Pharmacocinétique

Absorption
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés après administration intraveineuse de paclitaxel à une posologie de 135 mg et de 175 mg/m², avec une durée de perfusion de 24 h et de 3 h. La variabilité intra-individuelle en ce qui concerne l'exposition au paclitaxel était faible. Pour la courte durée de perfusion, la pharmacocinétique est principalement déterminée par le ricinoléate de macrogolglycérol.
Distribution
La distribution dans l'organisme humain n'est pas encore complètement élucidée. Le volume de distribution moyen du paclitaxel à l'état d'équilibre est de 198 à 688 l/m², ce qui indique une distribution tissulaire et/ou une liaison tissulaire prononcée. Des études de liaison in vitro ont montré que le taux de liaison protéique du principe actif est de 89 à 98%. La cimétidine, la ranitidine, la dexaméthasone et la diphénhydramine n'influencent pas la liaison aux protéines plasmatiques.
Aucune accumulation du principe actif n'a été observée après plusieurs cycles de traitement.
Métabolisme
Le paclitaxel est principalement métabolisé par le système enzymatique du cytochrome P450. Le 6α-hydroxypaclitaxel, le 3'-p-hydroxypaclitaxel et le 6α,3'-p-dihydroxypaclitaxel ont été identifiés comme métabolites majeurs du paclitaxel, dont la formation est catalysée par les CYP 2C8 et 3A4. La voie métabolique primaire est la métabolisation en 6α-hydroxypaclitaxel par le CYP 2C8. Voir aussi «Interactions».
Élimination
Après administration par voie intraveineuse, les taux plasmatiques du paclitaxel diminuent en suivant une courbe biphasique, le métabolisme hépatique et la clairance biliaire étant les deux principaux mécanismes d'élimination. La demi-vie terminale moyenne se situe entre 3,0 h et 52,7 h et les valeurs moyennes de la clairance corporelle totale sont de 11,6 à 24,0 l/h/m². La clairance corporelle totale semble diminuer lorsque les taux plasmatiques du paclitaxel s'élèvent. Les valeurs moyennes de la fraction du principe actif excrétée sous forme inchangée par voie urinaire sont de 1,3% à 12,6%, ce qui indique une clairance non rénale prononcée.
Linéarité/non-linéarité
Une pharmacocinétique non linéaire a été trouvée à une durée de perfusion de 3 heures avec des doses croissantes.
Avec une perfusion de 24 h, la pharmacocinétique est approximativement linéaire en fonction de la dose.
Par rapport à une perfusion de 24 h (posologie de 135 mg/m²), la perfusion de 3 h (posologie de 175 mg/m²) entraîne une Cmax 10 fois plus élevée et une ASC 3 fois plus élevée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
L'influence d'une fonction rénale réduite sur la disponibilité du paclitaxel administré en perfusion de 3 heures n'est pas encore éclaircie à ce jour. Le paclitaxel n'est pas dialysable.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du paclitaxel a été examinée chez 35 patients présentant des taux accrus de bilirubine. En présence de taux de bilirubine entre 1 et 2x la LNS, on a observé une augmentation de l'ASC, mais aucune augmentation de la toxicité. En présence de taux de bilirubine >2x la LNS, on a observé une augmentation de la myélotoxicité.