g/kg de p.c. suivie de jusqu'à 4 doses d'entretien de Privigen de 1 g/kg de p.c. toutes les trois semaines pendant toute la période allant jusqu'à 13 semaines.
Une amélioration clinique des symptômes de la PIDC a été observée chez 91 % des patients (188 patients) jusqu'à la semaine 13 sur au moins l'un des critères suivants: une diminution d'au moins 1 point du score INCAT ajusté, une augmentation du score I-RODS (Inflammatory Rasch-built Overall Disability Scale) d'au moins 4 points, une augmentation moyenne de la force de préhension d'au moins 8 kPa, ou une augmentation du score MRC (Medical Research Council) total d'au moins 3 points. Au total, 91 % des patients (188 patients) ont montré une amélioration sur au moins l'un des critères précités à la 13ème semaine.
Selon le score INCAT ajusté, le taux de réponse à la 13ème semaine était de 72,9 % (151 patients sur207), avec 149 patients répondant dès la 10ème semaine au traitement par Privigen. Un total de 43 patients sur 207 atteint un meilleur score PIDC, évalué sur la base d'un score INCAT ajusté, par rapport à leur score PIDC au début de l'étude.
Les profils d'efficacité et de sécurité dans l'étude PRIMA et dans l'étude PATH chez les patients atteints de PIDC étaient globalement comparables. L'amélioration moyenne des symptômes évaluée sur la base d'un score INCAT ajusté à la fin de la période de traitement comparée au début du traitement était de 1,4 point sur l'échelle INCAT ajustée dans l'étude PRIMA (1,8 chez les patients prétraités par une IgIV) et de 1,2 point dans l'étude PATH. Les critères secondaires (I-Rods, force de préhension et scores MRC) corroborent les résultats de la mesure de l'efficacité primaire.
Efficacité chez les patients pédiatriques
Au cours de l'étude principale de phase III menée auprès de patients avec des DIP (n = 80), 19 patients entre 3 et 11 ans et 15 patients entre 12 et 18 ans ont été traités. Au cours d'une étude de prolongation menée auprès de patients avec DIP (n = 55), 13 patients entre 3 et 11 ans et 11 patients entre 12 et 18 ans ont été traités. Au cours de l'étude clinique menée auprès de 57 patients avec PTI chronique, 2 patients (15 et 16 ans) ont été traités. Au cours des trois études, aucun ajustement de la dose chez les enfants n'a été nécessaire.