Effets indésirables

Enbrel a été étudié chez 2’680 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde lors d’essais en double aveugle et en ouvert. Cette expérience comprend deux études contrôlées contre placebo (349 patients sous Enbrel et 152 patients sous placebo), un essai contrôlé contre traitement actif comparant Enbrel au méthotrexate (415 patients sous Enbrel et 217 patients sous méthotrexate) et un autre essai contrôlé versus traitement actif comparant Enbrel (223 patients), méthotrexate (228 patients) et Enbrel associé au méthotrexate (231 patients). La proportion de sorties d’essais dues à des événements indésirables était la même dans les groupes traités par Enbrel et par le placebo; au cours du premier essai contrôlé contre traitement actif, le taux d’abandon était significativement plus élevé dans le groupe méthotrexate (10%) que dans le groupe Enbrel (5%). Dans le second essai contrôlé versus traitement actif, le taux d’arrêt pour événements indésirables après 2 ans de traitement était similaire parmi les trois groupes de traitement, Enbrel (16%), méthotrexate (21%) et Enbrel associé au méthotrexate (17%). De plus, Enbrel a été étudié chez 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique dans deux études en double aveugle contrôlées contre placebo suivies d’une étude d’extension en ouvert.
Cinq cent huit (508) patients atteints de spondylarthrite ankylosante ont été traités par Enbrel dans 4 études contrôlées versus placebo en double aveugle.
L’utilisation d’Enbrel a également été étudiée pendant une durée maximale de 6 mois dans 4 études contrôlées en double aveugle versus placebo chez 1’180 patients atteints de psoriasis en plaques.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous proviennent des observations faites dans les essais cliniques chez l’adulte et des données rapportées depuis la mise sur le marché.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon le système de classification par organe et par ordre de fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet), en utilisant les catégories suivantes:
Très fréquent: ≥10%; fréquent: ≥1% et <10%; occasionnel: ≥0,1% et <1%; rare: ≥0,01% et <0,1%; très rare: <0,01%; fréquence indéterminée: n’a pas pu être estimé précisément au cours des études cliniques.

Infections
Très fréquent: Infections (29%) (y compris infections des voies respiratoires supérieures, bronchite, cystite, infections cutanées)*.
Occasionnel: Infections graves (y compris pneumonie, cellulite phlegmoneuse, arthrite septique, septicémie)*.
Rare: Tuberculose, infections opportunistes (incluant infections fongiques invasives, à protozoaires, bactériennes et mycobactériennes atypiques)*.

Néoplasies bénignes, malignes et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
Occasionnel: Cancer cutané non mélanomateux* (voir «Mises en garde et précautions»).

Circulation sanguine et lymphatique
Occasionnel: Thrombocytopénie.
Rare: Anémie, leucopénie, neutropénie, pancytopénie*.
Très rare: Aplasie médullaire*.
Certains cas de pancytopénie et d’aplasie médullaire ont eu une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).

Système immunitaire
Fréquent: Réactions allergiques (voir «Troubles de la peau et du tissu sous-cutané»), formation d’auto-anticorps*.
Rare: Réactions allergiques/anaphylactiques graves (y compris angioedème, bronchospasme).
Fréquence indéterminée: Syndrome d’activation macrophagique*, vascularite positive aux anticorps anticytoplasmiques de neutrophiles.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée: Hypoglycémie chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Système nerveux
Rare: Convulsions; épisodes de démyélinisation du SNC pouvant évoquer une sclérose en plaques ou un tableau de démyélinisation localisée telle qu’une névrite optique ou une myélite transverse (voir «Mises en garde et précautions»).

Yeux
Occasionnel: Uvéite.

Organes respiratoires
Occasionnel: Maladie pulmonaire interstitielle (incluant la fibrose pulmonaire et la pneumopathie)*.

Troubles hépato-biliaires
Rare: Elévation des enzymes hépatiques.

Troubles cutanés
Fréquent: Prurit.
Occasionnel: Angioedème, urticaire, éruption cutanée, éruption psoriasiforme, psoriasis (y compris une première poussée ou aggravation et de type pustuleux, principalement palmo-plantaires).
Rare: Vascularite cutanée (y compris vascularite leucocytoclastique), syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe
Très rare: Syndrome de Lyell.

Troubles de l’appareil musculo-squelettique:
Rare: Lupus érythémateux cutané subaigu, lupus érythémateux discoïde, syndrome lupique.

Troubles généraux et réactions au site d’administration
Très fréquent: Réactions au site d’injection (37%) (y compris saignement, contusion, érythème, démangeaison, douleur, gonflement)*.
Fréquent: Fièvre*.

Troubles cardiaques
Des cas d’aggravation de l’insuffisance cardiaque congestive ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
* Voir «Informations complémentaires» ci-dessous.

Informations complémentaires
L’incidence des réactions au site d’injection a été significativement plus élevée chez les patients atteints d’affections rhumatismales traités par Enbrel comparativement au placebo (36% vs 9%). Toutes les réactions au site d’injection (érythème et/ou démangeaisons, douleur ou tuméfaction) sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement, pour devenir ensuite moins fréquentes. Leur durée moyenne était de 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site d’injection dans les groupes traités par Enbrel n’a nécessité aucun traitement correcteur. La majorité des patients ayant reçu un traitement correcteur ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes ou des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions «de rappel» caractérisées par l’apparition d’une réaction cutanée au site d’injection le plus récent, accompagnée de réactions cutanées aux sites d’injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.
Dans les essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 14,5% des patients traités par Enbrel ont développé des réactions au site d’injection au cours des 12 premières semaines de traitement, comparé à 5,2% des patients traités par placebo.

Infections
Au cours des essais cliniques, les infections les plus fréquemment rapportées chez les patients traités par Enbrel comme chez les patients traités par placebo étaient des infections des voies respiratoires supérieures («rhumes») et des sinusites. Dans des essais contrôlés contre placebo, l’incidence des infections des voies respiratoires supérieures était de 17% dans le groupe placebo contre 22% dans le groupe Enbrel. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde participant aux essais contrôlés contre placebo, ceci correspondait à 0,68 infection par année-patient dans le groupe placebo contre 0,82 dans le groupe Enbrel, en prenant en considération la durée d’observation plus longue avec Enbrel. Dans les essais contre placebo, aucune augmentation de l’incidence des infections graves n’a été observée avec Enbrel (1,3% pour le placebo, 0,9% pour Enbrel). Des infections graves sont survenues chez 6,3% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel jusqu’à 48 mois. Ces infections incluaient des abcès (diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite infectieuse, cholécystite, diarrhée, diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès, ulcère de la jambe, infection buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection urinaire, vascularite et plaie infectée. Dans l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités soit par Enbrel seul, soit par le méthotrexate seul, soit par Enbrel associé au méthotrexate, les taux d’infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être exclu que l’association d’Enbrel au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux d’infections.
Au cours des essais contrôlés contre placebo dans le psoriasis en plaques, il n’y a pas eu de différence dans les taux d’infection entre les patients traités avec Enbrel et ceux traités avec le placebo.
Au cours des essais contrôlés contre placebo dans la spondylarthrite ankylosante, l’arthrite psoriasique, et le psoriasis en plaques, il n’y a pas eu de différence dans les taux d’infection entre les patients traités avec Enbrel et ceux traités avec le placebo. Aucune infection grave n’a été rapportée chez les patients traités par Enbrel au cours de ces essais.
Au cours des essais en double aveugle et en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, un cas d’infection grave (pneumonie) a été rapporté.
Au cours des essais réalisés dans le psoriasis en plaques en double-aveugle et en ouvert sur une durée maximale de 15 mois, des infections graves ont été rapportées chez les patients traités par Enbrel, telles que cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholecystite, ostéomyélite et abcès.
Des effets secondaires graves, dont septicémies et décès, ont aussi été rapportés depuis la commercialisation d’Enbrel. Certains sont apparus quelques semaines après le début du traitement par Enbrel chez des patients présentant des maladies sous-jacentes (p.ex. diabète, insuffisance cardiaque congestive, antécédents infectieux aigus ou chroniques) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir «Mises en garde et précautions»). Des données provenant d’un essai clinique réalisé dans la septicémie chez des patients tout venant, indiquent qu’Enbrel peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de septicémie avérée.
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec Enbrel y compris des infections fongiques invasives, à protozoaires, bactériennes (incluant Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais cliniques, l’incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09% chez les 15’402 sujets ayant reçu Enbrel. Le taux d’évènements rapporté à l’exposition a été de 0,06 évènement pour 100 patients-année.
Environ la moitié des cas d’infections opportunistes rapportés dans le monde après commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les plus fréquemment rapportées étaient dues à Pneumocystis et Aspergillus. Plus de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives. La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d’infection fongique systémique non spécifiée, ou d’aspergillose (voir section «Mises en garde et précautions»).
Réactivation de l’hépatite B: comme c’est le cas avec d’autres immunosuppresseurs, une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) a été signalée chez des patients porteurs chroniques de ce virus (p.ex. positifs à l’antigène de surface) et traités par des substances anti-TNF (y compris Enbrel). Une relation directe de cause à effet avec Enbrel n’a pas été constatée. Les patients avec suspicion d’infection au VHB doivent être évalués pour détecter d’éventuels signes d’infection au VHB dans leurs antécédents avant de commencer un traitement anti-TNF. Les patients identifiés comme porteurs chroniques (p.ex. positifs à l’antigène de surface) devraient être surveillés quant aux signes et symptômes d’une infection évolutive au VHB durant toute la durée du traitement et plusieurs mois après la fin de la thérapie.

Tumeurs malignes
L’apparition de 129 nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un total de 4’114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel dans des essais cliniques jusqu’à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par Enbrel associé au méthotrexate dans l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2 tumeurs malignes a été rapporté au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Enbrel sur une durée de 2 ans environ.
Dans les études cliniques conduites pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes ont été rapportées chez des patients traités par Enbrel. Dans un groupe de 1’261 patients atteints de psoriasis en plaques et traités par Enbrel sur une durée 15 mois dans les études en double-aveugle et en ouvert, 23 tumeurs malignes ont été rapportées.
Dans un groupe de 5’966 patients traités par Enbrel au cours des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 15 lymphomes ont été rapportés. La fréquence des lymphomes est environ 3 fois plus grande que celle de la population en général. Les patients avec PR ou psoriasis présentent, en particulier dans la phase active de leur maladie, un risque accru (jusqu’au multiple) de formation de lymphome. L’influence potentielle des antagonistes du TNF sur la formation de tumeurs malignes n’est pas connue.
Divers cas de tumeurs malignes, en particulier des lymphomes, ont été rapportés après commercialisation (voir section «Mises en garde et précautions»).

Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d’auto-anticorps ont été réalisées à différents moments. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d’anticorps anti-nucléaires (AAN) a été mesuré, le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux AAN positifs (≥1:40) était plus élevé chez les patients traités par Enbrel (11%) que chez les patients traités par placebo (5%). Il a aussi été constaté un pourcentage plus élevé de patients ayant développé des nouveaux anticorps anti-ADN natif, par dosage radio-immunologique (15% des patients traités par Enbrel contre 4% des patients traités par placebo) et par recherche sur Crithidia lucilliae (3% des patients traités par Enbrel contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de patients ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon similaire dans les deux groupes.
L’impact à long terme d’un traitement par Enbrel sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.
Chez certains patients, notamment les patients atteints de PR positifs pour le facteur rhumatoïde, les notifications de pharmacovigilance ont rapporté des cas rares d’apparition d’auto-anticorps associés à des éruptions se présentant sur le plan clinique ou à la biopsie comme un lupus sub-aigu ou comme un lupus discoïde. Des cas de syndrome type lupus ont aussi été rapportés.

Anticorps dirigés contre Enbrel
Des anticorps ont été détectés dans le sérum de quelques patients traités par étanercept. Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et ont généralement été transitoires. Il semble qu’il n’y ait aucune corrélation entre le développement d’anticorps et l’effet clinique ou des effets indésirables.
Chez les patients traités par des doses autorisées d’Enbrel dans des études cliniques d’une durée jusqu’à 12 mois, les taux cumulés d’anticorps anti-étanercept ont été approximativement de 6% chez les sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5% chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique, de 2% chez les patients ayant une spondylarthrite ankylosante de 7% chez les patients atteints de psoriasis, (9,7% chez les enfants et les adolescents), et de 3% chez les patients ayant une arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de patients qui ont développés des anticorps contre étanercept dans des essais à long terme (d’une durée jusqu’à 3,5 ans) a augmenté avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature transitoire, l’incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg d’étanercept deux fois par semaine pendant un laps de temps plus long, c’est-à-dire de 96 semaines, l’incidence des anticorps observée lors de chaque contrôle a été jusqu’à environ 9% des patients.

Maladie pulmonaire interstitielle
Après commercialisation, des cas de maladie interstitielle du poumon (incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.

Surveillance biologique
Sur la base des résultats des études cliniques, aucun examen de laboratoire n’est normalement nécessaire en complément de la surveillance médicale attentive des patients.
Parmi les patients atteints de PR traités dans les essais cliniques contrôlés, des effets indésirables graves sont apparus chez 4% des 349 patients traités par Enbrel, contre 5% des 152 patients sous placebo. Dans l’essai contrôlé contre traitement actif, les effets indésirables graves sont survenus à la fréquence de 6% parmi les 415 patients traités par Enbrel, contre 8% des 217 patients traités par le méthotrexate. Dans le second essai contrôlé versus traitement actif, le taux d’arrêt pour événements indésirables après 2 ans de traitement était similaire parmi les trois groupes de traitement, Enbrel (16%), méthotrexate (15%) et Enbrel associé au méthotrexate (17%).
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques traités dans les essais cliniques contrôlés par placebo, la fréquence des effets indésirables était de 1% chez les 933 patients traités par Enbrel, contre 1% chez les 414 patients sous placebo.
Chez les patients atteints de PR, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante et de psoriasis inclus dans les essais cliniques avec Enbrel contrôlés (par placebo ou traitement actif) et en ouvert, les effets indésirables graves les plus fréquents étaient: tumeurs malignes, infections, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, douleur thoracique, syncope, ischémie cérébrale, hypertension, hypotension, cholécystite, pancréatite, hémorragie gastro-intestinale, bursite, dépression, dyspnée, cicatrisation anormale, insuf­fisance rénale, lithiase rénale, thrombose veineuse profonde,­ embolie pulmonaire, pneumothorax, glomérulopathie membraneuse, polymyosite, thrombophlébite, fracture osseuse, lymphadénopathie, colite ul­céreuse et occlusion intestinale. D’après les résultats de ces études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, aucune analyse biologique particulière n’est normalement nécessaire en plus de la prise en charge médicale soigneuse et de la surveillance des patients.

Administration concomitante d’Enbrel et de l’anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par Enbrel et l’anakinra, un taux plus élevé d’infections graves a été observé par rapport à Enbrel seul; 2% des patients (3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles <1’000/mm³). Tandis qu’il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation (voir section «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables chez l’enfant atteint d’arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les enfants ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes. Les différences par rapport aux adultes et d’autres particularités sont décrites dans les paragraphes suivants.
Les effets indésirables sévères rapportés dans un essai clinique chez 69 patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans ont été: varicelle avec des symptômes de méningite aseptique, suivie d’une guérison sans séquelle (voir aussi «Mises en garde et précautions»), gastro-entérite, dépression/trouble de la personnalité, ulcère cutané et oesophagite/gastrite, choc septique à streptocoque du groupe A, diabète de type I, infection d’une plaie post-opératoire et infection du tissu mou.
43 sur 69 enfants (62%) atteints d’arthrite juvénile idiopathique ont présenté une infection sous Enbrel pendant les 3 mois de l’étude (phase 1, étude en ouvert). La fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients achevant 12 mois de thérapie prolongée en ouvert. Les infections rapportées chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique étaient généralement légères et similaires aux infections normalement observées parmi la population de patients pédiatriques ambulatoires. Le type et la fréquence des autres réactions indésirables chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques d’Enbrel chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient en général légers. Plusieurs effets indésirables ont été rapportés plus fréquemment chez les 69 patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique ayant reçu Enbrel pendant 3 mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s’agissait de céphalées (19% des patients, 1,7 événements par année-patient), nausée (9%, 1,0 événement par année-patient), douleurs abdominales (19%, 0,74 événement par année-patient), et vomissements (13%, 0,74 événement par année-patient).
Quatre cas de syndrome d’activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques dans l’arthrite juvénile idiopathique.

Effets indésirables chez l’enfant et l’adolescent atteint de psoriasis en plaques
Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques et âgés de 4 à 17 ans, les effets indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études antérieures chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.