Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques moyens du ceftobiprole chez les adultes après administration d’une dose unique de 500 mg par perfusion d’une heure et de doses répétées de 500 mg par perfusion de deux heures toutes les 8 heures sont résumés dans le tableau 1. Les marqueurs pharmacocinétiques étaient comparables après administration d’une dose unique et après administration de plusieurs doses.

Tableau 1: Paramètres pharmacocinétiques moyens (écart type) du ceftobiprole chez les adultes

Paramètre       Dose unique de     Doses répétées de
                500 mg par perfu-  500 mg par perfu
                sion de 60 minutes sions de 120 mi
                                   nutes toutes les 
                                   8 heures         
-------------------------------------------------------
Cmax (µg/ml)    34,20 (6,05)       33,00 (4,83)     
AUC (µg × h/ml) 116 (20,20)        102 (11,90)      
t½ (heures)     2,85 (0,55)        3,30 (0,30)      
CL (l/h)        4,46 (0,84)        4,98 (0,58)

Distribution
Le ceftobiprole ne se lie que dans une faible mesure (16%) aux protéines plasmatiques et la liaison est indépendante de la concentration. Le volume de distribution du ceftobiprole stabilisé (18 l) correspond à peu près au volume de liquide extracellulaire chez l’homme.

Métabolisme
La transformation du promédicament médocaril de ceftobiprole en partie active ceftobiprole se termine rapidement et est transmise par les estérases plasmatiques. Les concentrations de promédicament sont négligeables et, dans le plasma et les urines, uniquement mesurables pendant les perfusions.
Le ceftobiprole n’est transformé que dans une faible mesure en métabolites à cycle ouvert microbiologiquement inactifs. L’exposition systémique aux métabolites à cycle ouvert était sensiblement inférieure à celle au ceftobiprole et représentait environ 4% de l’exposition à la substance mère.
Les études in vitro effectuées avec le ceftobiprole ont montré une inhibition très faible et aucune induction des CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Pour cette raison et parce que la distribution du ceftobiprole dans le volume extracellulaire est limitée, le risque que le ceftobiprole influence la clairance dépendante des CYP450 d’autres médicaments administrés simultanément est faible. C’est pour cela qu’aucune interaction médicamenteuse métabolique importante n’est prévisible et qu’aucune étude d’interaction n’a été effectuée sur l’homme (voir paragraphe «Interactions»).
Comme le ceftobiprole n’est pas soumis à la sécrétion tubulaire et qu’il n’est que partiellement réabsorbé, aucune interaction médicamenteuse rénale n’est prévisible.
Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont montré aucun effet des médicaments associés ci-dessous sur la pharmacocinétique du ceftobiprole: fentanyl, lidocaïne, paracétamol, diclofénac, acide acétylsalicylique (aspirine), héparine, diphénhydramine, propofol, chlorhydrate d’hydromorphone, méthadone, bitartrate d’hydrocodone, métamizol-sodique, furosémide.

Elimination
Le ceftobiprole est principalement éliminé inchangé par voie rénale, avec une demi-vie d’environ 3 heures. Le mécanisme principal d’élimination est la filtration glomérulaire avec une certaine réabsorption active. Dans les études précliniques, le probénécide n’a eu aucune influence sur le ceftobiprole, ce qui indique qu’il n’existe aucun mécanisme de sécrétion tubulaire active. Après administration d’une dose unique, environ 89% de la dose administrée était décelable dans les urines en tant que ceftobiprole actif (83%), métabolite à cycle ouvert (5%) et médocaril de ceftobiprole (<1%).

Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique du ceftobiprole est similaire chez les volontaires sains et chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CrCl 50 à 80 ml/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CrCl 30 à <50 ml/min) ou sévère (CrCl <30 ml/min), l’AUC du ceftobiprole était respectivement 2,5 et 3,3 fois plus élevée que chez les personnes ayant des fonctions rénales normales. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, une adaptation de la dose est recommandée (voir paragraphe «Recommandations posologiques particulières»).
Les AUC du ceftobiprole et de son métabolite à cycle ouvert, microbiologiquement inactif, sont nettement plus grandes chez les patients qui requièrent une hémodialyse que chez les patients sains. Dans le cadre d’une étude, six patients dialysés insuffisants rénaux terminaux ont reçu une dose unique de 250 mg de ceftobiprole en perfusion i.v. Au cours des 4 heures de la séance de dialyse, 70 mg (28% de la dose) de ceftobiprole ont été éliminés.

Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du ceftobiprole chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’a pas été déterminée. Comme le ceftobiprole n’est métabolisé que pour une très faible part dans le foie, et qu’il est principalement éliminé tel quel dans les urines, il n’est pas à craindre qu’une insuffisance hépatique influence la clairance du ceftobiprole (voir paragraphe «Recommandations posologiques particulières»).

Patients âgés
Les données pharmacocinétiques de population ont montré qu’il n’existait aucun effet indépendant lié à l’âge sur la pharmacocinétique du ceftobiprole. Chez les patients âgés présentant des fonctions rénales normales, une adaptation de la dose n’est pas considérée comme nécessaire (voir paragraphe «Recommandations posologiques particulières»).

Sexe
L’exposition systémique au ceftobiprole était plus élevée chez les femmes que chez les hommes (21% pour Cet 15% pour l’AUC), alors que le % t > CMI était similaire chez la femme et chez l’homme. Par conséquent, les adaptations de la dose en raison du sexe du patient n’ont pas été jugées nécessaires.

Origine ethnique
Les analyses pharmacocinétiques de population (entre autres caucasiens et un nombre limité de personnes noires et appartenant à d’autres groupes ethniques) indiquent que l’origine ethnique n’a aucune influence sur la pharmacocinétique du ceftobiprole. Par conséquent, les adaptations de la dose en raison de l’origine ethnique du patient n’ont pas été jugées nécessaires.