Données précliniques

Lors d’études de toxicité avec des doses répétées, la tétrabénazine administrée par voie orale a généralement été bien tolérée par toutes les espèces animales testées (souris, rat, chien, macaque rhésus). La plupart des effets observés sont associés aux paramètres pharmacologiques du médicament et reflètent une déplétion centrale en monoamines. Parmi ces symptômes, on trouve normalement l’hypoactivité, la léthargie, le strabisme ou des yeux fermés. Ceux-ci persistent quelques heures après la prise du médicament et altèrent chez quelques espèces, sous des doses élevées, la prise normale de nourriture, ce qui diminue ou réprime la prise de poids corporel. Pour toutes les espèces animales testées, la sédation dose-dépendante s’est avérée être un effet dose-limitant et le principal effet indésirable après l’administration orale de tétrabénazine.
Chez le rat de sexe féminin dans le groupe sous la dose la plus élevée, des modifications histopathologiques ont été trouvées dans le tissu reproductif. Ces modifications ont été attribuées à l’élévation du taux de prolactine.
Génotoxicité: Aucun effet mutagène n’a été déterminé lors de tests de mutagénicité bactérienne conventionnels. Le test des aberrations chromosomiques dans les cellules mammifères in vitro (cellules CHO) a montré que la tétrabénazine est cytotoxique et clastogène à des concentrations toxiques. La réponse positive n’a été observée qu’en présence de S9 Mix sous des concentrations de tétrabénazine toxiques pour les cellules. Le test du micronucléus des érythrocytes dans des cellules de mammifères in vivo (rat) a toutefois montré que la tétrabénazine n’a pas d’effet clastogène sous la dose maximale tolérée (100 mg/kg/jour).
Lors de tests sur la toxicité du développement, aucun indice laissant supposer une mortalité intra-utérine, des retards de croissance ou une tératogénicité chez le rat ou le lapin n’a été noté. Lors d’études périnatales et post-natales chez le rat, plusieurs cas de décès de nouveau-nés ont été observés. En raison des soins maternels souvent insuffisants observés chez les mères et des types de décès des nouveau-nés, les effets observés dans le cadre de cette étude sont toutefois plutôt attribués à des soins maternels insuffisants au moment de la naissance ou immédiatement après qu’à un effet direct au niveau du développement ou de la reproduction.
Une étude de 26 semaines effectuée sur des souris transgéniques p53 (±) hétérozygotes et une étude de 94 semaines sur des rats masculins avec des doses orales allant jusqu’à 30 mg/kg/jour ou 12 mg/kg/deux fois par jour, respectivement, n’ont donné aucun indice de potentiel cancérigène. Les doses correspondent environ à une valeur égalant 3 à 4 fois l’exposition clinique sur la base du plasma (AUC) ou à une dose calculée à partir de la surface corporelle. Une hyperplasie des glandes mammaires a été observée chez les rates féminines ayant reçu deux fois par jour des doses orales de 7,5 mg/kg ou plus pendant 6 mois, doses similaires à une exposition (plasma-AUC) clinique. La pertinence de ce résultat n’est pas clairement établie puisque l’influence exercée par le tétrabénazine sur le taux de prolactine n’est pas connue.