Composition

Principes actifs
Etravirinum.
Excipients
Comprimés à 200 mg: hypromellose, silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique (produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifié), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline silicifiée, cellulose microcristalline. Teneur totale en sodium par comprimé: 4,9 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Intelence est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des infections par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes et les enfants ou les adolescents (pesant au moins 30 kg), ayant déjà reçu d'autres traitements antirétroviraux, y compris les patients présentant une résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI).
Cette indication repose sur les analyses à 48 semaines de deux essais de phase III randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, chez des patients adultes prétraités présentant une résistance aux INNTI (lors de l'inclusion et/ou avec une résistance dite archivée) et une résistance aux inhibiteurs de la protéase (IP). Intelence, qui a été administré avec un traitement de fond (background regimen – BR) composé d'au moins 3 principes actifs antirétroviraux, s'est avéré statistiquement supérieur au traitement par le placebo associé au traitement de fond, en ce qui concerne la proportion des patients ayant obtenu une charge virale indétectable confirmée (<50 copies d'ARN du VIH-1/ml) et une augmentation du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale) (voir «Propriétés/Effets»).
De plus, une analyse à 48 semaines a été réalisée dans le cadre d'une étude de phase II à un bras mené chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans, prétraités par des médicaments antirétroviraux. Intelence était administré conjointement à un traitement de fond optimisé (BRO) comprenant au moins 2 principes actifs antirétroviraux.
L'utilisation d'Intelence doit se faire en tenant compte des traitements précédents et, dans la mesure où ils sont disponibles, des examens concernant la résistance. D'après l'analyse d'un essai exploratoire de phase II (voir «Pharmacodynamique, Efficacité clinique») mené chez des patients ayant subi un échec virologique avec un traitement comprenant un INNTI et un inhibiteur nucléosidique ou nucléotidique de la transcriptase inverse (IN[t]TI), il ne faut pas utiliser Intelence en association aux seuls IN[t]TI.
Il n'est pas recommandé d'utiliser Intelence simultanément avec d'autres INNTI.

Posologie/Mode d’emploi

Intelence doit toujours être administré en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.
Posologie usuelle
Adultes: La posologie recommandée d'Intelence chez l'adulte s'élève à 200 mg 2 fois par jour, par voie orale après les repas (voir «Pharmacocinétique»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe Child-Pugh A ou B) ne nécessitent aucune adaptation de la dose. La pharmacocinétique d'Intelence chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) n'a pas été évaluée à ce jour. C'est pourquoi Intelence n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Les patients présentant une insuffisance rénale ne nécessitent aucune adaptation de la dose (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Les données relatives à l'utilisation de ce médicament dans cette population sont limitées (voir «Pharmacocinétique»).
Dans les études de phase III, seuls 6 patients ≥65 ans ont été traités par Intelence; 53 patients étaient âgés de 56 à 64 ans.
Enfants et adolescents
La posologie recommandée d'Intelence chez les patients pédiatriques (pesant au moins 30 kg) est de 200 mg deux fois par jour. Il convient d'avaler les comprimés d'Intelence après les repas (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants de moins de 6 ans: Le traitement par Intelence chez des enfants pesant moins de 30 kg n'est pas recommandé. La sécurité et l'efficacité chez les enfants pesant moins de 30 kg n'ont pas été évaluées avec les formes pharmaceutiques disponibles (voir «Pharmacocinétique»). La sécurité et l'efficacité d'Intelence chez les enfants de moins de 6 ans font actuellement l'objet d'études.
Prise retardée
Si le patient oublie de prendre Intelence et qu'il s'est écoulé moins de six heures depuis l'heure habituelle d'administration, il doit prendre la dose oubliée le plus rapidement possible, après un repas, puis prendre la dose suivante selon le schéma posologique prévu. Si le patient oublie de prendre Intelence et s'en rend compte plus de six heures après l'heure habituelle, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais il doit prendre la dose suivante selon le schéma posologique prévu.
Mode d'administration
Il faut indiquer aux patients d'avaler les comprimés d'Intelence entiers, sans les mâcher, avec du liquide (p.ex. de l'eau). Les patients qui ne peuvent pas avaler les comprimés d'Intelence entiers peuvent les dissoudre dans un verre d'eau. Le patient doit suivre la procédure suivante:
·mettre les comprimés dans 5 ml d'eau (1 cuillère à café) ou dans une quantité d'eau suffisante pour recouvrir complètement le comprimé;
·bien remuer le mélange jusqu'à ce que l'eau prenne un aspect laiteux;
·selon les préférences, il est possible d'ajouter davantage d'eau, du jus d'orange ou du lait (mais le comprimé doit d'abord être dissous dans de l'eau et non pas dans du jus d'orange ou du lait);
·boire le liquide immédiatement;
·rincer le verre à plusieurs reprises avec de l'eau, du jus d'orange ou du lait et boire à chaque fois tout le liquide pour être certain d'avoir pris toute la dose.
Ne pas utiliser d'eau chaude (>40 °C) ou de boisson gazeuse pour prendre les comprimés d'Intelence.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
L'administration simultanée d'Intelence et d'elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée.

Mises en garde et précautions

Il convient d'informer les patients que le traitement antirétroviral actuel ne guérit pas l'infection par le VIH et qu'il n'a pas démontré sa capacité à prévenir le risque de transmission de l'infection par le sang ou les contacts sexuels. C'est pourquoi il convient de continuer à prendre des mesures de précaution suffisantes.
Des essais cliniques sont actuellement en cours chez des enfants de moins de 6 ans infectés par le VIH-1.
Réactions cutanées ou réactions d'hypersensibilité sévères
Lors du traitement par Intelence, des éruptions cutanées sévères potentiellement létales et mortelles ont été signalées. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (rares, <0,1%) et de nécrolyse épidermique toxique (très rares, <0,01%) ont été signalés dans le cadre d'essais cliniques chez l'adulte. Le syndrome de Stevens-Johnson a été signalé dans une étude pharmacoépidémiologique post-commercialisation avec une incidence plus élevée (fréquent, 1%) chez les enfants et les adolescents.
Des réactions d'hypersensibilité, y c. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), ont été également signalées, elles se caractérisaient par des éruptions cutanées, des symptômes constitutionnels et dans quelques cas des troubles fonctionnels des organes, insuffisance hépatique comprise (voir «Effets indésirables»).
Veuillez arrêter immédiatement le traitement par Intelence en cas d'apparition de signes ou de symptômes d'une réaction cutanée ou d'hypersensibilité grave (pouvant comprendre, mais ne se limitant pas à, des éruptions cutanées graves ou accompagnées de fièvre, de malaise général, d'épuisement, de douleurs musculaires et articulaires, d'ampoules, de lésions buccales, de conjonctivite, d'hépatite, d'éosinophilie). L'état clinique, y compris les transaminases hépatiques, doit être contrôlé et un traitement approprié doit être initié. Un retard dans l'arrêt du traitement par Intelence après l'apparition d'une éruption cutanée grave peut mettre en jeu le pronostic vital.
Éruption cutanée
Des éruptions cutanées ont été rapportées au cours de la prise d'Intelence. En général, elles étaient d'intensité légère à modérée et se manifestaient pendant la deuxième semaine de traitement, rarement après la quatrième semaine. La plupart d'entre elles étaient autolimitées et disparaissaient à la poursuite du traitement, en général en l'espace de 1 à 2 semaines. La fréquence des éruptions cutanées était supérieure chez les femmes (voir «Effets indésirables»).
Redistribution des graisses corporelles
Les traitements antirétroviraux combinés (Combination antiretroviral therapy – CART) peuvent provoquer, chez les patients infectés par le VIH, une redistribution des graisses corporelles (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de la lipodystrophie ne sont pas connues à ce jour et les connaissances actuelles sur son mécanisme sont lacunaires. L'hypothèse d'une relation entre la lipomatose viscérale et les inhibiteurs de la protéase (IP) ainsi qu'entre la lipoatrophie et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels comme un âge avancé et par des facteurs liés aux médicaments comme la durée du traitement antirétroviral et les troubles du métabolisme qui l'accompagnent. Lors de l'examen clinique, il convient de rechercher les signes de redistribution des graisses corporelles (voir «Effets indésirables»).
Syndrome de reconstitution immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant une immunodépression sévère au début du traitement antirétroviral combiné, une réaction inflammatoire, provoquée par des agents pathogènes résiduels asymptomatiques ou opportunistes, peut survenir et entraîner une pathologie clinique sévère ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont généralement été observées pendant les premières semaines ou mois du traitement antirétroviral combiné. Il s'agit par exemple de la rétinite à cytomégalovirus, d'infections mycobactériennes généralisées et/ou focales et de pneumonie à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué dans cette optique et, le cas échéant, il convient de commencer un traitement correspondant. Des maladies auto-immunes comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune ont aussi été rapportées dans le cadre du syndrome de reconstitution immunitaire. Le moment de l'apparition est variable, la maladie peut apparaître plusieurs mois après le début du traitement (voir «Effets indésirables»).
Co-infection par le VHB ou le VHC
Les données disponibles étant actuellement limitées, la prudence est de rigueur chez les patients co-infectés par les virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C. Une possible augmentation du risque d'élévation des enzymes hépatiques ne peut être exclue (voir «Pharmacocinétique»).
Interactions médicamenteuses
Pour toute information concernant les interactions médicamenteuses (voir «Interactions»).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Tableau des interactions
Les interactions entre l'étravirine et les autres médicaments administrés simultanément sont présentées dans le tableau ci-dessous. Effet sur la concentration du principe actif: augmentation: «+», baisse: «–», pas de modification, «=», non effectué: «ND» (calculé selon le principe du Least-square [principe des moindres carrés]). La liste n'est pas exhaustive.
Tableau 1
Interactions entre l'étravirine et d'autres antirétroviraux administrés simultanément

Interactions entre l'étravirine et d'autres médicaments non antirétroviraux administrés simultanément

En plus des médicaments figurant dans le tableau 1, les interactions d'Intelence avec les principes actifs suivants ont été étudiées dans des essais cliniques et une adaptation de la dose ne s'est avérée nécessaire pour aucun de ces principes actifs: didanosine et fumarate de ténofovir disoproxil. Étant donné l'élimination rénale primaire de l'azithromycine, de la ribavirine et des INTI (abacavir, emtricitabine, lamivudine, stavudine et zidovudine), aucune interaction entre ces médicaments et Intelence n'est à prévoir.
Effet d'Intelence sur d'autres médicaments
L'étravirine est un inducteur faible du CYP3A. L'administration simultanée d'Intelence et de médicaments principalement métabolisés par le CYP3A peut provoquer une baisse de la concentration plasmatique de ces médicaments, ce qui peut diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique. L'étravirine est un inhibiteur faible du CYP2C9 et du CYP2C19.
En outre, l'étravirine est aussi un faible inhibiteur de la glycoprotéine P, mais n'est pas elle-même un substrat. L'administration simultanée avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 ou le CYP2C19 ou transportés par la glycoprotéine P peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leur profil d'effets secondaires.
Les interactions connues et théoriques auxquelles on peut s'attendre avec certains médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessus. La liste n'est pas exhaustive.
Effet d'autres médicaments sur Intelence
L'étravirine est métabolisée par le cytochrome P450 (CYP) CYP3A, CYP2C9 et CYP2C19. Les métabolites sont ensuite glucuroconjugués par l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UDPGT). Les médicaments inducteurs du CYP3A, du CYP2C9 ou du CYP2C19 peuvent augmenter la clairance de l'étravirine, ce qui provoque une diminution de la concentration plasmatique de l'étravirine. L'administration simultanée d'Intelence et de médicaments inhibiteurs du CYP3A, du CYP2C9 ou du CYP2C19, peut diminuer la clairance de l'étravirine et ainsi, entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de l'étravirine.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas d'études suffisantes et bien contrôlées concernant l'emploi de l'étravirine chez la femme enceinte (voir «Données précliniques»).
Intelence ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
La pharmacocinétique d'Intelence (200 mg 2× par jour) en association avec d'autres principes actifs antirétroviraux a été évaluée dans le cadre d'une étude réalisée chez 15 femmes enceintes pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse et après l'accouchement (voir «Pharmacocinétique»).
Allaitement
L'étravirine est excrétée dans le lait maternel humain. En raison de la transmission possible du VIH et du risque d'effets indésirables chez les nourrissons allaités, il convient d'informer les mères qu'elles ne doivent pas allaiter lorsqu'elles prennent Intelence.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Rien n'indique qu'Intelence ait une influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines des patients. Toutefois, il convient de tenir compte du profil d'effets indésirables d'Intelence (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets indésirables sont indiqués de manière continue dans cette rubrique. Les effets indésirables sont des effets secondaires pour lesquels l'évaluation globale des données disponibles sur les effets secondaires a permis d'établir l'existence d'un lien entre ceux-ci et l'utilisation de l'étravirine. Dans des cas isolés, le lien de causalité avec l'étravirine ne peut pas être établi de manière fiable. De plus, les études cliniques étant menées dans des conditions très variables, les fréquences des effets secondaires observées lors des études cliniques avec un principe actif donné ne peuvent pas être comparées directement avec les fréquences observées dans les études cliniques portant sur un autre principe actif et, selon les circonstances, ces fréquences ne reflètent pas celles observées dans la pratique clinique.
Effets indésirables signalés dans les études cliniques menées avec des patients adultes
L'évaluation de la sécurité repose sur l'ensemble des données des 1203 patients ayant participé aux essais de phase III contrôlés contre placebo, DUET-1 et DUET-2, effectués chez des adultes infectés par le VIH-1 et préalablement traités par des antirétroviraux, dont 599 ont reçu Intelence (200 mg, 2 fois par jour) (voir «Propriétés/Effets»). Dans ces études regroupées, les valeurs moyennes de l'exposition pour les patients du groupe Intelence et placebo ont été respectivement de 52,3 et 51,0 semaines.
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥5%) d'un degré de sévérité d'au moins 2 ont été: éruption cutanée (10% dans le groupe Intelence et 3,5% dans le groupe placebo), diarrhée (7% dans le groupe Intelence et 11,3% dans le groupe placebo), hypertriglycéridémie (6,3% dans le groupe Intelence et 4,3% dans le groupe placebo) et nausées (5,2% dans le groupe Intelence et 4,8% dans le groupe placebo) (voir tableau suivant).
La grande majorité des effets indésirables observés au cours du traitement par Intelence avaient un degré de sévérité 1 à 2. Des effets indésirables de degré 3 ou 4 ont été observés respectivement chez 22,2% et 17,2% des patients traités par Intelence et placebo. Les effets indésirables de degré 3 ou 4 les plus fréquents ont été l'hypertriglycéridémie (4,2% dans le groupe Intelence et 2,3% dans le groupe placebo) et l'hypercholestérolémie (2,2% dans le groupe Intelence et 2,3% dans le groupe placebo), l'insuffisance rénale (2,0% dans le groupe Intelence et 1,2% dans le groupe placebo) et l'anémie (1,7% dans le groupe Intelence et 1,3% dans le groupe placebo). Les anomalies biologiques survenues au cours du traitement (degré 3 ou 4) chez ≥2% des patients sous Intelence sont énumérées dans le tableau «Anomalies biologiques survenues au cours du traitement». Tous les autres effets indésirables de degré 3 et/ou 4 ont été observés chez moins de 1,5% des patients traités par Intelence. 5,2% des patients du groupe Intelence ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables, contre 2,6% des patients dans le groupe placebo. L'effet indésirable le plus fréquent ayant provoqué l'interruption de l'étude était l'éruption cutanée (2,2% dans le groupe Intelence contre 0% dans le groupe placebo).
L'éruption cutanée a été généralement de type maculeuse à maculo-papuleuse ou érythémateux et principalement d'intensité légère à modérée. Elle est survenue le plus souvent au cours de la deuxième semaine de traitement et rarement après la quatrième semaine. L'éruption cutanée était le plus souvent autolimitée et a disparu avec la poursuite du traitement, en général en 1 à 2 semaines (voir «Mises en garde et précautions»). Dans le groupe Intelence des études DUET, l'incidence de l'éruption cutanée a été plus élevée chez les femmes que chez les hommes (une éruption cutanée ≥ grade 2 a été rapportée chez 9 femmes sur 60 [15,0%] contre 51 hommes sur 539 [9,5%]; des interruptions de traitement motivées par l'éruption cutanée ont été signalées chez 3 femmes sur 60 [5,0%] contre 10 hommes sur 539 [1.9%]) (voir «Mises en garde et précautions»). Le risque de développement d'une éruption cutanée provoquée par Intelence n'était pas plus élevé chez les patients ayant des antécédents d'éruption cutanée provoquée par un INNTI que chez ceux sans antécédents d'éruption cutanée provoquée par un INNTI.
Les effets secondaires de sévérité moyenne à élevée (≥ degré 2), observés chez ≥1% des patients traités par Intelence, sont résumés dans le tableau ci-dessous (tableau 2). Ils sont classés en fonction des classes d'organes et de leur fréquence. Les anomalies biologiques considérées comme des effets indésirables du médicament sont indiqués plus bas dans un tableau (voir tableau «Anomalies biologiques de degré 3 à 4 survenus au cours du traitement chez ≥2% des patients»).
Tableau 2
Effets indésirables de sévérité modérée ou élevée (≥ degré 2), observés chez ≥1% des patients traités par Intelence
Études DUET-1 et DUET-2

BR = background regimen (traitement de fond).
Les effets indésirables de sévérité moyenne à élevée (≥ degré 2) survenus au cours du traitement chez moins de 1% des patients traités par Intelence ont été:
Affections du système immunitaire: Hypersensibilité au médicament, syndrome de reconstitution immunitaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: Anorexie, dyslipidémie.
Affections psychiatriques: Troubles du sommeil, rêves anormaux, confusion, désorientation, nervosité, cauchemars.
Affections du système nerveux: Paresthésie, somnolence, crampes, hypoesthésie, amnésie, syncope, troubles de l'attention, hypersomnie, tremblement.
Affections oculaires: Vision trouble.
Affections de l'oreille et du labyrinthe: Vertiges.
Affections cardiaques: Angine de poitrine, fibrillation auriculaire.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Dyspnée d'effort, bronchospasme.
Affections gastro-intestinales: Météorisme abdominal, pancréatite, constipation, sécheresse buccale, hématémèse, nausées, stomatites.
Affections hépatobiliaires: Hépatomégalie, hépatite cytolytique, hépatite stéatosique, hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Prurigo, hyperhidrose, peau sèche, gonflement du visage.
Affections des organes de reproduction et du sein: Gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration: Léthargie.
En outre, les effets indésirables de sévérité au moins modérée observés dans d'autres études ont été: lipodystrophie acquise, œdème angioneurotique, érythème multiforme et accident vasculaire cérébral hémorragique; ces effets indésirables sont survenus chez moins de 0,5% des patients. Un syndrome de Stevens-Johnson (rare, <1%) et une nécrolyse épidermique toxique (très rare, <0,01%) ont été signalés dans le cadre du développement clinique d'Intelence.
Investigations
Les anomalies biologiques survenues au cours du traitement chez ≥2% des patients traités par Intelence (degrés 3 et 4) et considérées comme des effets indésirables, sont présentées dans le tableau ci-dessous (Tableau 3).
Tableau 3
Anomalies biologiques de degré 3–4 survenus au cours du traitement chez ≥2% des patients

ULN = Upper Limit of Normal (limite supérieure normale), BR = background regimen, DAIDS = Division of AIDS.
Lipodystrophie
Les traitements antirétroviraux combinés peuvent provoquer, chez les patients infectés par le VIH, une redistribution des graisses corporelles (lipodystrophie). Il se produit alors une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la graisse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire ainsi qu'une accumulation de graisse dans le cou (bosse de bison) (voir «Mises en garde et précautions»).
Syndrome de reconstitution immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant une importante déficience immunitaire au début du traitement par antirétroviraux combinés, une réaction inflammatoire peut se produire en raison de la présence d'infections asymptomatiques ou opportunistes latentes (syndrome de reconstitution immunitaire). Des maladies auto-immunes comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune ont aussi été rapportées dans le cadre du syndrome de reconstitution immunitaire (voir «Mises en garde et précautions»).
Informations complémentaires pour certains groupes de patients
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Parmi les patients co-infectés (n = 139) inclus dans l'analyse compilée des études DUET-1 et DUET-2, une élévation de grade 3 ou 4 du taux d'AST s'est produite chez 9,7% des 72 patients du groupe Intelence, contre 6,0% des 67 patients du groupe placebo. Une élévation de grade 3 ou 4 du taux d'ALT s'est produite chez 11,1% des patients du groupe Intelence, contre 7,5% des patients du groupe placebo. Dans le groupe des patients co-infectés, 1,4% des patients traités par Intelence et 3,0% des patients du groupe placebo sont sortis de l'étude en raison de troubles hépatobiliaires. La surveillance clinique standard des patients présentant une hépatite chronique est considérée comme suffisante.
Effets indésirables signalés dans les études cliniques menées avec des patients pédiatriques (âgés de 6 à 18 ans)
L'évaluation de la sécurité chez l'enfant et l'adolescent repose sur une analyse à 48 semaines dans le cadre de l'étude de phase II à un bras PIANO, au cours de laquelle 101 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et pesant au moins 16 kg, infectés par le VIH et prétraités par des médicaments antirétroviraux, ont reçu Intelence en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir «Propriétés/Effets»). La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les patients pédiatriques étaient comparables à ceux observés chez les adultes. La fréquence des éruptions cutanées était plus élevée chez les femmes que chez les hommes (une éruption cutanée ≥ grade 2 a été rapportée chez 13 femmes sur 64 [20,3%] contre 2 hommes sur 37 [5,4%]; des interruptions de traitement motivées par l'éruption cutanée ont été signalées chez 4 femmes sur 64 [6,3%] contre 0 homme sur 37 [0%]) (voir «Mises en garde et précautions»). L'éruption cutanée était en général d'intensité légère à modérée, maculeuse/papuleuse et se manifestait au cours de la deuxième semaine de traitement. La plupart du temps autolimitée, l'éruption cutanée disparaissait à la poursuite du traitement, en général en l'espace d'une semaine.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
En plus des effets indésirables décrits dans les études cliniques et mentionnés ci-dessus, les effets indésirables suivants sont survenus avec cette préparation dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Les fréquences sont indiquées selon la convention suivante:
Très fréquents: ≥1/10 (≥10%)
Fréquents: ≥1/100 et <1/10 (≥1% et <10%)
Occasionnels: ≥1/1000 et <1/100 (≥0,1% et <1%)
Rares: ≥1/10 000 et <1/1000 (≥0,01% et <0,1%)
Très rares: <1/10 000, y compris les rapports de cas isolés (<0,01%)
Fréquence inconnue: non évaluable sur la base des données disponibles
Affections du système immunitaire:
Fréquence inconnue: des réactions d'hypersensibilité, y c. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), ont été rapportées. Celles-ci se caractérisaient par une éruption cutanée, des symptômes constitutionnels et dans quelques cas des troubles fonctionnels organiques, insuffisance hépatique comprise (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:
Fréquence inconnue: rhabdomyolyse.
Une étude pharmacoépidémiologique post-commercialisation visant à déterminer le profil de sécurité à long terme de l'étravirine chez des enfants et des adolescents infectés par le VIH-1 et ayant reçu de l'étravirine en même temps que d'autres médicaments rétroviraux anti-VIH-1 (N = 177) a révélé une incidence plus élevée de syndrome de Stevens-Johnson que dans les essais cliniques effectués chez les adultes (1% vs <0,1%).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Traitement
Il n'existe aucun antidote spécifique pour le traitement d'un surdosage d'Intelence. L'expérience d'un surdosage d'Intelence chez l'être humain est limitée. Le traitement d'un surdosage d'Intelence comprend les mesures de soutien générales, dont la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. L'étravirine étant fortement liée aux protéines, il est peu probable que la dialyse permette une élimination significative de la substance active.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AG04
Classe pharmacothérapeutique: INNTI (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse).
Mécanisme d'action
L'étravirine est un INNTI du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Elle se lie directement à la transcriptase inverse (TI) et bloque l'activité de l'ADN polymérase, ARN et ADN dépendante, en provoquant une inhibition des sites de liaison catalytique active de l'enzyme. L'étravirine n'inhibe pas les ADN polymérases humaines α, β et γ.
Activité antivirale in vitro
L'étravirine est active contre les souches de laboratoire et les isolats cliniques du VIH-1 de type sauvage sur les lignées cellulaires T ayant une infection aiguë, les cellules mononucléaires humaines du sang périphérique et les monocytes/macrophages humains, avec des valeurs de la CE50 comprises entre 0,9 et 5,5 nM (soit 0,4–2,4 ng/ml).
In vitro, l'étravirine possède une activité antivirale contre un large panel d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de la CE50 de 0,7 à 21,7 nM. Ces valeurs de la CE50 se situent nettement en dessous de la fourchette de concentrations cellulaires toxiques de 50% (15 à >100 µM).
La valeur de la CE50 de l'étravirine pour le VIH-1 est multipliée par un facteur (moyen) de 5,8 en présence de sérum humain.
Aucun antagonisme entre l'étravirine et l'un des antirétroviraux étudiés n'a pu être mis en évidence. L'étravirine a montré une activité antirétrovirale supplémentaire dans les études réalisées en association avec les inhibiteurs de la protéase comme l'amprénavir, l'atazanavir, le darunavir, l'indinavir, le lopinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir et le saquinavir, avec les IN[t]TI zalcitabine, la didanosine, la stavudine, l'abacavir et le ténofovir, avec les INNTI éfavirenz, delavirdine et névirapine, avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide, ainsi qu'avec l'inhibiteur de l'intégrase (inhibiteur de transfert de brin) raltégravir et l'antagoniste du CCR5 maraviroc. L'étravirine montre une activité antivirale additive à synergique lorsqu'elle est associée aux INTI emtricitabine, lamivudine et zidovudine.
Résistance
Sur un panel de 65 souches du VIH-1 ne comprenant qu'une seule substitution d'acide aminé aux positions de la TI associées à une résistance aux INNTI (parmi lesquelles les mutations les plus fréquemment observées sont K103N et Y181C), l'étravirine a montré une forte activité antivirale contre 56 de ces souches. Les substitutions d'acides aminés qui ont conduit à la plus importante résistance à l'étravirine en culture cellulaire, ont été Y181I (modification de la valeur de la CE50 par un facteur 13) et Y181V (modification de la valeur de la CE50 par un facteur 17). L'activité antivirale de l'étravirine en culture cellulaire contre 24 souches du VIH-1 comprenant de multiples substitutions d'acides aminés associées à la résistance aux IN[t]TI et/ou aux IP, est comparable à celle observée contre le VIH-1 de type sauvage.
La sélection in vitro de souches résistantes à l'étravirine, dérivées soit du VIH-1 de type sauvage d'origines et de sous-types différents soit de VIH-1 résistants aux INNTI, a été réalisée avec un inoculum viral faible et élevé. Avec un inoculum élevé, l'apparition de souches résistantes dérivées du VIH-1 de type sauvage a été retardée ou empêchée à une concentration de 40 nM ou 200 nM. Le même phénomène a été observé avec les souches résistantes présentant les mutations individuelles K103N et Y181C associées à une résistance aux INNTI. Indépendamment du protocole de l'étude et de la souche originelle de VIH-1, plusieurs mutations de la TI étaient généralement nécessaires au développement d'une résistance à l'étravirine. Les mutations les plus fréquentes étaient les suivantes: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C et M230I.
Dans les études de phase III DUET-1 et DUET-2, les mutations les plus fréquemment observées chez les patients en échec virologique au traitement pat Intelence ont été V179F, V179I et Y181C. Celles-ci sont généralement apparues dans un contexte de nombreuses autres mutations associées à une résistance aux INNTI (RAM). Dans l'ensemble des études menées avec Intelence chez des patients infectés par le VIH-1, les mutations émergentes les plus fréquemment retrouvées ont été: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C et H221Y.
Résistance croisée
Une résistance croisée limitée entre l'étravirine et l'éfavirenz a été observée in vitro, sur 3 des 65 souches de VIH-1 contenant, par mutagenèse dirigée, une mutation associée aux INNTI. Pour les autres souches, les positions d'acides aminés associées à une diminution de la sensibilité à l'étravirine et à l'éfavirenz étaient différentes. La valeur de la CE50 de l'étravirine est <10 nM contre 83% de 6171 isolats cliniques résistants à la delavirdine, l'éfavirenz et/ou la névirapine. Le traitement des patients par la delavirdine, l'éfavirenz ou la névirapine après un échec virologique d'un traitement contenant de l'étravirine n'est pas recommandé.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Patients prétraités
La démonstration de l'efficacité d'Intelence repose sur l'analyse des données sur 48 semaines des deux études de phase III actuellement en cours, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo, DUET-1 et DUET-2. Ces essais cliniques avaient un protocole identique et l'efficacité d'Intelence s'est avérée semblable dans les deux études. Les résultats présentés ci-dessous sont les données compilées de ces deux essais.
Des patients infectés par le VIH-1, prétraités et présentant >5000 copies/ml d'ARN du VIH-1 dans le plasma et au moins une mutation associée à une résistance aux INNTI lors du screening ou au vu d'analyses génotypiques antérieures (résistance archivée) ont été inclus. Ces patients présentaient également au moins trois des mutations primaires aux IP lors du screening: D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S ou L90M et ils étaient traités depuis au moins huit semaines par le même traitement antirétroviral. La randomisation a été stratifiée en fonction de la prise (intented use) de l'enfuvirtide (ENF) dans le cadre du traitement de fond (background regimen – BR), de l'utilisation antérieure de darunavir/ritonavir et de la charge virale au moment du screening. Cette analyse a inclus 612 patients dans l'étude DUET-1 et 591 patients dans l'étude DUET-2, qui avaient terminé les 48 semaines de traitement ou qui avaient interrompu leur participation à l'étude de façon prématurée.
Au bout de 48 semaines, le taux de réponse virologique (response rate) des patients ayant reçu Intelence (200 mg 2 fois par jour) en complément de leur traitement de fond a été évalué et comparé à celui des patients ayant reçu un placebo en complément du traitement de fond. Le traitement de fond était composé de darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 fois par jour et d'au moins deux autres substances antirétrovirales sélectionnées par l'investigateur (IN[t]TI avec ou sans ENF). 45,6% des patients du groupe Intelence et 46,9% des patients du groupe placebo ont reçu de l'ENF dans le cadre du traitement de fond antirétroviral. 25,5% des patients du groupe Intelence ont reçu de l'ENF pour la première fois (de novo) comparé à 26,5% des patients du groupe placebo. 20,0% des patients du groupe Intelence ont reçu à nouveau, c'est à dire non de novo, de l'ENF contre 20,4% des patients du groupe placebo. La réponse virologique a été définie par l'obtention d'une charge virale indétectable confirmée (<50 copies/ml d'ARN du VIH-1).
Le tableau ci-dessous (tableau 4) présente les résultats d'efficacité au cours de la semaine 48 chez les patients du groupe Intelence et du groupe placebo des études regroupées DUET-1 et DUET-2.
Tableau 4

BR = background regimen, IC = intervalle de confiance, ENF = enfuviritide, TLOV = délai de perte de la réponse virologique.
1 million = 106.
¹ Imputation selon l'algorithme TLOVR.
² Les patients «Non-Completer» (NC) sont considérés comme des échecs (failure) (F) (NC = F): Pour les patients quittant l'étude prématurément, une modification = 0 a été définie pour toutes les dates postérieures à leur départ.
³ Les différences de traitement reposent sur la méthode des moindres carrés d'un modèle ANCOVA en tenant compte des facteurs de stratification. p <0,0001 pour la baisse moyenne de l'ARN du VIH-1; p = 0,0006 pour la modification moyenne du taux de CD4.
* L'intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse; p <0,0001 issu d'un modèle de régression logistique en tenant compte des facteurs de stratification.
** L'intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse; p = 0,0408.
Comme il existait une relation significative entre le traitement et l'ENF, l'analyse primaire a été effectuée pour deux sous-groupes d'ENF (patients recevant à nouveau un traitement par ENF (non de novo) ou non traités par ENF par rapport aux patients recevant de novo un traitement par ENF). Les données à 48 semaines de l'analyse compilée de DUET-1 et DUET-2 ont montré une supériorité du groupe Intelence sur le groupe placebo, que l'ENF ait été réutilisé ou utilisé de novo. Dans la population de patients réutilisant l'ENF ou ne prenant pas d'ENF, la proportion de patients ayant présenté <50 copies/ml d'ARN du VIH-1 a été de 57,0% dans le groupe Intelence et de 33,0% dans le groupe placebo (une différence de 24,0%, p <0,0001). Dans le groupe de patients ayant reçu l'ENF de novo, 71,2% des patients du groupe Intelence ont obtenu <50 copies/ml d'ARN du VIH-1 contre 58,5% des patients du groupe placebo (une différence de 12,7%, p = 0,0199).
Dans la semaine 48, un nombre significativement moins important de patients du groupe Intelence (35 patients, 5,8%) que de patients du groupe placebo (59 patients, 9,8%) (p = 0,0408) ont obtenu le critère d'évaluation clinique [maladie liée au SIDA ou décès]).
Résultats rapportés par les patients
Dans les études regroupées DUET, les patients du groupe Intelence ont présenté une amélioration statistiquement significative après 48 semaines par rapport aux valeurs initiales, sur la sous-échelle de «bien-être physique» des questionnaires FAHI (Functional Assessment of Human Immunodeficiency Virus Infection) remplis par les patients. Cette amélioration était significativement plus marquée chez les patients du groupe Intelence que chez les patients du groupe placebo. Aucune différence statistique n'a été retrouvée dans la sous-échelle «bien-être fonctionnel et général».
Génotype phénotype initial et analyse de la réponse virologique
Dans les études DUET-1 et DUET-2, la présence initiale d'au moins trois des mutations V901, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A et G190S (RAM-Intelence, RAM = mutations associées à une résistance) a été associée à une diminution de la réponse virologique à Intelence (voir tableau suivant, tableau 5). Ces mutations individuelles sont survenues dans le contexte d'autres RAM aux INNTI. V179F n'était jamais présent sans Y181C.
Tableau 5
Proportion de patients présentant <50 copies d'ARN du VIH-1/ml dans la semaine 48 en fonction du nombre initial de mutations associées à une résistance (RAM) à Intelence dans la population (à l'exclusion des patients non VF, VF = échec virologique) des études DUET regroupées

n = nombre de patients avec observations.
N = nombre total de patients.
La population analysée était composée de tous les patients, à l'exception de ceux ayant interrompu leur participation pour des raisons autres qu'un échec virologique (non VF exclus).
La mutation aux INNTI ayant la prévalence la plus élevée dans les études DUET-1 et DUET-2 à l'inclusion, K103N, n'a pas été définie comme une mutation associée à une résistance à Intelence. La présence de cette mutation n'a eu aucune influence sur la réponse dans le groupe Intelence.
Le phénotype de l'étravirine à l'inclusion (réduction de la sensibilité par rapport à la référence) s'est avéré être un facteur prédictif de la réponse virologique. Les taux de réponse évalués d'après le phénotype initial de l'étravirine sont présentés dans le tableau ci-dessous. Ces groupes de phénotype initial reposent sur la population de patients sélectionnée dans les études DUET-1 et DUET-2 et ne peuvent être considérés comme représentant des seuils définitifs de sensibilité clinique pour Intelence. Les données sont fournies pour donner aux cliniciens des informations sur la probabilité d'un succès virologique en fonction de la sensibilité à l'étravirine avant le début du traitement chez des patients prétraités.
Tableau 6
Réponse à Intelence en fonction du phénotype initial de l'étravirine: Population (non VF exclus) des études DUET regroupées – patients réutilisant (non de novo) ENF ou ne prenant pas d'ENF

n = nombre de patients avec observations.
N = nombre total de patients.
La population analysée était composée de tous les patients, à l'exception de ceux ayant interrompu leur participation pour des raisons autres qu'un échec virologique (non VF exclus).
Étude TMC125-C227
L'étude TMC125-C227 était une étude exploratoire, randomisée, contrôlée contre traitement actif, ouverte, de phase 2b. Dans l'étude TMC125-C227, Intelence (n = 59) a été utilisé avec deux INTI (c'est-à-dire sans IP boosté par le ritonavir) sélectionnés par le médecin de l'étude, puis comparé à l'association d'un IP et de 2 INTI (N = 57) sélectionnés par le médecin de l'étude. La population de l'étude comprenait des patients naïfs d'IP et des patients prétraités par des INNTI avec une résistance avérée aux INNTI. Les tests de résistance du début ont montré chez la majorité des participants à l'étude, un degré de résistance élevé aux INNTI associé à une réduction de la sensibilité aux INTI.
Dans la semaine 12, la réponse virologique était supérieure dans le groupe contrôle IP (–2,2 log10 copies/ml par rapport à l'inclusion; n = 53) par rapport au groupe Intelence (–1,4 log10 copies/ml par rapport à l'inclusion; n = 40). Cette différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative. La réponse virologique des participants à l'étude traités par le TMC125 a été largement influencée par la sensibilité réduite au TMC125 et par le traitement de base par INTI.
Ces résultats signifient que Intelence ne doit pas être utilisé seul en association aux IN[t]TI après un antécédent d'échec virologique sous INNTI ou IN[t]TI.
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
Patients pédiatriques prétraités (de 6 à 18 ans)
PIANO est une étude de phase II à un bras ayant évalué la pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité d'Intelence chez 101 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et pesant au moins 16 kg, infectés par le VIH-1 et prétraités par des médicaments antirétroviraux. Les participants à cette étude suivaient un schéma thérapeutique antirétroviral stable mais en voie d'échec virologique avec une charge virale plasmatique confirmée de ≥500 copies/ml d'ARN du VIH-1. La sensibilité du virus à Intelence était un critère requis au moment de la sélection.
La médiane initiale du taux plasmatique d'ARN du VIH-1 était de 3,9 log10 copies/ml, et la numération médiane initiale de cellules CD4 était de 385× 106 cellules/litre.
Le taux de réponse virologique a été évalué chez les patients pédiatriques recevant Intelence en association avec d'autres agents antirétroviraux (voir «Posologie/Mode d'emploi» pour connaître les recommandations posologiques en fonction du poids corporel). La réponse virologique était définie par la confirmation d'une charge virale <50 copies/ml d'ARN du VIH-1.
À 48 semaines, la charge virale chez 53,5% de tous les patients pédiatriques était inférieure au seuil de détection (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml). La proportion de patients pédiatriques présentant un taux d'ARN du VIH-1<400 copies/ml était de 63,4%. La variation moyenne du taux plasmatique d'ARN du VIH-1 entre le début de l'étude et la semaine 48 s'élevait à –1,53 log10 copies/ml et l'augmentation moyenne de la numération de cellules CD4 par rapport au départ était de 156× 106 cellules/litre.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine ont été évaluées chez des adultes sains ainsi que chez des patients adultes et pédiatriques infectés par le VIH-1 et prétraités. L'exposition à l'étravirine était plus faible (35–50%) chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.

*Tous les sujets infectés par le VIH-1 inclus dans les études cliniques de phase III ont reçu un traitement de fond comprenant du darunavir/ritonavir à raison de 600/100 mg deux fois par jour. Par conséquent, les estimations des paramètres pharmacocinétiques figurant dans le tableau tiennent compte des réductions dans les paramètres pharmacocinétiques de l'étaravirine attribuables à l'administration concomitante d'Intelence et de darunavir/ritonavir.
Attention: La valeur médiane de la CE50 pour les cellules MT4 infectées par VIH-1/IIIB, corrigée en fonction de la liaison aux protéines, est de 4 ng/ml in vitro.
Absorption
Une forme intraveineuse d'étravirine n'étant pas disponible, la biodisponibilité absolue d'Intelence est inconnue. Après une prise orale avec de la nourriture, la concentration plasmatique maximale de l'étravirine est atteinte en général en quatre heures. Chez les personnes saines, l'absorption de l'étravirine n'a pas été influencée par la prise simultanée de ranitidine ou d'oméprazole, substances connues pour augmenter le pH gastrique.
Influence des aliments sur l'absorption
L'exposition à l'étravirine est sensiblement identique après l'absorption d'un repas standard normocalorique (561 kcal) ou d'un repas riche en calories et en graisses (1160 kcal). Par rapport à la prise après un repas standard normocalorique, l'exposition a baissé lorsque l'étravirine a été pris avant un repas standard normocalorique (17%), après un croissant (20%) ou à jeun (51%). C'est pour cette raison qu'Intelence doit toujours être pris après le repas, afin de parvenir à une exposition optimale.
Distribution
L'étravirine est liée in vitro à environ 99,9% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine (99,6%) et à l'α1-glycoprotéine acide (97,66%–99,02%). La distribution de l'étravirine dans d'autres compartiments que le plasma (p.ex. liquide céphalo-rachidien, sécrétions génitales) n'a pas été contrôlée chez l'être humain.
Métabolisme
Les expérimentations in vitro avec les microsomes hépatiques humains (MHH) montrent que l'étravirine est principalement métabolisée par oxydation par le système du cytochrome hépatique P450 (CYP3A) et, dans une faible mesure, par la famille des CYP2C, puis subit une glucuronoconjugaison.
Élimination
Après administration d'une dose de 14C-étravirine radiomarquée, 93,7% de la dose de 14C-étravirine ont été retrouvés dans les selles et 1,2% dans les urines. L'étravirine non modifiée dans les selles représente environ 81,2% à 86,4% de la dose administrée. L'étravirine non modifiée n'a pas pu être mise en évidence dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale de l'étravirine a été d'environ 30–40 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'étravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude à doses répétées dans laquelle d'une part huit patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A) ont été comparés à huit témoins comparables, et d'autre part huit patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe Child-Pugh B) ont été comparés à huit témoins comparables, les paramètres pharmacocinétiques de l'étravirine n'ont pas été modifiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Intelence n'a pas été contrôlé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) et n'est donc pas recommandé.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'étravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les résultats d'une étude de bilan massique avec de la 14C-étravirine radiomarquée ont montré que <1,2% de la dose d'étravirine administrée est éliminée dans les urines. La substance active non modifiée n'ayant pas été retrouvée dans les urines, on peut donc admettre que l'insuffisance rénale n'influence que de façon minime l'élimination de l'étravirine. L'étravirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit éliminée de façon significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir «Indications spéciales pour le dosage» et «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
Patients âgés, sexe, origine ethnique
Les analyses pharmacocinétiques de population chez les patients infectés par le VIH ont montré que l'âge, le sexe et l'origine ethnique du patient n'avaient aucune influence décelable sur l'exposition à l'étravirine. Seul un nombre limité de patients de sexe féminin et/ou âgés a été inclus dans les études cliniques.
Enfants et adolescents
Enfants et adolescents (de 6 à 18 ans)
La pharmacocinétique de l'étravirine chez 101 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et pesant au moins 16 kg, infectés par le VIH-1 et prétraités, a révélé que l'administration de doses proportionnelles au poids a entraîné une exposition à l'étravirine comparable à celle observée chez les adultes recevant Intelence à raison de 200 mg deux fois par jour (voir «Instructions spéciales pour le dosage» et «Pharmacocinétique») lorsque la dose administrée correspondait à 5,2 mg/kg deux fois par jour. Les estimations pharmacocinétiques de population d'AUC12h et de C0h d'étravirine sont résumées dans le tableau ci-dessous.

Enfants (de moins de 6 ans)
La pharmacocinétique de l'étravirine chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans fait actuellement l'objet d'études. Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans (voir «Indications spéciales pour le dosage»).
Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Les analyses de pharmacocinétique de population des études DUET-1 et DUET-2 ont montré une réduction de la clairance d'Intelence chez les patients infectés par le VIH-1 et co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C. Conformément au profil de sécurité (voir «Effets indésirables»), aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C.
Grossesse et période post-partum
L'exposition à l'étravirine totale après la prise de 200 mg d'Intelence 2× par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral était généralement plus élevée pendant la grossesse que pendant la période post-partum (6 à 12 semaines après l'accouchement) (voir tableau ci-dessous). Les différences étaient moins prononcées pour l'exposition à l'étravirine non liée.
Chez les femmes ayant reçu 200 mg d'Intelence 2× par jour, des valeurs moyennes plus élevées de la Cmax, de l'AUC12h et de la Cmin ont été constatées pendant la grossesse que pendant la période post-partum. Pendant le 2e et le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes de ces paramètres étaient comparables.

a n = 9 pour l'AUC12h
Chaque patiente était son propre témoin, et, dans la comparaison intra-individuelle, les valeurs de la Cmin, de la Cmax et de l'AUC12h de l'étravirine totale étaient respectivement 1,2, 1,4 et 1,4 fois plus élevées pendant le 2e trimestre de la grossesse que pendant la période post-partum et étaient respectivement 1,1, 1,4 et 1,2 fois plus élevées pendant le 3e trimestre de la grossesse que pendant la période post-partum. L'exposition à l'étravirine mesurée pendant la période post-partum était généralement dans le même intervalle que l'exposition chez les femmes non enceintes infectées par le VIH.

Données précliniques

L'étravirine a été étudiée dans des systèmes de test in vitro et in vivo appropriés et a été classée comme non génotoxique. La carcinogénicité de l'étravirine a été étudiée chez le rat et la souris sur une période allant jusqu'à 104 semaines au moyen d'une alimentation orale par sonde. Les doses quotidiennes administrées ont été de 50, 200 et 400 mg/kg chez la souris et de 70, 200 et 600 mg/kg chez le rat. L'étravirine ne s'est pas révélée carcinogène chez le rat et la souris mâle. Une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires a été observée chez la souris femelle. L'administration d'étravirine n'a provoqué, ni chez la souris ni chez le rat, d'augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres tumeurs bénignes ou malignes. Les manifestations hépatocellulaires observées chez la souris femelle sont généralement considérées comme spécifiques aux rongeurs et associées à une induction enzymatique hépatique, et d'une pertinence limitée pour l'être humain. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l'AUC) à l'étravirine ont été 0,6 fois (chez la souris) et entre 0,2 et 0,7 fois (chez le rat) celles observées chez l'être humain à la dose thérapeutique recommandée (200 mg deux fois par jour).
Dans une étude chez le rat, l'étravirine n'a entraîné aucun effet sur l'accouplement et la fertilité jusqu'à une dose de 500 mg/kg/jour.
Un passage transplacentaire a été observé chez la rate gravide.
Aux doses d'étravirine allant jusqu'à 500 mg/kg, aucune embryotoxicité n'a été observée chez le rat.
Après administration de 1000 mg/kg d'étravirine, on a toutefois observé chez les fœtus une augmentation de l'incidence des anomalies vertébrales (47 vs 33% dans le groupe témoin) et costales (23 vs 10% dans le groupe témoin).
Après administration d'une dose de 525 mg/kg à des lapines gestantes, on a pu constater une augmentation de l'incidence des pertes pré- et post-implantation.
Dans une étude sur le développement pré- et postnatal des rats, l'étravirine, administré à une dose pouvant atteindre 500 mg/kg, n'a montré aucune influence sur le développement de la progéniture pendant la phase d'allaitement ou après le sevrage (correspond à l'exposition systémique après administration de la dose quotidienne recommandée pour l'être humain de 400 mg).

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver audessus de 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine.
Conserver le récipient fermé, pour le protéger de l'humidité. Ne pas retirer le sachet déshydratant.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

58483 (Swissmedic).

Présentation

Intelence comprimés à 200 mg:
1 flacon en plastique de 60 comprimés et 3 sachets d'agent dessiccant. (A)

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.

Mise à jour de l’information

Août 2021.