Pharmacocinétique

Janumet
Les résultats d'une étude de bioéquivalence auprès de volontaires sains ont montré que les comprimés associés Janumet (phosphate de sitagliptine/chlorhydrate de metformine) 50 mg/500 mg et 50 mg/1000 mg sont bioéquivalents à une prise simultanée des doses correspondantes de phosphate de sitagliptine (Januvia) et de chlorhydrate de metformine sous forme de comprimés séparés.
Absorption
Phosphate de sitagliptine
La biodisponibilité absolue de la sitagliptine se monte à environ 87%. La prise simultanée d'un repas riche en graisses n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Chlorhydrate de metformine
La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg de chlorhydrate de metformine administré à jeun est d'environ 50 à 60%. Des études avec des doses orales uniques de comprimés de chlorhydrate de metformine (500 mg à 1500 mg et 850 mg à 2550 mg) montrent que la biodisponibilité n'augmente pas de façon proportionnelle à la dose. Cela semble être dû plutôt à une moindre absorption qu'à une modification de l'élimination. L'ingestion de nourriture réduit et retarde légèrement l'absorption de la metformine. Ce phénomène a été confirmé sur la base d'une dose unique de 850 mg de metformine prise avec un repas en comparaison avec la même dose prise sans repas: la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) a été plus faible de 40% et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) a été réduite de 25%. Le temps écoulé jusqu'à obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax) a été prolongé de 35 minutes. L'importance clinique de ces modifications est inconnue.
Distribution
Phosphate de sitagliptine
Le volume de distribution moyen à l'état stationnaire après une dose intraveineuse unique de 100 mg de sitagliptine chez des volontaires sains se monte à environ 198 litres. La fraction de sitagliptine liée de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38%).
Chlorhydrate de metformine
Le volume de distribution apparent (V/F) de la metformine après la prise de doses orales uniques de 850 mg de chlorhydrate de metformine a été en moyenne de 654 ± 358 l. Contrairement aux sulfonylurées, qui se lient à plus de 90% aux protéines plasmatiques, la metformine ne présente guère de liaison aux protéines plasmatiques. La metformine se répartit dans les érythrocytes, probablement en fonction du temps. Aux schémas posologiques et dosages cliniques normaux des comprimés de chlorhydrate de metformine, les concentrations plasmatiques de metformine à l'état stationnaire – normalement inférieures à 1 µg/ml – sont atteintes en l'espace de 24 à 48 heures. Dans des études cliniques contrôlées sur la metformine, les taux maximaux de metformine n'ont jamais dépassé 5 µg/ml même aux doses maximales.
Métabolisme
Phosphate de sitagliptine
La sitagliptine est éliminée en première ligne sous forme inchangée dans l'urine et seule une faible fraction est métabolisée. Environ 79% de la sitagliptine sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée.
Après une dose orale de [14C]sitagliptine, près de 16% de la radioactivité a été éliminée sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de traces. On ne pense pas que ces métabolites contribuent à l'activité inhibitrice plasmatique de la DPP-4 par la sitagliptine. Des études in vitro ont pu montrer que le CYP3A4, avec la participation du CYP2C8, est la principale enzyme pour le métabolisme limité de la sitagliptine.
Chlorhydrate de metformine
Des études avec des doses intraveineuses uniques chez des volontaires sains montrent que la metformine est éliminée dans l'urine sous forme inchangée, sans être métabolisée dans le foie (aucun métabolite n'a été trouvé chez l'homme) ni éliminée dans la bile.
Élimination
Phosphate de sitagliptine
Après l'administration d'une dose orale de [14C]sitagliptine à des volontaires sains, près de 100% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles (13%) ou l'urine (87%) en l'espace d'une semaine. La demi-vie terminale apparente t1/2 après une dose orale de 100 mg de sitagliptine était de près de 12,4 heures, et la clairance rénale se montait à près de 350 ml/min.
L'élimination de la sitagliptine se fait principalement par les reins et implique une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le transporteur d'anions organiques 3 chez l'homme (hOAT-3), qui est probablement impliqué dans l'élimination rénale de la sitagliptine. L'importance clinique du hOAT-3 pour le transport de la sitagliptine n'a pas encore pu être démontrée. La sitagliptine est également un substrat de la glycoprotéine P, qui pourrait aussi être impliquée dans le mécanisme de l'élimination rénale de la sitagliptine. La ciclosporine, un inhibiteur de la glycoprotéine P, n'a toutefois pas permis de diminuer la clairance rénale de la sitagliptine.
Chlorhydrate de metformine
La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui permet de supposer que la sécrétion tubulaire est la voie d'élimination la plus importante de la metformine. Après une administration orale, environ 90% de la dose assimilée sont éliminés dans les premières 24 h par voie rénale, avec une demi-vie d'élimination plasmatique de 6,2 heures environ. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est d'environ 17,6 heures, ce qui permet de supposer que la masse érythrocytaire pourrait être un compartiment de distribution.
Trouble de la fonction rénale
Phosphate de sitagliptine
Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale, avec un DFGe de 30 à <45 ml/min/1,73 m2, une multiplication par deux environ de l'AUC plasmatique de la sitagliptine a été observée, et chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), y compris les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease, ESRD) sous hémodialyse, une augmentation d'environ quatre fois a été observée par rapport aux volontaires dont la fonction rénale était normale.
Chlorhydrate de metformine
Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale, la demi-vie plasmatique et sanguine de la metformine est prolongée et la clairance rénale est diminuée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Trouble de la fonction hépatique
Phosphate de sitagliptine
Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 7 à 9), les valeurs moyennes de l'AUC et de la Cmax de la sitagliptine avaient augmenté de près de 21% et 13% par rapport au groupe de contrôle après la prise d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine. Ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
Il n'existe aucune donnée clinique relative aux patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh Score >9). Toutefois, étant donné que la sitagliptine est surtout éliminée par les reins, un trouble sévère de la fonction hépatique n'influence probablement pas la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Chlorhydrate de metformine
Il n'existe aucune étude pharmacocinétique sur la metformine chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique.
Utilisation chez les personnes âgées
Phosphate de sitagliptine
Selon les données de phase I et II d'une analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les personnes âgées (de 65 ans à 80 ans) ont présenté, par rapport à des personnes plus jeunes, des concentrations plasmatiques de sitagliptine supérieures de près de 19%.
Chlorhydrate de metformine
Il n'existe que peu de données d'études pharmacocinétiques contrôlées sur la metformine chez les sujets âgés sains. Elles suggèrent que chez les personnes âgées saines, la clairance plasmatique totale de la metformine est réduite, la demi-vie prolongée et la Cmax accrue en comparaison avec les sujets sains encore jeunes.
Ces données font supposer que l'influence de l'âge des patients sur la pharmacocinétique de la metformine provient essentiellement d'altérations de la fonction rénale (voir l'information professionnelle de GLUCOPHAGE1).
1 GLUCOPHAGE® est une marque déposée de Merck Sante S.A.S, société partenaire de Merck KGaA à Darmstadt, Allemagne.
Emploi chez les enfants et les adolescents
La pharmacocinétique de la sitagliptine (dose unique de 50 mg, 100 mg ou 200 mg) a été étudiée chez des patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) atteints de diabète de type 2. Dans cette population, l'AUC plasmatique de la sitagliptine, ajustée à la dose, était inférieure d'env. 18% à celle observée chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 recevant une dose de 100 mg.
Aucune étude n'a été réalisée avec la sitagliptine chez des patients pédiatriques âgés de moins de 10 ans.
Sexe
Phosphate de sitagliptine
Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II ont montré que le sexe n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Chlorhydrate de metformine
Les paramètres pharmacocinétiques de la metformine n'ont pas été notablement différents entre les sujets sains et les patients diabétiques de type 2 lorsqu'ils ont été analysés en fonction du sexe des patients. De même, des études cliniques contrôlées auprès de patients diabétiques de type 2 ont permis de montrer que les effets antihyperglycémiants de la metformine sont similaires chez l'homme et la femme.
Race
Phosphate de sitagliptine
Une analyse pharmacocinétique basée sur des données de phase I et une analyse pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II, ayant inclus des Caucasiens, des Latino-Américains, des Afro-Américains, des Asiatiques et des membres d'autres groupes ethniques ont montré que l'appartenance ethnique n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Chlorhydrate de metformine
Il n'existe aucune étude sur les paramètres pharmacocinétiques de la metformine en fonction de la race. Dans des études cliniques contrôlées sur la metformine chez des patients diabétiques de type 2, les effets antihyperglycémiants ont été comparables entre les Caucasiens (n = 249), les Afro-Américains (n = 51) et les Latino-Américains (n = 24).
Indice de masse corporelle (Body Mass Index, BMI)
Phosphate de sitagliptine
Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population sur la base de données de phase I et II ont montré que le BMI n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.