Mises en garde et précautions

Avant, pendant et après un traitement par Enbrel, les patients devraient être examinés quant à l’apparition d’une infection, en tenant compte de la demi-vie d’élimination moyenne de l’étanercept de 70 heures environ (de 7 à 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections fongiques invasives, ont été rapportées avec Enbrel (voir section «Effets indésirables»). Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons ou à des virus. Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d’autres infections opportunistes n’ont pas été diagnostiquées, ce qui s’est traduit par un retard d’initiation du traitement approprié et parfois au décès. Lors de l’évaluation du risque d’infection chez un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par Enbrel développant une nouvelle infection. Le traitement par Enbrel sera interrompu si le patient développe une infection grave ou une septicémie. Il ne faut pas instaurer de traitement par Enbrel chez les patients présentant une infection évolutive y compris les infections chroniques ou localisées. Il ne faut utiliser Enbrel que sous surveillance médicale soigneuse chez les patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou ayant des affections prédisposant au risque infectieux, comme un diabète sévère ou mal équilibré.

Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel.
Avant de débuter un traitement par Enbrel, une recherche de tuberculose active ou inactive («latente») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d’éventuels contacts antérieurs avec un patient tuberculeux, et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours. Des tests de dépistage appropriés, par exemple un test dermique à la tuberculine et une radiographie pulmonaire, devront être effectués chez tous les patients. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut s’avérer faussement négatif, en particulier chez un patient gravement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Enbrel ne doit pas être instauré. En cas de diagnostic d’une tuberculose inactive («latente»), un traitement antituberculeux doit être mis en oeuvre avant d’initier Enbrel. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par Enbrel doit être soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Enbrel.

Réactivation du virus de l’hépatite B
Une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) a été rapportée chez des patients porteurs chroniques de ce virus qui ont reçu un antagoniste du TNF y compris Enbrel. Les patients à risque d’infection par le VHB devront faire l’objet d’un dépistage d’infection préalable à VHB avant l’initiation d’un traitement par Enbrel. Des précautions devront être prises lors de l’administration d’Enbrel à des patients identifiés comme porteurs du VHB. Si Enbrel est utilisé chez des porteurs du VHB, il faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB et, si nécessaire, un traitement approprié devra être initié.

Aggravation d’hépatite C
Des cas d’aggravation d’hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant Enbrel.

Administration concomitante d’Enbrel et de l’anakinra
L’administration concomitante d’Enbrel et de l’anakinra a été associée à une augmentation du risque d’infections graves et de neutropénies comparativement à Enbrel lorsqu’il est administré seul. Cette association n’a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l’association d’Enbrel et de l’anakinra n’est pas recommandée (voir section «Effets indésirables» et «Interactions»).

Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser Enbrel avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC). Après commercialisation, des cas d’aggravation d’ICC ont été rapportés, avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous Enbrel. Deux importantes études cliniques ayant pour objectif d’étudier l’efficacité de l’étanercept dans le traitement de l’ICC, ont été interrompues de façon prématurée pour cause de manque d’efficacité. Bien que non concluantes, les données de l’une de ces études montrent une tendance possible à la dégradation de l’ICC chez les patients ayant été assignés au groupe d’Enbrel.
Par ailleurs, une étude clinique avec Infliximab (un anticorps monoclonal se fixant au TNF alpha) en tant que traitement de l’insuffisance cardiaque a été prématurément interrompue, car on a constaté une hausse de la mortalité chez les patients traités. C’est la raison pour laquelle il convient d’utiliser l’étanercept avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque.

Réactions allergiques
Le protège-aiguille de la seringue pré-remplie et du stylo pré-rempli contient du latex (caoutchouc naturel) pouvant causer des réactions d’hypersensibilité lors de sa manipulation ou lorsque Enbrel est administré à des personnes présentant une sensibilité au latex connue ou possible.
Lors des essais cliniques, des réactions allergiques ont été fréquemment observées en relation avec l’administration d’Enbrel. L’expérience montre que depuis l’introduction sur le marché, des cas de réactions allergiques, dont oedème de Quincke et urticaire, ainsi que des réactions graves, ont été rapportés.
En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Enbrel sera interrompu immédiatement et une thérapie appropriée sera instituée.

Immunosuppression
Il est possible que les traitements anti-TNF, y compris Enbrel, altèrent les défenses immunitaires du patient à l’encontre des infections et des tumeurs malignes, vu que le TNF est un médiateur de l’inflammation et qu’il module la réponse immunitaire cellulaire. Divers cas de tumeurs malignes (y compris cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après commercialisation. Dans une étude englobant 49 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel, aucune diminution d’hypersensibilité retardée ou des taux d’immunoglobuline, et aucun changement dans la numération de la formule sanguine n’ont été observés. Deux patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et des symptômes de méningite aseptique suivie d’une guérison sans séquelle. Les patients exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par Enbrel et un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé. Dans le cadre d’études contrôlées, on a observé un nombre plus élevé de cas de lymphomes chez les patients recevant des antagonistes du TNF que chez les patients-contrôles. Cependant, l’apparition de lymphomes était rare, et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des patients sous antagonistes du TNF. De plus, l’évaluation du risque est rendue plus difficile par la présence d’un risque de base accru de lymphome chez les patients atteints de longue date d’arthrite rhumatoïde et de maladie inflammatoire très active. Au stade actuel des connaissances, on ne peut pas exclure un risque potentiel de lymphome ou d’autre maladie maligne chez les patients traités aux antagonistes du TNF.
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel chez des patients immunodéprimés ou atteints d’infections chroniques n’ont pas été évaluées.

Maladies lymphoprolifératives malignes
Des cas de lymphomes ont été observés chez les patients traités avec des inhibiteurs du TNF-α (Enbrel inclus). Lors des phases contrôlées d’études cliniques avec Enbrel, on a observé 3 cas de lymphomes parmi les 4’509 patients sous Enbrel, alors qu’aucun cas n’était décelé chez les 2’040 patients de contrôle (la durée de la période contrôlée allait de 3 à 24 mois). Lors des phases contrôlées et en ouvert d’études cliniques avec Enbrel, on a noté 9 cas de lymphomes parmi les 5’723 patients totalisant 11’201 années-patients de traitement. Ceci correspond à 3 fois le nombre attendu dans la population en général. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis pourraient être exposés à un plus grand risque (jusqu’au multiple) de lymphome, en particulier dans la phase très active de leur maladie,
Chez des enfants et des adolescents traités par des inhibiteurs du TNF (y compris l’étanercept), il a été fait état de tumeurs malignes (plus spécifiquement de lymphome hodgkinien et non-hodgkinien) qui ont eu dans certains cas une issue fatale. La plupart des patients concernés étaient traités simultanément par des immunosuppresseurs.
Dans l’état actuel des connaissances, il n’est pas possible d’exclure un risque de développement de lymphomes ou d’autres tumeurs malignes hématopoïétiques ou solides chez les patients traités par des inhibiteurs du TNF (voir section «Effets indésirables, tumeurs malignes»).

Cancer cutané non mélanomateux
Des cas de cancer cutané non mélanomateux ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF dont Enbrel. En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés Enbrel versus placebo et comparateur actif, un plus grand nombre de cas de cancers cutanés non mélanomateux a été observé chez les patients recevant Enbrel par rapport au groupe contrôle, particulièrement chez les patients atteints de psoriasis. Un examen périodique de la peau est recommandé chez tous les patients présentant un risque élevé de cancer cutané non mélanomateux (y compris les patients atteints de psoriasis ou ayant reçu une puvathérapie).

Vaccins
Les vaccins vivants ne devraient pas être administrés à des patients traités par Enbrel. Aucune donnée n’est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez des patients traités par Enbrel.
Dans la mesure du possible avant de commencer le traitement par Enbrel, il est recommandé de mettre à jour les vaccinations des patients pédiatriques conformément au calendrier de vaccination actuellement en vigueur. Deux patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des symptômes d’une méningite aseptique, suivie d’une guérison sans séquelles. Les patients largement exposés au virus varicella doivent interrompre provisoirement le traitement par Enbrel; dans ces cas, un traitement prophylactique par l’immunoglobuline varicella-zoster doit être envisagé.

Formation d’auto-anticorps/maladies auto-immunes
Enbrel est susceptible d’entraîner la formation d’anticorps auto-immuns (pour plus de détails voir section «Effets indésirables»).
Chez certains patients, notamment les patients avec polyarthrite rhumatoïde positifs pour le facteur rhumatoïde, les notifications de pharmacovigilance ont rapporté des cas rares d’apparition d’auto-anticorps associés à des éruptions se présentant sur le plan clinique ou à la biopsie comme un lupus sub-aigu ou comme un lupus discoïde. Des cas de syndrome type lupus ont aussi été rapportés.

Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénies et des cas isolés d’anémie aplasique, dont certaines d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel. C’est pourquoi, une attention particulière doit être portée aux patients traités par Enbrel ayant des antécédents d’anomalie hématologique. Tous les patients et parents/entourage traités par Enbrel doivent être informés qu’en cas d’apparition de signes ou de symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs pharyngées, ecchymoses, saignement, pâleur) chez le patient, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération sanguine complète, doivent être pratiqués en urgence; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par Enbrel doit être arrêté.

Leucémie
Après la commercialisation, il a été fait état de cas de leucémie aiguë ou chronique en rapport avec l’utilisation d’inhibiteurs du TNF en cas de polyarthrite rhumatoïde ou d’autres indications. Même en absence de traitement par un inhibiteur du TNF, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde peuvent présenter un risque accru (environ 2 fois plus élevé que celui de la population générale) de développer une leucémie.

Troubles du SNC
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients adultes traités par Enbrel. La relation de cause à effet avec le traitement par Enbrel demeure toutefois incertaine. Bien qu’aucun essai clinique n’ait été réalisé afin d’étudier le traitement par Enbrel chez des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d’autres antagonistes du TNF chez des patients atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l’activité de la maladie.
Il est de ce fait recommandé d’évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique, avant de prescrire Enbrel chez des patients ayant des antécédents ou la survenue récente d’une pathologie de démyélinisation du SNC, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement d’une maladie démyélinisante.

Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo, portant sur 48 patients hospitalisés traités par Enbrel ou placebo pour hépatite alcoolique modérée à sévère, Enbrel n’a pas été efficace et le taux de mortalité des patients traités par Enbrel était significativement plus élevé après 6 mois. Par conséquent, Enbrel ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hépatite alcoolique. Les médecins doivent utiliser Enbrel avec précaution chez les patients souffrant également d’hépatite alcoolique modérée à sévère.

Granulomatose de Wegener
Dans une étude contrôlée par placebo effectuée chez 89 patients adultes traités par Enbrel en association avec une thérapie standard (y compris cyclophosphamide ou méthotrexate, et corticostéroïdes) pendant une durée de 25 mois, Enbrel ne s’est pas avéré être un traitement efficace contre la granulomatose de Wegener. La fréquence de tumeurs malignes non cutanées de types divers était significativement plus élevée chez les patients traités par Enbrel que chez les patients du groupe contrôle. Enbrel n’est pas recommandé pour le traitement de la granulomatose de Wegener.

Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète
Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés suite à l’initiation d’Enbrel chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement antidiabétique chez certains de ces patients.

Administration concomitante des TNF-α-inhibiteurs et de l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et d’Enbrel au cours d’études cliniques a entraîné une augmentation de l’incidence des événements indésirables graves, des infections graves incluses. Cette association n’a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire; par conséquent cette association n’est pas recommandée.

Alcool benzylique
Enbrel Junior 25 mg (récipient multidoses pour enfants de moins de 30 kg PC) contient de l’alcool benzylique, qui peut entraîner des réactions toxiques et des réactions de type anaphylactoïde chez les nourrissons et les enfants jusqu’à 3 ans et ne doit pas être administré chez les prématurés ou les nouveau-nés.