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Composition

Principe actif: Vinorelbinum ut Vinorelbini tartras.

Excipient: Aqua ad injectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour injection/perfusion intraveineuse: Flacons-ampoules à 10 mg/1 ml et à 50 mg/5 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules en combinaison avec un dérivé du platine (par ex. cisplatine).
Traitement du cancer du sein métastatique avancé, résistant aux anthracyclines, en monothérapie.

Posologie/Mode d’emploi

Vinorelbine Sandoz ne doit être utilisé que par des médecins ayant l’expérience en chimiothérapie.

Dosage usuel chez l’adulte
Cancer bronchique non à petites cellules
En polychimiothérapie, la dose habituelle est de 30 mg/m² par semaine.

Cancer du sein
En monochimiothérapie, la dose habituelle est de 25–30 mg/m² par semaine.

Dose maximale
Dose maximale tolérée: 35,4 mg/m².
Dose maximale par administration: 60 mg.
Vinorelbine Sandoz est administrée par voie intraveineuse après dilution en bolus lent ou en perfusion de courte durée: voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Instructions spéciales pour le dosage
Hématologie
La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux avant chaque administration. En cas de granulopénie (neutrophiles <1’500/mm³) et/ou thrombopénie (plaquettes <75’000/mm³), il faut retarder l’administration jusqu’à normalisation de ces paramètres et surveiller le malade.

Insuffisance hépatique
Chez des patients avec un taux de bilirubine >2 fois la valeur normale et de transaminases >5 fois la valeur normale, il est conseillé de réduire la dose d’1/3 (voir «Pharmacocinétique»). Il est tout particulièrement nécessaire lors de prise d’inhibiteurs du CYP3A4 de doser avec précaution.

Insuffisance rénale
Etant donné que la vinorelbine est éliminée en faible partie par voie rénale, une adaptation de la dose lors d’insuffisance rénale ne semble pas indiquée. En l’absence de résultats d’études cliniques disponibles, la vinorelbine est à administrer avec prudence en cas d’insuffisance rénale.

Gériatrie
Chez les patients âgés, le traitement doit être effectué avec prudence.

Pédiatrie
Etant donné qu’il n’existe aucune expérience concernant l’efficacité et la sécurité chez les enfants et les adolescents, une utilisation n’est pas recommandée.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la vinorelbine, à d’autres vinca-alcaloïdes ou à l’un des excipients;
nombre de neutrophiles <1’500/mm³, infections sévères (aiguës ou au cours des 2 dernières semaines), thrombopénie (<75’000/ mm³);
insuffisance hépatique sévère;
grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»);
cancer bronchique non à petites cellules non opérable et nécessitant une oxygénothérapie au long cours.

Mises en garde et précautions

La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique strict (détermination du taux d’hémoglobine, du nombre de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes avant chaque administration; voir «Posologie/Mode d’emploi»).
En raison de la neurotoxicité potentielle de la vinorelbine, le traitement doit être effectué avec prudence dans le cas de maladies du système nerveux central et périphérique.
Vinorelbine Sandoz ne doit pas être administrée en même temps qu’une radiothérapie dont les champs incluent le foie.
En cas de signes ou symptômes évocateurs d’une infection, des investigations sont nécessaires avant administration.
Des précautions particulières devront être prises en cas d’administration chez des patients ayant des antécédents de cardiopathie ischémique.
Vinorelbine Sandoz doit être administrée par voie intraveineuse stricte (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Interactions

L’association de la vinorelbine à d’autres médicaments connus pour leur toxicité médullaire est susceptible d’aggraver les effets indésirables myélosuppresseurs.
Le métabolisme de vinorelbine s’effectue par le CYP3A4. Une interaction pharmacocinétique avec les inhibiteurs du CYP3A4 tels que troléandomycine, kétoconazole, itraconazole et fluconazole est décrite. L’influence par des inducteurs (y compris les préparations à base de millepertuis) ou des substrats du CYP3A4 est possible.
L’association de vinorelbine et de cisplatine n’influence pas les paramètres pharmacocinétiques. Des granulocytopénies sont toutefois plus fréquentes qu’avec la vinorelbine en monothérapie.
Une interaction avec des antagonistes de la vitamine K diminuant le temps de prothrombine (par ex. phenprocoumone, acenocoumarol) est possible.

Grossesse/Allaitement

Lors des études précliniques de reproduction, vinorelbine s’est révélée embryofoetolétale et tératogène chez l’animal. En l’absence d’études cliniques contrôlées, vinorelbine est contre-indiquée pendant la grossesse.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser pendant le traitement par vinorelbine une méthode contraceptive efficace. La survenue d’une grossesse au cours du traitement par vinorelbine impose une consultation spécialisée.
Aucune information sur le passage de vinorelbine dans le lait maternel n’est disponible. L’allaitement doit donc être arrêté avant la mise en route du traitement par Vinorelbine Sandoz.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude spécifique n’a été réalisée concernant les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Compte tenu des effets indésirables, il convient toutefois d’être prudent lors de la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

Effets indésirables

La toxicité limitante est la dépression médullaire. Elle aboutit principalement à une neutropénie avec un nadir situé entre le
5ème et le 7 ème jour. De plus des anémies et des thrombocytopénies peuvent survenir.
Des nausées sévères et des vomissements peuvent survenir après administration intraveineuse (G3–4: 2,2%). L’incidence de ces réactions est plus élevée avec vinorelbine orale (G3–4: 16,6%) et avec vinorelbine en association à d’autres agents chimiothérapeutiques.
Les effets indésirables sont classés ci-dessous par système d’organe-classe:

Infections
Très fréquents: infections bactériennes, virales ou fongiques localisées à différents sites comme par ex. infections bronchopulmonaires, gastrointestinales, urologiques et opportunistes (12,4%).

Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (77%; G3: 24,3%, G4: 27,8%), anémie (68,6%; G3–4: 7,4%).

Fréquent: thrombocytopénie (G3–4: 2,5%).

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare: hyponatrémie sévère.

Système nerveux
Très fréquents: paresthésies (20,6%), neuropathies périphériques (23,4%; G3–4: 2,7%).

Fréquents: abolition des réflexes ostéotendineux, faiblesses des membres inférieurs après utilisation prolongée.

Occasionnellement: paresthésies sévères avec symptômes sensoriels et moteurs. Ces effets sont souvent modérés et réversibles.

Affections cardiaques
Rares: cardiopathies ischémiques (angine de poitrine, infarctus du myocarde).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnellement: dyspnée et bronchospasme (mono- et polychimiothérapie).

Rare: pneumonie interstitielle en particulier en association à la mitomycine.

Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées et vomissements (30,4%; G3–4: 2,2%), constipation (24,5%; G3–4: 2,7%).

Fréquents: stomatite, diarrhée.

Rares: pancréatite, ileus paralytique.

Affections hépato-biliaires
Très fréquents: élévation de la SGOT (27,6%) et de la SGPT (29,3%).

Affections de la peau
Très fréquent: alopécie (25,1%; G3–4: 4,1%).

Rares: réactions cutanées généralisées.

Troubles musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: arthralgies incluant douleurs de la mâchoire, myalgie, douleurs thoraciques.

Troubles généraux et anomalies au site d’application
Fréquents: épuisement, fièvre. Après administration intraveineuse répétée, brûlures au point d’injection, décoloration veineuse et phlébite locale (G3–4: 3,7%). Cet effet indésirable peut être réduit en administrant la solution diluée en bolus lent (5 à 10 min) ou en perfusion de courte durée (20 à 30 min), suivi d’un rinçage de la veine (250 ml de solution de chlorure de sodium physiologique pendant 15 à 30 min). Eventuellement il peut être nécessaire de poser un catheter veineux central.

Surdosage

Aucun cas accidentel de surdosage n’a été rapporté chez l’homme. Toutefois en cas de surdosage est attendue une aplasie médullaire, parfois fébrile, associée à des complications infectieuses ou év. un iléus paralytique. Les complications infectieuses seront traitées avec des antibiotiques à large spectre et l’iléus paralytique par aspiration à l’aide d’une sonde.
Il n’existe aucun antidote connu en cas de surdosage. Les mesures générales de surveillance sont les suivantes:
contrôle continu des signes vitaux et plus spécialement surveillance étroite du patient;
numération globulaire quotidienne, notamment pour anticiper la nécessité d’une transfusion sanguine ou d’une intervention médicale intensive ainsi que pour évaluer le risque d’une infection;
mesures pour la prévention et le traitement d’un iléus;
surveillance du système cardiovasculaire, contrôle de la fonction hépatique.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01CA04

Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
Vinorelbine Sandoz est un cytostatique de la famille des vinca-alcaloïdes.
Au niveau moléculaire, elle agit sur l’équilibre dynamique entre la tubuline et les microtubules. Vinorelbine Sandoz inhibe la polymérisation de la tubuline dans la mitose. Son pouvoir spiralisant de la tubuline est moins prononcé que celui de la vincristine. Vinorelbine Sandoz bloque la mitose en phase G2 à M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.

Efficacité clinique
La posologie recommandée avec la forme orale a été étudiée au cours d’une étude clinique multicentrique, randomisée et contrôlée dans le dosage revendiqué. 115 patients sans chimiothérapie préalable, présentant un carcinome bronchique non à petites cellules (NSCLC) à progression locale ou métastatique, ont été inclus. 77 patients reçurent vinorelbine orale à la dose de 60 mg/m² par semaine pendant les 3 premières administrations puis ensuite 80 mg/m² par semaine. 38 patients furent traités avec vinorelbine i.v. à la dose de 30 mg/m² par semaine. Sur la base d’une validation par un comité scientifique, le taux de réponse dans le premier groupe était de 12% (intervalle de confiance de 95%: 5%–19%), la durée médiane de la réponse et la survie médiane de 3,3 resp. 9,4 mois. Le taux de réponse pour les patients, qui reçurent vinorelbine i.v., était de 11% (intervalle de confiance de 95%: 1%– 20%), la durée médiane de la réponse et la survie médiane de 2,1 resp. 7,9 mois.
Dans une étude non comparative, en traitement de première ligne, a été étudiée l’association vinorelbine et cisplatine chez 56 patients, qui ont reçu d’abord vinorelbine i.v. 25 mg/m² et 100 mg/m² de cisplatine à jour 1 puis vinorelbine orale 60 mg/m² à jour 8, jour 15 et jour 22. Ce cycle fut répété toutes les 4 semaines. Sur la base d’une validation par un comité scientifique, le taux de réponse était de 30,4% (CI 95%: 18–42%), la durée médiane de la réponse de 5,5 mois et la survie médiane de 8,9 mois.

Pharmacocinétique

Le taux plasmatique augmente de manière proportionelle jusqu’à la dose de 45 mg/m² après administration intraveineuse et jusqu’à la dose de 100 mg/m² après prise orale.

Absorption
Après administration orale, vinorelbine est rapidement absorbée. Le T max est atteint en 1,5 à 3 h, avec une concentration plasmatique maximale (C max ) d’environ 130 ng/ml après administration d’une dose de 80 mg/m².
La biodisponibilité absolue de la vinorelbine est d’environ 43 ± 14% et n’est pas modifiée par l’ingestion simultanée d’aliments.

Distribution
Le principe actif est largement distribué dans l’organisme; le volume de distribution est supérieur à 21,2 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5%); par contre la vinorelbine est fortement liée aux thrombocytes (78%).
Les concentrations atteintes dans les tissus pulmonaires sont 300 fois supérieures à celles dans le plasma. La vinorelbine n’a pas été détectée dans le système nerveux central.

Métabolisme
La vinorelbine est faiblement métabolisée dans le foie par le CYP3A4. Parmi les métabolites identifiés, seul le métabolite principal le 4-O-désacétyl-vinorelbine est actif. Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison ni sulfoconjugaison.

Elimination
Les concentrations sanguines de la vinorelbine diminuent de manière triexponentielle après administration intraveineuse. La demivie d’élimination est d’environ 38 h. La clairance totale de la vinorelbine est élevée (0,72 l/h/kg) et correspond à la circulation hépatique. La vinorelbine est surtout excrétée par voie biliaire, principalement sous forme inchangée et dans une faible proportion sous forme de métabolites. L’élimination rénale est faible (<20% de la dose) et s’effectue principalement sous forme de vinorelbine inchangée.

Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
L’incidence de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la vinorelbine n’a pas été étudiée.

Insuffisance hépatique
Des études chez des patients présentant des métastases hépatiques ont montrés, lors d’administration intraveineuse, qu’une réduction de la clairance de la vinorelbine est seulement constatée en cas de métastases hépatiques massives (75%). Chez les patients présentant un taux de bilirubine >2 fois la valeur normale et des transaminases >5 fois la valeur normale, la clairance totale moyenne est quasiment la même que chez les patients avec une fonction hépatique normale. Il est néanmoins suggéré de réduire chez ces patients la dose d’1/3 et d’instaurer une surveillance stricte des paramètres hématologiques.
Des études avec la vinorelbine intraveineuse et orale chez des patients présentant des insuffisances hépatiques Child Pugh A-C ne sont pas disponibles.

Gériatrie
Il n’existe pas d’études pharmacocinétiques chez les patients âgés.

Pédiatrie
Il n’y a pas d’études pharmacocinétiques chez les enfants.

Données précliniques

La vinorelbine est mutagène dans les modèles in vitro et in vivo . En raison de l’action sur l’appareil microtubulaire pendant la division cellulaire, des erreurs de division des chromosomes sont induites (aneuploïdies et polyploïdies) et il faut s’attendre à ce que de tels effets peuvent aussi apparaître chez l’homme.
Dans les études de carcinogénèse en application intraveineuse chez la souris et le rat, des doses de 0,8 mg/kg de vinorelbine ont été administrées toutes les 2 semaines pendant 78–104 semaines. Bien qu’une incidence plus élevée des adénomes hépatiques et de la glande de Harder a été retrouvée chez la souris et de leucémies chez le rat, ils n’ont pas été imputables au principe actif.
Les études de reproduction en administration intraveineuse chez le rat ne révèlent pas un réel potentiel tératogène, une toxicité péri/postnatale ou une réduction de la fertilité, en revanche chez le lapin des malformations dans les études de toxicité maternelle ont été observées.
La toxicité après administration orale répétée de vinorelbine chez le rat a été marquée par la survenue d’anémies, de neutropénies et de lymphopénies. Parmi les conséquences ont été retrouvées des hémorrhagies et des infections. Des élévations des enzymes hépatiques se sont révélées être en corrélation avec les nécroses hépatocellulaires et les infections. Des lésions gastrointestinales ont également été observées, dont certaines anomalies morphologiques ont été irréversibles. Le NOEL était de 7,5 mg/kg dans l’étude subaiguë en administration orale et de 3 mg/kg dans l’étude subchronique chez le rat. Des symptômes similaires ont également été observés chez le chien, avec un NOEL de 0,25 mg/kg.
Des troubles de repolarisation cardiaque ont été constatés avec d’autres vinca-alcaloïdes.

Remarques particulières

Incompatibilités
Vinorelbine Sandoz ne doit pas être diluée dans des solutions alcalines (risques de précipité) et ne peut être mélangée qu’avec les produits énumérés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité/Remarques concernant le stockage
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur le récipient.
Vinorelbine Sandoz doit être conservée au réfrigérateur (2–8 °C) et à l’abri de la lumière.
Vinorelbine Sandoz ne contient pas de conservateur. Après ouverture du flacon-ampoule, la solution doit être utilisée de préférence immédiatement pour des raisons microbiologiques, d’éventuels restes sont à détruire selon les procédures adaptées. Dans des conditions d’asepsie, elle peut être conservée au maximum 24 heures au réfrigérateur (2–8 °C).
La stabilité chimique et physique de la solution diluée pour injection/perfusion (voir «Remarques concernant la manipulation») a été démontrée pendant 48 heures à température ambiante (15–25 °C) et au réfrigérateur (2–8 °C), à l’abri de la lumière, dans une solution de glucose à 5% ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour une concentration entre 0,43–2,68 mg/ml. D’un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement après avoir été préparée; dans des conditions d’asepsie elle peut être conservée au maximum 24 heures au réfrigérateur (2–8 °C).

Remarques concernant la manipulation
L’administration doit être effectuée impérativement par voie intraveineuse au travers d’une tubulure de perfusion.
Vinorelbine Sandoz peut être administrée en bolus lent (5 à 10 min) après dilution dans 20 à 50 ml de solution de chlorure de sodium physiologique ou de glucose à 5% ou en perfusion de courte durée (20 à 30 min) après dilution dans 125 ml de solution de chlorure de sodium physiologique ou de glucose à 5%. L’administration devra toujours être suivie d’un rinçage abondant de la veine par le soluté (250 ml de solution de chlorure de sodium physiologique pendant 15 à 30 min).
Il est extrêmement important de s’assurer que l’aiguille est correctement introduite dans la veine avant de commencer l’injection de Vinorelbine Sandoz.
Si de la Vinorelbine Sandoz s’infiltre dans le tissu environnant pendant l’administration intraveineuse, elle peut provoquer une irritation locale sévère voire des nécroses. Dans ce cas, il convient d’interrompre l’injection, de retirer le maximum de produit de la partie souillée et d’administrer de l’hyaluronidase en multipiqûres, avant d’administrer le reste de la dose dans une autre veine. Lors des études cliniques, un cathéter a dû être posé dans une veine centrale chez environ 75% des patients.
La Vinorelbine Sandoz est compatible avec les poches pour perfusion en PVC ou les flacons pour perfusion en verre neutre et transparent. La Vinorelbine Sandoz montre une coloration plus ou moins jaunâtre, qui n’a aucune influence sur la qualité du produit.

Remarques concernant les cytotoxiques
Lors de la manipulation de Vinorelbine Sandoz, de la préparation des solutions et de la destruction, les procédures pour les cytostatiques doivent être observées.
La préparation et l’administration de la solution Vinorelbine Sandoz doivent être effectuées par du personnel qualifié. Les femmes enceintes ne doivent pas rentrer en contact avec le produit.
La préparation de la solution Vinorelbine Sandoz doit être effectuée dans un lieu de travail adapté, équipé d’un flux laminaire, en portant des lunettes de protection, des gants jetables, un masque et un tablier jetable.
La solution de Vinorelbine Sandoz endommagée est des propriétés irritantes en cas de contact avec la peau, les muqueuses ou les yeux. En cas de contact, la partie contaminée doit être lavée abondamment avec de l’eau ou de la solution de chlorure de sodium physiologique.

Numéro d’autorisation

58446 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Steinhausen.

Domicile
6330 Cham.

Mise à jour de l’information

Juin 2008.