Propriétés/Effets

Code ATC
J05AG04
Classe pharmacothérapeutique: INNTI (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse).
Mécanisme d'action
L'étravirine est un INNTI du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Elle se lie directement à la transcriptase inverse (TI) et bloque l'activité de l'ADN polymérase, ARN et ADN dépendante, en provoquant une inhibition des sites de liaison catalytique active de l'enzyme. L'étravirine n'inhibe pas les ADN polymérases humaines α, β et γ.
Activité antivirale in vitro
L'étravirine est active contre les souches de laboratoire et les isolats cliniques du VIH-1 de type sauvage sur les lignées cellulaires T ayant une infection aiguë, les cellules mononucléaires humaines du sang périphérique et les monocytes/macrophages humains, avec des valeurs de la CE50 comprises entre 0,9 et 5,5 nM (soit 0,4–2,4 ng/ml).
In vitro, l'étravirine possède une activité antivirale contre un large panel d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de la CE50 de 0,7 à 21,7 nM. Ces valeurs de la CE50 se situent nettement en dessous de la fourchette de concentrations cellulaires toxiques de 50% (15 à >100 µM).
La valeur de la CE50 de l'étravirine pour le VIH-1 est multipliée par un facteur (moyen) de 5,8 en présence de sérum humain.
Aucun antagonisme entre l'étravirine et l'un des antirétroviraux étudiés n'a pu être mis en évidence. L'étravirine a montré une activité antirétrovirale supplémentaire dans les études réalisées en association avec les inhibiteurs de la protéase comme l'amprénavir, l'atazanavir, le darunavir, l'indinavir, le lopinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir et le saquinavir, avec les IN[t]TI zalcitabine, la didanosine, la stavudine, l'abacavir et le ténofovir, avec les INNTI éfavirenz, delavirdine et névirapine, avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide, ainsi qu'avec l'inhibiteur de l'intégrase (inhibiteur de transfert de brin) raltégravir et l'antagoniste du CCR5 maraviroc. L'étravirine montre une activité antivirale additive à synergique lorsqu'elle est associée aux INTI emtricitabine, lamivudine et zidovudine.
Résistance
Sur un panel de 65 souches du VIH-1 ne comprenant qu'une seule substitution d'acide aminé aux positions de la TI associées à une résistance aux INNTI (parmi lesquelles les mutations les plus fréquemment observées sont K103N et Y181C), l'étravirine a montré une forte activité antivirale contre 56 de ces souches. Les substitutions d'acides aminés qui ont conduit à la plus importante résistance à l'étravirine en culture cellulaire, ont été Y181I (modification de la valeur de la CE50 par un facteur 13) et Y181V (modification de la valeur de la CE50 par un facteur 17). L'activité antivirale de l'étravirine en culture cellulaire contre 24 souches du VIH-1 comprenant de multiples substitutions d'acides aminés associées à la résistance aux IN[t]TI et/ou aux IP, est comparable à celle observée contre le VIH-1 de type sauvage.
La sélection in vitro de souches résistantes à l'étravirine, dérivées soit du VIH-1 de type sauvage d'origines et de sous-types différents soit de VIH-1 résistants aux INNTI, a été réalisée avec un inoculum viral faible et élevé. Avec un inoculum élevé, l'apparition de souches résistantes dérivées du VIH-1 de type sauvage a été retardée ou empêchée à une concentration de 40 nM ou 200 nM. Le même phénomène a été observé avec les souches résistantes présentant les mutations individuelles K103N et Y181C associées à une résistance aux INNTI. Indépendamment du protocole de l'étude et de la souche originelle de VIH-1, plusieurs mutations de la TI étaient généralement nécessaires au développement d'une résistance à l'étravirine. Les mutations les plus fréquentes étaient les suivantes: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C et M230I.
Dans les études de phase III DUET-1 et DUET-2, les mutations les plus fréquemment observées chez les patients en échec virologique au traitement pat Intelence ont été V179F, V179I et Y181C. Celles-ci sont généralement apparues dans un contexte de nombreuses autres mutations associées à une résistance aux INNTI (RAM). Dans l'ensemble des études menées avec Intelence chez des patients infectés par le VIH-1, les mutations émergentes les plus fréquemment retrouvées ont été: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C et H221Y.
Résistance croisée
Une résistance croisée limitée entre l'étravirine et l'éfavirenz a été observée in vitro, sur 3 des 65 souches de VIH-1 contenant, par mutagenèse dirigée, une mutation associée aux INNTI. Pour les autres souches, les positions d'acides aminés associées à une diminution de la sensibilité à l'étravirine et à l'éfavirenz étaient différentes. La valeur de la CE50 de l'étravirine est <10 nM contre 83% de 6171 isolats cliniques résistants à la delavirdine, l'éfavirenz et/ou la névirapine. Le traitement des patients par la delavirdine, l'éfavirenz ou la névirapine après un échec virologique d'un traitement contenant de l'étravirine n'est pas recommandé.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Patients prétraités
La démonstration de l'efficacité d'Intelence repose sur l'analyse des données sur 48 semaines des deux études de phase III actuellement en cours, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo, DUET-1 et DUET-2. Ces essais cliniques avaient un protocole identique et l'efficacité d'Intelence s'est avérée semblable dans les deux études. Les résultats présentés ci-dessous sont les données compilées de ces deux essais.
Des patients infectés par le VIH-1, prétraités et présentant >5000 copies/ml d'ARN du VIH-1 dans le plasma et au moins une mutation associée à une résistance aux INNTI lors du screening ou au vu d'analyses génotypiques antérieures (résistance archivée) ont été inclus. Ces patients présentaient également au moins trois des mutations primaires aux IP lors du screening: D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S ou L90M et ils étaient traités depuis au moins huit semaines par le même traitement antirétroviral. La randomisation a été stratifiée en fonction de la prise (intented use) de l'enfuvirtide (ENF) dans le cadre du traitement de fond (background regimen – BR), de l'utilisation antérieure de darunavir/ritonavir et de la charge virale au moment du screening. Cette analyse a inclus 612 patients dans l'étude DUET-1 et 591 patients dans l'étude DUET-2, qui avaient terminé les 48 semaines de traitement ou qui avaient interrompu leur participation à l'étude de façon prématurée.
Au bout de 48 semaines, le taux de réponse virologique (response rate) des patients ayant reçu Intelence (200 mg 2 fois par jour) en complément de leur traitement de fond a été évalué et comparé à celui des patients ayant reçu un placebo en complément du traitement de fond. Le traitement de fond était composé de darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 fois par jour et d'au moins deux autres substances antirétrovirales sélectionnées par l'investigateur (IN[t]TI avec ou sans ENF). 45,6% des patients du groupe Intelence et 46,9% des patients du groupe placebo ont reçu de l'ENF dans le cadre du traitement de fond antirétroviral. 25,5% des patients du groupe Intelence ont reçu de l'ENF pour la première fois (de novo) comparé à 26,5% des patients du groupe placebo. 20,0% des patients du groupe Intelence ont reçu à nouveau, c'est à dire non de novo, de l'ENF contre 20,4% des patients du groupe placebo. La réponse virologique a été définie par l'obtention d'une charge virale indétectable confirmée (<50 copies/ml d'ARN du VIH-1).
Le tableau ci-dessous (tableau 4) présente les résultats d'efficacité au cours de la semaine 48 chez les patients du groupe Intelence et du groupe placebo des études regroupées DUET-1 et DUET-2.
Tableau 4

BR = background regimen, IC = intervalle de confiance, ENF = enfuviritide, TLOV = délai de perte de la réponse virologique.
1 million = 106.
¹ Imputation selon l'algorithme TLOVR.
² Les patients «Non-Completer» (NC) sont considérés comme des échecs (failure) (F) (NC = F): Pour les patients quittant l'étude prématurément, une modification = 0 a été définie pour toutes les dates postérieures à leur départ.
³ Les différences de traitement reposent sur la méthode des moindres carrés d'un modèle ANCOVA en tenant compte des facteurs de stratification. p <0,0001 pour la baisse moyenne de l'ARN du VIH-1; p = 0,0006 pour la modification moyenne du taux de CD4.
* L'intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse; p <0,0001 issu d'un modèle de régression logistique en tenant compte des facteurs de stratification.
** L'intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse; p = 0,0408.
Comme il existait une relation significative entre le traitement et l'ENF, l'analyse primaire a été effectuée pour deux sous-groupes d'ENF (patients recevant à nouveau un traitement par ENF (non de novo) ou non traités par ENF par rapport aux patients recevant de novo un traitement par ENF). Les données à 48 semaines de l'analyse compilée de DUET-1 et DUET-2 ont montré une supériorité du groupe Intelence sur le groupe placebo, que l'ENF ait été réutilisé ou utilisé de novo. Dans la population de patients réutilisant l'ENF ou ne prenant pas d'ENF, la proportion de patients ayant présenté <50 copies/ml d'ARN du VIH-1 a été de 57,0% dans le groupe Intelence et de 33,0% dans le groupe placebo (une différence de 24,0%, p <0,0001). Dans le groupe de patients ayant reçu l'ENF de novo, 71,2% des patients du groupe Intelence ont obtenu <50 copies/ml d'ARN du VIH-1 contre 58,5% des patients du groupe placebo (une différence de 12,7%, p = 0,0199).
Dans la semaine 48, un nombre significativement moins important de patients du groupe Intelence (35 patients, 5,8%) que de patients du groupe placebo (59 patients, 9,8%) (p = 0,0408) ont obtenu le critère d'évaluation clinique [maladie liée au SIDA ou décès]).
Résultats rapportés par les patients
Dans les études regroupées DUET, les patients du groupe Intelence ont présenté une amélioration statistiquement significative après 48 semaines par rapport aux valeurs initiales, sur la sous-échelle de «bien-être physique» des questionnaires FAHI (Functional Assessment of Human Immunodeficiency Virus Infection) remplis par les patients. Cette amélioration était significativement plus marquée chez les patients du groupe Intelence que chez les patients du groupe placebo. Aucune différence statistique n'a été retrouvée dans la sous-échelle «bien-être fonctionnel et général».
Génotype phénotype initial et analyse de la réponse virologique
Dans les études DUET-1 et DUET-2, la présence initiale d'au moins trois des mutations V901, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A et G190S (RAM-Intelence, RAM = mutations associées à une résistance) a été associée à une diminution de la réponse virologique à Intelence (voir tableau suivant, tableau 5). Ces mutations individuelles sont survenues dans le contexte d'autres RAM aux INNTI. V179F n'était jamais présent sans Y181C.
Tableau 5
Proportion de patients présentant <50 copies d'ARN du VIH-1/ml dans la semaine 48 en fonction du nombre initial de mutations associées à une résistance (RAM) à Intelence dans la population (à l'exclusion des patients non VF, VF = échec virologique) des études DUET regroupées

n = nombre de patients avec observations.
N = nombre total de patients.
La population analysée était composée de tous les patients, à l'exception de ceux ayant interrompu leur participation pour des raisons autres qu'un échec virologique (non VF exclus).
La mutation aux INNTI ayant la prévalence la plus élevée dans les études DUET-1 et DUET-2 à l'inclusion, K103N, n'a pas été définie comme une mutation associée à une résistance à Intelence. La présence de cette mutation n'a eu aucune influence sur la réponse dans le groupe Intelence.
Le phénotype de l'étravirine à l'inclusion (réduction de la sensibilité par rapport à la référence) s'est avéré être un facteur prédictif de la réponse virologique. Les taux de réponse évalués d'après le phénotype initial de l'étravirine sont présentés dans le tableau ci-dessous. Ces groupes de phénotype initial reposent sur la population de patients sélectionnée dans les études DUET-1 et DUET-2 et ne peuvent être considérés comme représentant des seuils définitifs de sensibilité clinique pour Intelence. Les données sont fournies pour donner aux cliniciens des informations sur la probabilité d'un succès virologique en fonction de la sensibilité à l'étravirine avant le début du traitement chez des patients prétraités.
Tableau 6
Réponse à Intelence en fonction du phénotype initial de l'étravirine: Population (non VF exclus) des études DUET regroupées – patients réutilisant (non de novo) ENF ou ne prenant pas d'ENF

n = nombre de patients avec observations.
N = nombre total de patients.
La population analysée était composée de tous les patients, à l'exception de ceux ayant interrompu leur participation pour des raisons autres qu'un échec virologique (non VF exclus).
Étude TMC125-C227
L'étude TMC125-C227 était une étude exploratoire, randomisée, contrôlée contre traitement actif, ouverte, de phase 2b. Dans l'étude TMC125-C227, Intelence (n = 59) a été utilisé avec deux INTI (c'est-à-dire sans IP boosté par le ritonavir) sélectionnés par le médecin de l'étude, puis comparé à l'association d'un IP et de 2 INTI (N = 57) sélectionnés par le médecin de l'étude. La population de l'étude comprenait des patients naïfs d'IP et des patients prétraités par des INNTI avec une résistance avérée aux INNTI. Les tests de résistance du début ont montré chez la majorité des participants à l'étude, un degré de résistance élevé aux INNTI associé à une réduction de la sensibilité aux INTI.
Dans la semaine 12, la réponse virologique était supérieure dans le groupe contrôle IP (–2,2 log10 copies/ml par rapport à l'inclusion; n = 53) par rapport au groupe Intelence (–1,4 log10 copies/ml par rapport à l'inclusion; n = 40). Cette différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative. La réponse virologique des participants à l'étude traités par le TMC125 a été largement influencée par la sensibilité réduite au TMC125 et par le traitement de base par INTI.
Ces résultats signifient que Intelence ne doit pas être utilisé seul en association aux IN[t]TI après un antécédent d'échec virologique sous INNTI ou IN[t]TI.
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
Patients pédiatriques prétraités (de 6 à 18 ans)
PIANO est une étude de phase II à un bras ayant évalué la pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité d'Intelence chez 101 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et pesant au moins 16 kg, infectés par le VIH-1 et prétraités par des médicaments antirétroviraux. Les participants à cette étude suivaient un schéma thérapeutique antirétroviral stable mais en voie d'échec virologique avec une charge virale plasmatique confirmée de ≥500 copies/ml d'ARN du VIH-1. La sensibilité du virus à Intelence était un critère requis au moment de la sélection.
La médiane initiale du taux plasmatique d'ARN du VIH-1 était de 3,9 log10 copies/ml, et la numération médiane initiale de cellules CD4 était de 385× 106 cellules/litre.
Le taux de réponse virologique a été évalué chez les patients pédiatriques recevant Intelence en association avec d'autres agents antirétroviraux (voir «Posologie/Mode d'emploi» pour connaître les recommandations posologiques en fonction du poids corporel). La réponse virologique était définie par la confirmation d'une charge virale <50 copies/ml d'ARN du VIH-1.
À 48 semaines, la charge virale chez 53,5% de tous les patients pédiatriques était inférieure au seuil de détection (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml). La proportion de patients pédiatriques présentant un taux d'ARN du VIH-1<400 copies/ml était de 63,4%. La variation moyenne du taux plasmatique d'ARN du VIH-1 entre le début de l'étude et la semaine 48 s'élevait à –1,53 log10 copies/ml et l'augmentation moyenne de la numération de cellules CD4 par rapport au départ était de 156× 106 cellules/litre.