Propriétés/Effets

Code ATC: C09CA01
Le losartan est un antagoniste oral des récepteurs de l’angiotensine II (Type AT). L’angiotensine II se lie au récepteur ATque l’on retrouve dans de nombreux tissus humains (par ex. la musculature lisse des vaisseaux, les surrénales, les reins et le coeur) où elle produit divers effets biologiques importants comprenant la vasoconstriction et la libération d’aldostérone. L’angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses. Des expérimentations biologiques et pharmacologiques ont montré sa liaison sélective au récepteur AT. Le losartan et son métabolite actif sous forme d’acide carboxylique (E-3174) bloquent aussi bien in vivo que in vitro tous les effets physiologiques significatifs de l’angiotensine II, indépendamment de leur origine ou de leur mode de synthèse.
Lors de l’administration du losartan, l’inhibition du couplage négatif rétrograde de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine conduit à une augmentation de l’activité de la rénine dans le plasma. L’accroissement de l’activité de la rénine plasmatique entraîne une augmentation de l’angiotensine II dans le plasma. En dépit de cette augmentation l’effet hypotenseur et la diminution de la concentration d’aldostérone dans le plasma sont conservés ce qui témoigne d’un blocage effectif des récepteurs de l’angiotensine II.
Le losartan se lie sélectivement aux récepteurs AT; il ne se lie ni ne bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardio-vasculaires. L’enzyme de conversion de l’angiotensine (kininase II) qui dégrade la bradykinine n’est pas inhibée par le losartan. Par conséquent les effets qui ne reposent pas sur le blocage des récepteurs ATtels l’augmentation des effets dus à la bradykinine ou la formation des oedèmes (losartan 1,7%, placebo 1,9%) ne doivent pas être attribués au losartan.

Découvertes cliniques
Dans les études cliniques on a examiné l’effet de l’administration d’une dose journalière unique du losartan chez des patients présentant une hypertension essentielle légère ou modérée, effet portant sur un abaissement statistiquement significatif de la pression artérielle systolique ou diastolique. Dans les études cliniques cet effet hypotenseur a pu être maintenu durant une période se prolongeant jusqu’à un an. Les mesures de la pression artérielle au terme de l’intervalle posologique (24 heures après la prise) ont montré, comparativement à l’effet maximum (après 5–6 heures), un contrôle stable de la pression au cours des 24 heures. L’effet anti-hypertenseur correspondait au rythme journalier naturel. L’abaissement de la pression au terme de l’intervalle posologique se maintenait encore à des valeurs correspondant à 70–80% des valeurs obtenues après 5–6 heures. Une interruption du traitement avec le losartan n’a pas entraîné de montée brutale de la tension. En dépit d’une baisse notable de la pression artérielle, le losartan n’a pas témoigné d’un effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.
Chez les patients non diabétiques présentant une hypertension avec protéinurie, le losartan diminue la protéinurie et l’élimination fractionnée d’albumines et IgG. Le losartan maintient la filtration glomérulaire et réduit la fraction filtrée. Le losartan entraîne une légère diminution des valeurs de l’acide urique, aussi lors de traitements prolongés.
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque gauche, des doses de 25 à 50 mg du losartan ont amené des réactions hémodynamiques et neuro-hormonales positives telles l’élévation de l’index cardiaque et l’abaissement de la pression pulmonaire capillaire, de la résistance vasculaire systémique, de la pression artérielle moyenne, de la fréquence cardiaque et des taux sériques d’aldostérone, respectivement de noradrénaline. Chez ces patients insuffisants cardiaques, la chute tensionnelle était en relation avec la dose reçue.
L’efficacité du losartan est équivalente pour les hypertendus des deux sexes et de tous âges. Bien que le losartan provoque une baisse de la pression artérielle chez toutes les races, les personnes hypertendus noires présentent une réaction moyenne plus faible à la monothérapie au losartan que les hypertendus blancs, comme c’est d’ailleurs le cas pour d’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine.
Dans le cadre d’une étude portant sur des patients souffrant d’insuffisance cardiaque (ELITE II), conçue de manière prospective pour la détermination de la mortalité, un traitement avec 50 mg du losartan une fois par jour (dose initiale 12,5 mg, portée à 25 mg et 50 mg une fois par jour) a été comparé à 50 mg de captopril trois fois par jour (dose initiale 12,5 mg portée à 25 mg et 50 mg trois fois par jour). Dans le cadre de cette étude, 3152 patients souffrant d’insuffisance cardiaque (principalement classes NYHA II-III) ont été traités durant près de 2 ans (médiane 1,5 ans), dans le but d’évaluer si le losartan est supérieur au captopril en ce qui concerne la diminution de la mortalité totale. Le principal résultat n’a pas montré de différence statistiquement significative entre le losartan et le captopril en ce qui concerne le taux de mortalité total (17,7% pour le losartan et 15,9% pour le captopril, p= 0,16), mais une tendance en faveur du captopril. Il n’a pas été démontré d’équivalence thérapeutique entre les deux traitements.

Etude LIFE
L’étude d’intervention losartan sur la réduction des événements cardiovasculaires défavorables lors d’hypertension artérielle (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) était une vaste étude multicentrique multinationale randomisée menée en triple aveugle et contrôlée activement, incluant 9193 personnes hypertendues âgées entre 55 et 80 ans (moyenne 67 ans) présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG. Parmi les patients inclus au début de l’étude, 1195 (13%) présentaient un diabète sucré, 1326 (14%) une hypertension systolique isolée, 1468 (17%) une cardiopathie coronaire et 728 (8%) une affection cérébrovasculaire.
L’objectif de l’étude était de démontrer l’existence d’un effet protecteur cardiovasculaire du losartan par rapport à l’aténolol, dépassant l’effet protecteur obtenu grâce à la baisse de la pression artérielle. La pression artérielle a été mesurée 24 h après l’administration de la dernière dose. Selon le design d’étude, une réduction comparable de la pression artérielle devait être obtenue à cette fin dans les deux groupes de traitement. Les patients ont reçu, de manière randomisée, soit le losartan 50 mg ou l’aténolol 50 mg une fois par jour. Lorsque la pression artérielle visée (<140/90 mmHg) n’avait pas été atteinte, du hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier, puis, le cas échéant, la dose de losartan ou d’aténolol était portée à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, d’autres antihypertenseurs (p.ex. augmentation des doses d’hydrochlorothiazide à 25 mg ou adjonction d’autres diurétiques, d’antagonistes du calcium, d’alpha-bloquants, d’antihypertenseurs à action centrale, mais non des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes de l’angiotensine II ou des β-bloquants) ont été administrés en plus afin d’atteindre la pression artérielle visée.
Dans les deux groupes de traitement, la pression artérielle a été réduite de manière significative jusqu’à des valeurs comparables, et une fraction comparativement importante de patients a atteint la pression artérielle visée. La durée moyenne d’observation se montait à 4,8 ans.
Le critère principal était l’association des cas de morbidité et de mortalité cardiovasculaires mesuré en termes de réduction des événements cardiovasculaires combinés décès cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde. Les résultats ont montré que le traitement au losartan a permis, par rapport à l’aténolol, une réduction du risque de 13,0% (p= 0,021) des critères principaux combinés (voir le graphique 1). La signification statistique a été démontrée dans la réduction du nombre d’attaques cérébrales, alors que les critères de la mortalité cardio-vasculaire et des infarctus du myocarde n’avaient pas de signification statistique.
Graphique 1) Courbes de Kaplan-Meier décrivant le critère principal combiné décès cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde dans les groupes traités au losartan et à l’aténolol, ajustées au «Framingham Baseline Risk Score» et le degré de l’hypertrophie cardiaque gauche documentée par ECG.
Le traitement au losartan a réduit le risque d’accident vasculaire cérébral par rapport à l’aténolol de 25% (p= 0,001). Le taux des événements cardiovasculaires mortalité et infarctus du myocarde n’étaient pas significativement différents entre les groupes de traitement. L’effet du losartan sur le critère combiné principal semblait dépasser l’avantage obtenu grâce à la seule baisse de la pression artérielle (voir le tableau ci-dessous).

Critères études life                                
Résultat         Losartan   Taux*   Aténolol   Taux*
                 (N= 4605)          (N= 4588)       
                 n (%)              n (%)           
--------------------------------------------------
Critère combiné  508        23,8    588        27,9 
principal        (11%)              (13%)           
---------------------------------------------------
Composantes du critère combiné principal            
---------------------------------------------------
Mortalité        204        9,2     234        10,6 
cardiovasculaire (4%)               (5%)            
----------------------------------------------------
Accident vascu-  232        10,8    309        14,5 
laire cérébral   (5%)               (7%)            
-----------------------------------------------------
Infarctus du     198        9,2     188        8,7  
myocarde         (4%)               (4%)

Critères études life                                
Résultat                      Réduction du    Valeur
                              risque**        p     
------------------------------------------------------
Critère combiné principal     13%             0,021 
------------------------------------------------------
Composantes du critère combiné principal            
------------------------------------------------------
Mortalité cardiovasculaire    11%             0,206 
------------------------------------------------------
Accident vasculaire cérébral  25%             0,001 
------------------------------------------------------
Infarctus du myocarde         –7%             0,491

Appartenance ethnique
Les événements favorables sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires du losartan par rapport à l’aténolol, observés au cours de l’étude LIFE, ne sont pas valables pour les patients de couleur de peau noire qui souffrent d’hypertension artérielle et d’hypertrophie ventriculaire gauche, bien que les deux médicaments permettent des baisses efficaces de la pression artérielle chez les patients de couleur de peau noire.
Au cours de l’étude LIFE par contre, le losartan a baissé, par rapport à l’aténolol, le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires chez des patients hypertendus non-noirs souffrant d’hypertrophie ventriculaire gauche (n= 8660) de manière significative (p= 0,003) en ce qui concerne le critère principal combiné.
Il s’est avéré que les patients noirs traités à l’aténolol étaient exposés à un risque plus faible de subir un événement cardiovasculaire défavorable que les patients noirs traités au losartan (p= 0,03). Dans le sous-groupe des patients de couleur de peau noire (n= 533; 6% des patients de l’étude LIFE), 29 événements cardiovasculaires défavorables ont été observés parmi les 263 patients traités à l’aténolol (11%, 25,9 par 1000 années-patients) et 46 événements cardiovasculaires défavorables parmi les 270 patients traités au losartan (17%, 41,8 par 1000 années-patients).
Au cours de l’étude LIFE, une fréquence significativement plus faible des interruptions du traitement en raison d’effets secondaires indésirables a été observée sous le losartan par rapport à l’aténolol.