CompositionPrincipe actif: Tetrabenazinum.
Excipients: lactose monohydraté, excipiens pro compresso.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéComprimé avec rainure de fragmentation (sécable).
1 comprimé contient 25 mg de tétrabénazine.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement des mouvements hyperkinétiques anormaux associés à la maladie de Huntington.
Posologie/Mode d’emploiAdultes
La dose est déterminée individuellement. La dose initiale recommandée est de 12,5 mg trois fois par jour. Cette dose peut être augmentée de 12,5 mg par jour tous les trois à quatre jours, jusqu’à une dose journalière de 100 mg ou jusqu’au seuil de tolérance.
Si aucune amélioration n’apparaît sous la dose maximale après sept jours, il est peu probable que le médicament soit bénéfique pour le patient, même si la dose est augmentée ou si le traitement est prolongé.
Arrêt du traitement par la tétrabénazine
Le traitement par la tétrabénazine peut être interrompu sans réduction préalable de la dose. Des symptômes de type «chorée» peuvent réapparaître 12 à 18 heures après la prise de la dernière dose.
Reprise du traitement
Après une interruption du traitement de plus de cinq (5) jours ou un arrêt consécutif à une modification de l’état de santé du patient ou à une nouvelle médication supplémentaire, la dose de tétrabénazine doit être à nouveau adaptée lentement. La dose initiale recommandée est de 12,5 mg deux fois par jour. Après 7 jours, la dose peut être augmentée de 12,5 mg par jour.
En cas d’interruptions de moins de cinq (5) jours, le traitement peut être poursuivi avec la même dose.
Patients âgés
Aucune étude particulière n’a été réalisée avec des patients âgés.
Enfants et adolescents
La sécurité d’emploi et l’efficacité chez les enfants et les adolescents n’ont pas été examinées. Xenazine ne doit pas être utilisé dans cette tranche d’âge.
Instructions spéciales pour le dosage
Aucune étude n’a été réalisée dans le cas de l’insuffisance rénale. Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Lors d’insuffisance hépatique modérée, Xenazine doit être administré avec prudence.
Contre-indicationsHypersensibilité à l’un des composants, insuffisance hépatique modérée et sévère (Child-Pugh de 5 à 9), dépression, patients atteints de syndrome parkinsonien et de syndrome hypocinétique-rigide, allaitement, traitement simultané à la réserpine, traitement simultané par un inhibiteur de la MAO (voir «Interactions»).
Mises en garde et précautionsEn général:
On détermine pour chaque patient le dosage de tétrabénazine approprié par titration. Des études (in vitro et in vivo) ont montré que les métabolites de la tétrabénazine, α-HTBZ et β-HTBZ, sont des substrats pour le CYP2D6 (voir «Pharmacocinétique»). La dose nécessaire pour un patient peut, par conséquent, être influencée par son statut de métaboliseur du CYP2D6 ainsi que par les principes actifs administrés simultanément qui sont de puissants inhibiteurs du CYP2D6 (voir «Interactions»).
Lors d’une prescription initiale, on titrera lentement la dose de tétrabénazine sur plusieurs semaines pour trouver une dose qui diminue les symptômes de la chorée tout en étant bien tolérée. Au cas où les effets indésirables ne diminueraient pas et ne s’affaibliraient pas, il faudra envisager une interruption du traitement avec la tétrabénazine.
Après qu’une dose de maintien stable a été atteinte, on surveillera le traitement à intervalles réguliers sur fond de la maladie sous-jacente et des médicaments administrés concomitamment (voir «Interactions»).
Le traitement doit être administré par un neurologue expérimenté dans le traitement de la maladie de Huntington.
Dépression: Xenazine peut provoquer des dépressions. En cas de survenue de dépressions, celles-ci peuvent éventuellement être contrôlées en réduisant la dose; mais peut-être faudra-t-il même envisager une interruption du traitement. Si la dépression persiste après l’arrêt de Xenazine, un traitement par des antidépresseurs est indiqué. Cependant, pendant au moins deux semaines après l’interruption du traitement, aucun inhibiteur de la MAO ne devra être administré (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Maladie de Parkinson: Xenazine peut déclencher des symptômes parkinsoniens et aggraver les symptômes préexistants d’une maladie de Parkinson. La dose de Xenazine doit être adaptée en fonction de l’indication clinique, afin de minimiser cet effet indésirable.
Syndrome malin des neuroleptiques: il s’agit d’une complication rare du traitement par Xenazine. Le syndrome apparaît la plupart du temps en début de traitement ou après un changement brusque de la posologie. Les principaux symptômes de cette maladie sont des altérations psychiques, une rigidité, une hyperthermie, un dysfonctionnement végétatif (transpiration et tension artérielle labile) ainsi qu’une élévation des taux de créatine phosphokinase. En cas de suspicion d’un syndrome malin des neuroleptiques, Xenazine doit être arrêté immédiatement et un traitement adéquat doit être instauré.
Allongement de l’intervalle QT: En fonction de la posologie, la tétrabénazine entraîne un léger allongement (d’env. 8 msec) de l’intervalle QT corrigé. En présence d’un syndrome du QT long congénital et d’une comédication par des médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT et inhibant le CYP2D6, la prudence est de rigueur. Après la mise en route d’une telle comédication, les contrôles ECG de l’intervalle QT deviennent obligatoires. Durant les deux premières semaines, ces contrôles devront être multipliés. Avant de passer à des doses quotidiennes supérieures à 50 mg, on procédera à un test génétique de la métabolisation du CYP2D6 afin d’identifier les métaboliseurs pauvres risquant d’être mis en danger.
Taux de prolactine: Lors d’un traitement par la tétrabénazine, les taux de prolactine augmentent. Les effets sur la poitrine chez la femme et chez l’homme devraient être contrôlés régulièrement.
Les patients atteints de troubles héréditaires rares comme une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
InteractionsLa tétrabénazine inhibe l’effet de la lévodopa en en affaiblissant l’efficacité.
En raison du risque possible d’effets indésirables sévères, la tétrabénazine ne doit pas être administrée en même temps que des inhibiteurs de la MAO. Pour éviter le risque d’une interaction potentielle sévère, il convient de tenir compte du fait qu’il est nécessaire de laisser passer au moins 14 jours entre l’arrêt de la tétrabénazine et le début du traitement avec un inhibiteur de la MAO ainsi qu’entre l’arrêt de l’inhibiteur de MAO et le début du traitement à la tétrabénazine (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
La réserpine se lie de manière irréversible au transporteur vésiculaire des monoamines (VMAT2). Cet effet peut durer plusieurs jours. En cas de passage de la réserpine à la tétrabénazine, une prudence extrême s’impose. La tétrabénazine ne doit être administrée qu’en cas de réapparition des symptômes de chorée, afin d’éviter un surdosage et une déplétion sévère en sérotonine et en norépinéphrine dans le SNC. La tétrabénazine et la réserpine ne doivent pas être administrées ensemble. Comme l’effet de la réserpine peut être prolongé, une évaluation clinique et la prudence en ce qui concerne la durée de l’interruption sont de rigueur avant le début du traitement à la tétrabénazine.
Il convient d’envisager la possibilité d’un effet sédatif supplémentaire lorsque la tétrabénazine est administrée en même temps qu’un dépresseur du SNC (p. ex. alcool, neuroleptiques, hypnotiques et opiacés).
Des effets secondaires en relation avec la prise de tétrabénazine (p. ex. allongement de l’intervalle QT, syndrome malin des neuroleptiques et troubles extrapyramidaux) peuvent être renforcés par la prise simultanée d’antagonistes de la dopamine.
Il existe un risque de déplétion significative en dopamine lorsque la tétrabénazine est prise en même temps que des neuroleptiques (p. ex. halopéridol, chlorpromazine, etc.) ou du métoclopramide. Dans ces cas, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance clinique en ce qui concerne le développement d’une maladie de Parkinson.
La prise simultanée de tétrabénazine et d’antihypertenseurs ou de bêtabloquants peut augmenter le risque d’hypotension orthostatique.
Des études in vitro et in vivo montrent que les métabolites α-DTBZ et β-DTBZ de la tétrabénazine sont des substrats de CYP2D6. La prudence est donc de rigueur chez les patients recevant des doses adéquates de Xenazine qui sont traités concomitamment par des inhibiteurs de la CYP2D6 (tels que fluoxétine, paroxétine, quinidine, duloxétine, terbinafine, amiodarone ou sertaline). On devra alors envisager une réduction de la dose de tétrabénazine. Cette interaction pharmacocinétique majore également le risque qu’entraîne l’allongement subséquent de l’intervalle QT (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
On usera de prudence en administrant la tétrabénazine concomitamment avec des médicaments provoquant l’allongement de QTc tels que les antipsychotiques (p. ex. chlorpromazine, thioridazine), les antibiotiques (p. ex. la gatifloxacine, la moxifloxacine) et les antiarythmiques de classe IA et III (p. ex. quinidine, procainamide, amiodarone, sotalol).
La tétrabénazine n’altère pas la biodisponibilité de la digoxine.
D’autres interactions pharmacocinétiques n’ont pas été étudiées.
Grossesse/AllaitementOn ne dispose pas de suffisamment de données pour évaluer la sécurité d’emploi de la tétrabénazine chez la femme enceinte. En expérimentation animale, des effets embryotoxiques ne sont apparus que sous des doses maternelles toxiques; aucune malformation n’a été induite (voir «Données précliniques»). La tétrabénazine ne devrait pas être utilisée pendant la grossesse.
La tétrabénazine est contre-indiquée en période d’allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLa tétrabénazine peut provoquer une obnubilation et par conséquent avoir un effet faible à modéré sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les patients doivent être informés qu’une prudence extrême s’impose lors d’activités nécessitant une attention particulière comme la conduite d’un véhicule ou d’une machine, jusqu’à ce qu’ils soient en mesure d’évaluer leur réaction à la tétrabénazine.
Effets indésirablesDans le cadre d’études cliniques chez l’adulte, les effets indésirables ci-après ont été rapportés pour Xenazine:
Fréquences: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), occasionnel (>1/1000, <1/100), rare (>1/10’000, <1/1000), très rare (<1/10’000).
Affections du sang et du système lymphatique
Très rare: leucopénie.
Affections psychiatriques
Très fréquent: dépression, somnolence.
Fréquent: excitation, confusion mentale, sentiment d’angoisse, insomnie.
Également: désorientation, nervosité, inquiétude, troubles du sommeil.
Troubles du système nerveux
Très fréquent: obnubilation, parkinsonisme, akathisie, anxiété.
Très rare: syndrome malin des neuroleptiques. Celui-ci peut apparaître dès le début du traitement, après un changement de la posologie ou après un traitement prolongé. Les principaux symptômes sont des altérations psychiques, une rigidité, une hyperthermie, un dysfonctionnement végétatif et une élévation des taux de créatine phosphokinase. En cas de suspicion d’un syndrome malin des neuroleptiques, Xenazine doit être arrêté immédiatement et un traitement adéquat doit être instauré (voir «Mises en garde et précautions»).
Également: ataxie, dystonie, troubles de la mémoire, vertiges.
Troubles oculaires
Très rare: crise oculogyre, photophobie.
Troubles cardiaques
Rare: bradycardie.
Fréquence inconnue: allongement de l’intervalle QT.
Affections vasculaires
Rare: hypotension orthostatique.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: dysphagie, nausées, vomissements, épigastralgie, diarrhée, constipation, sécheresse buccale, hypersialorrhée.
Foie
Rare: élévation des transaminases, élévation du taux de bilirubine.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Transpiration.
Affections du système reproductif et des seins
Très fréquent: élévation du taux de prolactine.
Fréquent: règles irrégulières, mastodynies, diminution de la libido.
Troubles généraux
Fatigue, faiblesse, hypothermie.
SurdosageLes symptômes d’un surdosage peuvent être les suivants: nausées, vomissements, diarrhée, accès de transpiration, hypotension artérielle, confusion mentale, hallucinations, hypothermie et sédation.
Le traitement par Xenazine doit être arrêté et les éventuels symptômes apparus doivent être traités.
Propriétés/EffetsCode ATC: N07XX06
La tétrabénazine entraîne une déplétion de la dopamine et d’autres monoamines dans le système nerveux central. La tétrabénazine se différencie de la réserpine par son action plus spécifique sur le système nerveux central ainsi que par une activité périphérique moins prononcée et une durée d’action plus courte.
Il s’agit d’un inhibiteur sélectif du transport des monoamines dans les vésicules neuronales présynaptiques, par inhibition réversible du VMAT2 (transporteur vésiculaire des monoamines 2), qui apparaît principalement dans le système nerveux central. Cet effet pharmacologique explique le bénéfice thérapeutique de la tétrabénazine chez les patients atteints de la maladie de Huntington.
PharmacocinétiqueAbsorption
La tétrabénazine est rapidement absorbée après administration orale, mais est soumise à un effet de premier passage important. La prise de nourriture ne diminue pas l’absorption.
Distribution
Le volume de distribution et le passage dans le liquide céphalorachidien n’ont pas été étudiés.
Métabolisme
La tétrabénazine est rapidement hydrolysée en alpha- et bêtadihydrotétrabénazine. L’alphadihydrotétrabénazine est aussi active que la substance-mère. D’autres métabolites inactifs apparaissent par Odéalkylation, hydroxylation et conjugaison.
Les métabolites primaires de la tétrabénazine, l’αet la βdihydrotétrabénazine, sont métabolisés par le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Chez les mauvais métaboliseurs du CYP2D6, l’exposition à ces métabolites sera nettement plus grande. En outre, les inhibiteurs puissants du CYP2D6 (comme p. ex. la paroxétine et la fluoxétine) sont la cause d’une exposition à ces métabolites nettement plus élevée. Raison pour laquelle il peut être nécessaire de diminuer la dose de tétrabénazine lorsque des patients déjà traités avec la tétrabénazine reçoivent en plus de puissants inhibiteurs du CYP2D6.
La demi-vie d’élimination de la dihydrotétrabénazine est d’environ cinq heures.
Élimination
La tétrabénazine est éliminée principalement sous forme métabolisée, par les urines (moins de 2% de la tétrabénazine sont éliminés sous forme inchangée).
Données précliniquesLors d’études de toxicité avec des doses répétées, la tétrabénazine administrée par voie orale a généralement été bien tolérée par toutes les espèces animales testées (souris, rat, chien, macaque rhésus). La plupart des effets observés sont associés aux paramètres pharmacologiques du médicament et reflètent une déplétion centrale en monoamines. Parmi ces symptômes, on trouve normalement l’hypoactivité, la léthargie, le strabisme ou des yeux fermés. Ceux-ci persistent quelques heures après la prise du médicament et altèrent chez quelques espèces, sous des doses élevées, la prise normale de nourriture, ce qui diminue ou réprime la prise de poids corporel. Pour toutes les espèces animales testées, la sédation dose-dépendante s’est avérée être un effet dose-limitant et le principal effet indésirable après l’administration orale de tétrabénazine.
Chez le rat de sexe féminin dans le groupe sous la dose la plus élevée, des modifications histopathologiques ont été trouvées dans le tissu reproductif. Ces modifications ont été attribuées à l’élévation du taux de prolactine.
Génotoxicité: Aucun effet mutagène n’a été déterminé lors de tests de mutagénicité bactérienne conventionnels. Le test des aberrations chromosomiques dans les cellules mammifères in vitro (cellules CHO) a montré que la tétrabénazine est cytotoxique et clastogène à des concentrations toxiques. La réponse positive n’a été observée qu’en présence de S9 Mix sous des concentrations de tétrabénazine toxiques pour les cellules. Le test du micronucléus des érythrocytes dans des cellules de mammifères in vivo (rat) a toutefois montré que la tétrabénazine n’a pas d’effet clastogène sous la dose maximale tolérée (100 mg/kg/jour).
Lors de tests sur la toxicité du développement, aucun indice laissant supposer une mortalité intra-utérine, des retards de croissance ou une tératogénicité chez le rat ou le lapin n’a été noté. Lors d’études périnatales et post-natales chez le rat, plusieurs cas de décès de nouveau-nés ont été observés. En raison des soins maternels souvent insuffisants observés chez les mères et des types de décès des nouveau-nés, les effets observés dans le cadre de cette étude sont toutefois plutôt attribués à des soins maternels insuffisants au moment de la naissance ou immédiatement après qu’à un effet direct au niveau du développement ou de la reproduction.
Une étude de 26 semaines effectuée sur des souris transgéniques p53 (±) hétérozygotes et une étude de 94 semaines sur des rats masculins avec des doses orales allant jusqu’à 30 mg/kg/jour ou 12 mg/kg/deux fois par jour, respectivement, n’ont donné aucun indice de potentiel cancérigène. Les doses correspondent environ à une valeur égalant 3 à 4 fois l’exposition clinique sur la base du plasma (AUC) ou à une dose calculée à partir de la surface corporelle. Une hyperplasie des glandes mammaires a été observée chez les rates féminines ayant reçu deux fois par jour des doses orales de 7,5 mg/kg ou plus pendant 6 mois, doses similaires à une exposition (plasma-AUC) clinique. La pertinence de ce résultat n’est pas clairement établie puisque l’influence exercée par le tétrabénazine sur le taux de prolactine n’est pas connue.
Remarques particulièresDurée de conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp» sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
À conserver à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation58375 (Swissmedic).
Présentation112 comprimés pelliculés (sécables). (B)
Titulaire de l’autorisationCuratis AG, 4410 Liestal.
Mise à jour de l’informationMars 2016.
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