Pharmacocinétique

Fosinopril
Absorption
Après administration orale, le fosinopril (une «prodrogue») est absorbé lentement. La biodisponibilité du fosinopril administré par voie orale est d'environ 25%. Il est principalement absorbé dans le segment proximal de l'intestin grêle (duodénum/jéjunum). La quantité de substance absorbée n'est pas influencée par la présence de nourriture dans le tube digestif mais la vitesse d'absorption peut être réduite. Après une application unique et répétée, l'aire sous la courbe (AUC), de même que la concentration sanguine maximale (Cmax) du fosinopril, ont été proportionnelles à la dose administrée. La concentration sanguine maximale a été atteinte au bout d'environ 3 heures, parallèlement à une inhibition maximale de l'effet vasopresseur de l'angiotensine I, 3–6 heures après l'application.
Distribution
Le fosinoprilate présente une forte liaison aux protéines (≥95%), un volume de distribution relativement modeste (9,8 l/77 kg de poids corporel, soit 0,13 l/kg) et il ne se fixe guère aux composantes cellulaires du sang. On trouve de très petites quantités de fosinoprilate dans le lait maternel. Des expériences sur l'animal ont montré que le fosinopril et le fosinoprilate ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique. En revanche, ils traversent la barrière placentaire.
Métabolisme
Une heure après l'administration orale de fosinopril marqué avec des isotopes radioactifs, on mesure encore 1% de fosinopril inchangé. Dans le plasma, on retrouve 75% du fosinopril sous forme de fosinoprilate, 20–30% sous forme d'un conjugué glucuronide inactif et 1–5% sous forme d'un métabolite actif, le para-hydroxyfosinoprilate. 75% de la dose administrée sont éliminés dans l'urine sous forme de fosinoprilate, le reste principalement sous forme de conjugué glucuronide. Chez les volontaires sains et chez les insuffisants rénaux, l'hydrolyse du fosinopril en métabolite actif fosinoprilate a été rapide et complète. Lors d'insuffisance hépatique, l'hydrolyse ne subit pas de réduction notable.
Élimination
Après administration orale de fosinopril marqué avec des isotopes radioactifs, environ 16% de la quantité initiale de substance ont été éliminés avec l'urine et 78% avec les selles (85% sous forme de fosinoprilate). Après administration par voie intraveineuse, le fosinoprilate a été éliminé à parts égales par le foie (46%) et les reins (44%). Chez les volontaires normaux, la clairance corporelle totale est très basse (26–39 ml/min), la clairance rénale étant d'environ 17 ml/min et la clairance non rénale d'environ 22 ml/min. La faible valeur de la clairance doit être attribuée au taux élevé de liaison aux protéines (95–99%). Le fosinoprilate a un Q0 d'env. 0,5. La demi-vie terminale d'élimination du fosinoprilate chez les hypertendus présentant une fonction rénale et hépatique normale est d'environ 11,5 heures (après administration répétée).
Hydrochlorothiazide
Absorption
Après administration orale, l'hydrochlorothiazide est absorbé de manière incomplète (50 à 80%), bien que rapidement, dans le tractus gastro-intestinal. Le taux d'absorption est favorisé par l'ingestion de nourriture. L'absorption de l'hydrochlorothiazide est accrue lors d'une prise concomitante d'agents qui réduisent la motilité gastro-intestinale. Les pics de concentration plasmatique d'hydrochlorothiazide sont atteints 1 à 2,5 heures après la prise orale.
Distribution
L'hydrochlorothiazide peut traverser la barrière placentaire; les concentrations mesurées sont similaires à celles chez la mère. L'hydrochlorothiazide passe dans le lait maternel. Le volume de distribution calculé est d'environ 5–6 l/kg, le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 62–74%.
Métabolisme
L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé.
Élimination
La demi-vie plasmatique moyenne de l'hydrochlorothiazide est de 5 à 15 heures. Environ 70% de la dose administrée par voie orale sont éliminés par l'urine en l'espace de 96 heures, dont 95% sous forme d'hydrochlorothiazide inchangé. La courbe des concentrations plasmatiques est de type biphasique, avec une demi-vie d'élimination allant jusqu'à 12 heures.
Association
Les valeurs maximales du fosinoprilate et de l'hydrochlorothiazide sont mesurées 2 à 3 heures après l'administration orale de Fosinopril-HCT-Mepha. Sur la base du rapport des aires sous les courbes et des courbes en fonction du temps du fosinoprilate après application orale et intraveineuse, et compte tenu de l'hydrochlorothiazide trouvé dans l'urine, on a calculé un degré d'absorption de 30–40% pour le fosinopril et de 70–80% pour l'hydrochlorothiazide. Chez les volontaires sains, le taux d'absorption et le degré d'absorption du fosinopril et de l'hydrochlorothiazide après administration de Fosinopril-HCT-Mepha ont été similaires au taux d'absorption et au degré d'absorption des monosubstances (coapplication). La prise du médicament pendant un repas n'a que peu d'influence sur l'absorption du fosinopril mais élève l'absorption de l'hydrochlorothiazide.
Cinétique pour certains groupes de patients
La clairance corporelle totale du fosinoprilate est diminuée de moitié environ chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine <80 ml/min/1,73 m²), mais ne change pas de façon notable avec le degré de l'insuffisance rénale en raison d'une élimination compensatrice par voie hépato-biliaire. L'absorption, la biodisponibilité, la liaison aux protéines et la biotransformation/le métabolisme ont été comparables à ceux observés chez les patients sans problèmes rénaux.
Une augmentation modérée du taux plasmatique exprimé par l'AUC (moins du double de la valeur obtenue en l'absence d'insuffisance rénale) a été observée chez les patients à différents stades d'insuffisance rénale, y compris l'insuffisance rénale terminale (clairance de créatinine <10 ml/min/1,73 m²). Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère, la demi-vie d'élimination de l'hydrochlorothiazide peut être augmentée à 21 heures.
Le degré d'hydrolyse du fosinopril n'est guère réduit chez les patients à la fonction hépatique restreinte (par l'alcool ou par une cirrhose biliaire), bien que la vitesse de l'hydrolyse puisse être ralentie. La clairance corporelle apparente du fosinoprilate atteint environ la moitié de celle mesurée chez les patients à la fonction hépatique normale.
Chez les patients âgés (65 à 74 ans) dont les fonctions hépatique et rénale sont normales, les propriétés pharmacocinétiques du fosinoprilate ne diffèrent pas significativement de celles observées chez les patients plus jeunes (20 à 35 ans). Après l'administration de doses répétées, l'AUC de l'hydrochlorothiazide était augmentée.