Propriétés/Effets

Code ATC
N07BC51
Mécanisme d'action
La buprénorphine est un agoniste partiel/antagoniste qui se fixe aux récepteurs opioïdes μ (mu) et κ (kappa) du cerveau.
La naloxone exerce un effet antagoniste sur les récepteurs opioïdes δ (delta), κ (kappa) et avec une très haute affinité sur les récepteurs opioïdes μ (mu).
L'efficacité de la buprénorphine dans le traitement de substitution des opioïdes est attribuée à sa liaison lentement réversible aux récepteurs opioïdes μ qui, sur une période prolongée, peut considérablement réduire le besoin en drogues des patients toxicomanes.
En raison de son effet agoniste partiel/antagoniste, la buprénorphine possède une marge de sécurité relativement large, ce qui limite les effets dépresseurs, en particulier sur les fonctions cardiaque et respiratoire.
Lorsque la buprénorphine/naloxone est administrée par voie sublinguale aux posologies habituelles à des patients présentant un syndrome de sevrage aux opioïdes, la naloxone n'expose qu'à peu ou pas d'effets pharmacologiques en raison de sa mauvaise absorption et de son métabolisme presque complet lors du premier passage. En cas d'administration intraveineuse à des personnes dépendantes aux opioïdes, la présence de naloxone dans Suboxone provoque des effets antagonistes opioïdes marqués immédiats ainsi qu'un syndrome de sevrage aux opioïdes, dissuadant ainsi d'une utilisation abusive du produit par voie intraveineuse.
Pharmacodynamique
Les études de pharmacologie clinique qui ont évalué les effets agonistes opioïdes de la buprénorphine administrée par voie sublinguale en comparaison avec ceux d'agonistes complets tels que la méthadone et l'hydromorphone montrent que la buprénorphine administré par voie sublinguale exerce des effets agonistes opioïdes typiques, limités par un effet plafond.
La buprénorphine provoque une réaction de type opioïde dosedépendante chez les personnes dépendantes aux opioïdes pour tous les paramètres testés, y compris l'humeur positive, l'«effet positif» et la dépression respiratoire; il y a toutefois eu une saturation pour les doses plus élevées, à partir desquelles la buprénorphine n'a plus développé d'effet supplémentaire, contrairement aux agonistes complets qui ont toujours développé l'effet le plus important aux doses les plus élevées.
Les effets sur le système cardiovasculaire et les voies respiratoires ainsi que les effets subjectifs de la buprénorphine ont également été examinés chez des personnes dépendantes aux opioïdes qui ont reçu 12 mg par voie sublinguale ou jusqu'à 16 mg par voie intraveineuse. En comparaison avec le placebo, il n'y a pas eu de différences statistiquement significatives entre les conditions de traitement en ce qui concerne la tension artérielle moyenne, la fréquence cardiaque, la fréquence respiratoire, la saturation en O2 et la température cutanée au cours du temps. La tension artérielle systolique a été significativement plus élevée et le diamètre pupillaire significativement plus petit que dans le groupe placebo.
Efficacité clinique
Les données concernant l'efficacité et la sécurité de Suboxone proviennent principalement d'une étude clinique d'une durée d'un an qui a eu pour but de comparer l'administration randomisée, en double aveugle, de comprimés de Suboxone, de buprénorphine et de placebo sur une période de 4 semaines, suivie d'une étude de sécurité de Suboxone pendant 48 semaines. Dans cette étude, 326 sujets héroïnodépendants ont été randomisés soit dans le bras Suboxone (16 mg de buprénorphine et 4 mg de naloxone), soit dans le bras buprénorphine (16 mg), soit dans le bras placebo. Chez les sujets randomisés dans les bras traités, le traitement a été débuté par un comprimé à 8 mg de buprénorphine au jour 1, suivi de 16 mg (2 comprimés à 8 mg) de buprénorphine au jour 2. Au jour 3, le traitement des sujets randomisés dans le bras Suboxone a été substitué par le traitement avec les comprimés combinés. Les sujets se sont rendus chaque jour à la clinique (du lundi au vendredi) pour recevoir leur dose et pour effectuer une évaluation de l'efficacité. Des doses à prendre à domicile ont été remises aux patients pour les weekends. L'objectif principal de l'étude était de comparer individuellement l'efficacité de la buprénorphine et de Suboxone par rapport au placebo.
Le pourcentage de prélèvements urinaires, effectués trois fois par semaine, qui se sont révélés négatifs pour les opioïdes ne faisant pas partie de l'étude a été statistiquement significativement plus élevé aussi bien dans le bras Suboxone versus placebo (p <0,0001) que dans le bras buprénorphine versus placebo (p <0,0001).
Dans une étude parallèle chez des sujets volontaires non dépendants aux opioïdes, les effets pharmacodynamiques de la buprénorphine (n=4) en comparaison avec ceux de la méthadone (n=5) ont été examinés en double aveugle. Les doses uniques croissantes suivantes ont été comparées: une solution de buprénorphine administrée par voie sublinguale (1, 2, 4, 8, 16, ou 32 mg) et de la méthadone administrée par voie orale (15, 30, 45 ou 60 mg). Cette étude a prouvé l'effet de saturation («ceiling effect») de la buprénorphine chez l'être humain. Pour tous les paramètres mesurés, il y a eu une dose plafond audelà de laquelle aucune augmentation supplémentaire de l'efficacité n'a été observée. En ce qui concerne la dépression respiratoire, la buprénorphine a entraîné une diminution maximale de la fréquence respiratoire d'environ quatre respirations par minute à des doses supérieures ou égales à 4 mg. Cette diminution de la fréquence respiratoire n'a nécessité aucune intervention médicale. La saturation en oxygène a été réduite de 98% en condition placebo à un minimum compris entre 95 et 96% après les doses de buprénorphine de 8, 16 et 32 mg. L'effet maximal sur la majorité des paramètres liés à l'euphorie (par exemple le besoin en médicament («drug liking»), les effets considérés comme agréables («good effects»), l'évaluation au moyen d'une échelle verbale («agonist adjective rating», à savoir l'évaluation d'adjectifs pour l'effet agoniste)) a été atteint avec des doses comprises entre 8 et 16 mg.
Dans le cadre d'une étude en double aveugle, en double placebo, en groupes parallèles, comparant une solution éthanolique de buprénorphine à un contrôle actif avec un agoniste complet, 162 patients ont été randomisés pour recevoir une solution éthanolique de buprénorphine sublinguale à une dose de 8 mg/jour (une dose correspondant à peu près à une dose de 12 mg/jour de Suboxone) ou deux doses relativement faibles de contrôle actif (l'une d'elles étant suffisamment faible pour servir d'alternative au placebo) pendant une phase d'induction de 3 à 10 jours, suivies d'une phase d'entretien de 16 semaines et d'une phase de détoxification de 7 semaines. La dose d'entretien de buprénorphine a été atteinte au jour 3; la titration de la dose du contrôle actif a été réalisée plus lentement. En se basant sur les patients restés sous traitement et sur le pourcentage de prélèvements urinaires négatifs aux opioïdes non inclus dans l'étude, réalisés trois fois par semaine, la buprénorphine s'est révélée plus efficace que la dose faible du produit contrôle en ce qui concerne la poursuite du traitement par les héroïnomanes et la réduction de leur consommation d'opioïdes pendant le traitement. Bien que l'équivalence n'ait pas été démontrée, l'efficacité de 8 mg de buprénorphine par jour a correspondu à celle de la dose modérée du contrôle actif.