Données précliniques

Des études d'une durée allant jusqu'à 13 semaines ont été menées chez l'animal avec les principes actifs contenus dans Galvumet. Aucune nouvelle toxicité liée à l'association n'a été mise en évidence. Les données suivantes proviennent d'études menées sur la vildagliptine ou la metformine prises seules.
Vildagliptine
Dans une étude de distribution menée chez le rat, les concentrations mesurées dans les reins et dans le foie étaient de 10 à 30 fois plus élevées dans les tissus que dans le plasma.
Pour des concentrations in vitro et des concentrations plasmatiques in vivo chez le chien, situées nettement au-dessus des valeurs d'exposition basées sur la Cmax chez l'homme pour 50 mg de vildagliptine (80 à 260 fois dans les mesures in vitro et 43 fois dans les mesures in vivo), un effet inhibiteur sur les canaux sodiques cardiaques, une diminution des taux de dépolarisation des fibres de Purkinje, un ralentissement de la conduction dans des cœurs isolés de lapin et un élargissement du QRS à l'ECG chez le chien ont été observés.
Metformine
Des données issues d'études précliniques, basées sur des essais portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction n'ont fourni aucun indice suggérant des risques particuliers pour l'utilisation chez l'homme.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Vildagliptine
Une étude de carcinogénicité a été effectuée chez le rat sur 2 ans avec des doses orales allant jusqu'à 900 mg/kg (environ 370 fois l'exposition [ASC] observée chez l'homme avec une dose de 50 mg). Aucune augmentation de l'incidence des tumeurs due à la vildagliptine n'a été constatée. Une étude de carcinogénicité d'une durée de deux ans avec des doses orales atteignant 1000 mg/kg (jusqu'à 420 fois l'exposition [ASC] observée chez l'homme avec une dose de 50 mg) a été menée chez la souris. L'incidence du cancer du sein chez les souris femelles était augmentée sous une dose environ 260 fois plus élevée que la dose humaine de 50 mg de vildagliptine; les tumeurs mammaires n'étaient pas plus fréquentes à des doses environ 100 fois supérieures à l'exposition humaine. L'incidence des hémangiosarcomes était augmentée chez des souris mâles avec une exposition [ASC] de ≥74 fois celle de la dose humaine de 50 mg de vildagliptine et chez des souris femelles exposées à des doses de l'ordre de 260 fois l'exposition humaine. Aucune augmentation significative de l'incidence des hémangiosarcomes n'a été observée pour des doses de vildagliptine équivalant à environ 27 fois l'exposition humaine chez les mâles et à environ 100 fois chez les femelles.
La vildagliptine n'a pas eu d'effet mutagène dans une série de tests de mutagénicité, tels que le test de mutation réverse sur des bactéries (test d'Ames) et un test d'aberration chromosomique de lymphocytes humains. Un test oral du micronoyau sur moelle osseuse chez le rat et la souris n'a pas révélé de potentiel clastogène ou aneugène avec des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg ou équivalant à environ 2000 fois la dose humaine. Un test des comètes sur le foie de souris in vivo avec les mêmes doses a également donné un résultat négatif.
Dans une étude de toxicité sur 13 semaines réalisée chez le singe Cynomolgus, des lésions cutanées ont été rapportées pour des doses ≥5 mg/kg/j. Ces lésions concernaient uniquement les extrémités (mains, pieds, oreilles et queue).
Avec 5 mg/kg/j (une exposition [ASC] se situant légèrement au-dessus de l'exposition humaine avec la dose de 50 mg), seules des phlyctènes ont pu être observées. Celles-ci ont été réversibles malgré la poursuite du traitement et n'ont pas été associées à des anomalies histopathologiques.
Des desquamations et des exfoliations, ainsi que la formation de croûtes et des lésions de la queue accompagnées de modifications histopathologiques ont été constatées pour des doses supérieures à 20 mg/kg/j (correspondant à environ 5 fois l'exposition [ASC] humaine avec la dose de 50 mg).
Des lésions nécrotiques de la queue ont été observées à ≥80 mg/kg/j.
Les lésions cutanées ont été réversibles (jusqu'à 80 mg/kg au moins) lorsque le traitement a été interrompu avant l'apparition de nécroses.
Il n'a pas été observé de lésions cutanées chez l'homme ni chez aucune autre espèce ayant été traitée par la vildagliptine.
Mutagénicité
Metformine
Tous les résultats de tests (test d'Ames, test de mutation génétique, test d'aberrations chromosomiques, test du micronoyau) ont montré que la metformine n'a pas d'effet mutagène ou clastogène.
Carcinogénicité
Metformine
La metformine n'est pas carcinogène chez les rongeurs à des doses allant jusqu'à 900 mg/kg/jour (rat) ou 1500 mg/kg/jour (souris).
Toxicité sur la reproduction
Metformine
La metformine n'a aucune influence sur la fertilité, ne fait preuve d'aucun effet tératogène et n'affecte pas le développement du nouveau-né.