Propriétés/Effets

Code ATC
C09BA09
Mécanisme d'action/ Pharmacodynamique
Fosinopril
Le fosinopril est une prodrogue estérique hydrolysée, après la prise orale, en diacide de fosinopril (fosinoprilate), un inhibiteur compétitif spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA).
L'ECA provoque la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II, qui est la molécule active aux effets vasoconstricteurs. Une inhibition de l'ECA réduit la formation d'angiotensine II (la substance aux effets vasoconstricteurs) dans les tissus et dans le plasma, ce qui peut conduire à une moindre sécrétion d'aldostérone et, de ce fait, à une légère augmentation des taux sériques de potassium (env. 0,1 mEq/l). L'inhibition de l'ECA interfère également avec la dégradation de la bradykinine, un peptide vasodilatateur, et contribue par cette voie aux effets antihypertenseurs des inhibiteurs de l'ECA. Le fosinopril exerce des effets antihypertenseurs chez les patients hypertendus présentant une activité réduite de rénine.
Après administration par voie orale d'une dose unique, l'effet antihypertenseur a débuté au bout d'une heure, l'effet maximal a été mesuré au bout de 3–6 heures.
Après application d'une dose journalière usuelle, l'effet antihypertenseur du fosinopril a persisté pendant 24 heures. L'hypotension orthostatique symptomatique est rare, mais peut se produire chez les patients présentant un déficit hydrosodé. Chez certains patients, quelques semaines de traitement peuvent être nécessaires jusqu'à l'obtention de l'effet antihypertenseur optimal.
Dans le cadre d'études cliniques de longue durée, on a constaté que l'effet antihypertenseur du fosinopril se maintenait (pas d'accoutumance).
L'effet antihypertenseur du fosinopril s'est maintenu dans le même domaine chez les patients jeunes et chez les patients âgés.
Comme pour les autres inhibiteurs de l'ECA, il ne faut s'attendre à aucun effet rebond sur la tension artérielle à l'arrêt du traitement.
L'effet antihypertenseur du fosinopril et celui des diurétiques s'additionnent.
Dans des études hémodynamiques conduites chez des patients hypertendus légers à modérés ayant reçu une dose initiale de 10 mg de fosinopril, l'index cardiaque a augmenté d'environ 16%, en même temps que la tension artérielle et la résistance vasculaire périphérique diminuaient respectivement d'environ 13% et 24% dans les 3–4 premières heures suivant l'administration de la préparation.
Après 3 mois de monothérapie au fosinopril, on a constaté une baisse significative de 18% de la résistance vasculaire périphérique. Par ailleurs, le traitement au fosinopril s'est accompagné d'une diminution statistiquement significative de la taille du ventricule gauche et de l'épaisseur du septum, alors que le débit ventriculaire (fraction d'éjection) restait constant, voire augmentait. L'irrigation sanguine des reins, l'irrigation des muscles, de la peau et des viscères ainsi que le taux de filtration glomérulaire et le volume sanguin sont restés inchangés.
Dans les cas d'hypertension essentielle légère à modérée, la réaction hémodynamique aux différents stimuli tels qu'une charge corporelle isométrique, une élévation de la tête à 45° ou l'activité mentale n'a pas été influencée, ce qui est le signe d'une fonction normale du système nerveux sympathique. Les réactions hémodynamiques mesurées ont été les suivantes: tension artérielle, fréquence cardiaque, index cardiaque et résistance vasculaire périphérique.
Chez les sujets hypertendus traités au préalable avec des diurétiques, le flux sanguin cérébral s'est maintenu pendant 4–24 heures malgré la baisse significative de la tension systémique.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui inhibe la réabsorption des ions sodium, surtout au niveau du segment distal du tubule rénal, provoquant ainsi une augmentation de l'élimination d'ions Na+ et Cl– (à peu près à parts égales) et d'eau. La natriurèse entraîne à son tour une perte de potassium et de bicarbonate. L'effet diurétique débute après env. 2 heures et persiste jusqu'à 12 heures. 12,5 mg d'hydrochlorothiazide peuvent déjà amener une diurèse suffisante. L'effet initial de l'hydrochlorothiazide semble consister en une réduction du volume tant extracellulaire que plasmatique et en une diminution du débit cardiaque. Dans les traitements prolongés (après 6 à 8 semaines), l'effet antihypertenseur provient principalement de l'abaissement de la résistance vasculaire périphérique. L'hydrochlorothiazide provoque une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et de la sécrétion d'aldostérone et réduit la concentration sérique de potassium. Les perturbations de l'équilibre électrolytique sous diurétiques thiazidiques peuvent être réduites par une association avec le fosinopril.
Cancer de la peau non mélanome (CPNM): D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l'HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71'533 cas de CB et de 8'629 cas de CE appariés à 1'430'833 et 172'462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d'HCTZ (dose cumulative ≥50'000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l'HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63'067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (≥25'000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (≥100'000 mg) (voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»).
Association
L'association du fosinopril à l'hydrochlorothiazide augmente l'effet antihypertenseur des deux principes actifs. Cela permet d'abaisser encore davantage la tension des patients qui ne réagissent pas suffisamment à une monothérapie.
Efficacité clinique
Aucune indication.